关键词： 前列腺素类药物   中间体   不对称合成   外消旋沙美特罗昔萘酸   抗哮喘药  

摘要： 本论文分为两个部分:前列腺素类药物(PGs)的关键中间体Corey lactone的不对称合成及机理研究、抗哮喘药沙美特罗衍生物的合成研究。\n 第一部分:前列腺素类药物(PGs)的关键中间体Corey lactone的不对称合成及机理研究。\n Corey第一次运用Corey lactone成功合成了PGF2α和PGE2，随着有机化学相关理论的发展，虽然有越来越多新颖的合成方法也被相继报道，但其中最成熟的方法还是通过手性中间体Corey lactone来合成前列腺素类物质(PGs)。人们对Corey lactone合成的研究工作也从未间断，其中包含经典的具有降冰片结构的酮经Bayer-Villiger氧化后开环，以及后来发展的运用手性催化剂的不对称合成和以糖等天然产物作为手性原料的合成方法。然而其中最有应用前景的方法还是通过不对称Prins反应来合成Corey lactone。\n 我们选择以环戊二烯为原料经[2+2]-环加成反应、锌粉还原脱氯、R(+)-α-甲基苄胺拆分、手性保持的Bayer-Villiger反应、以及不对称Prins加成得到Coreylactone的乙酯衍生物、最终水解得到Corey lactone二醇。\n 我们对锌粉还原脱氯的后处理方式进行改进，选择直接用水与DCM两相萃取的方法，大大缩短了后处理时间，避免了不必要的浪费。同时我们对于拆分点的选择作改进，选择在Bayer-Villiger反应之前拆分，提高了反应收率降低了能耗避免了原料浪费。在拆分过程中我们纠正了相关文献的错误，对手性试剂的选择进行了改正。同时在不对称Prins加成反应中，我们分离出该步副产物(含量～10％)，对其进行了单晶结构表征，测定了其绝对构型。我们发现该副产物空间构型与文献报道并不相符，是其差向异构体。我们提出了相应的反应机理，并通过其对映异构体进行验证，结果符合预期。在水解反应中我们选择上步粗产物不经分离直接在碱性条件下室温水解，反应条件温和，收率较高，同时由于上文所提及的Prins加成副产物在该条件下非常稳定，从而避免了目标产物差向异构体的出现。对于产物的纯化工艺我们也提出了改进，反应液干燥浓干后使用四氢呋喃重结晶，得到纯度较高的白色固体，全路线总收率18.7％。\n 合成路线中关键的化合物由质谱，核磁，单晶X衍射等表征工作确定了其化学及空间结构。本路线原料简单易得，反应条件温和操作简单，具有很好的工业化价值。\n 第二部分:抗哮喘药沙美特罗衍生物的合成研究\n 沙美特罗作为长效长哮喘药物近年来得到广泛的应用，其给药形式为沙美特罗昔萘酸盐，在诸多合成工艺中不可避免的出现了沙美特罗与昔萘酸发生Friedel-Crafts反应的衍生物，作为医药生产中的相关物质，该衍生物需要进行生物毒性测试，同时由于其结构中包含了沙美特罗和昔萘酸的绝大部分活性基团，也同时具有很好的药用潜力，然而目前该化合物的合成方法国内外尚未有文献报道，我们对其进行了研究。\n 我们尝试了以沙美特罗碱的缩酮保护产物作为原料，经长链仲氨的叔丁氧羰基保护、分子内酯交换反应选择性保护氨基间位的苄羟基、脱缩酮保护、与昔萘酸甲酯的Friedel-Crafts反应再经碱性水解得到目标化合物。\n 我们对反应路线进行了讨论，选择了保护后的沙美特罗与昔萘酸甲酯反应，避免了二取代物质的生成，提高了反应收率。在氨基间位苄羟基的保护中我们选择利用氨基的Boc保护产物利用分子内酯交换构建了稳定的五元环结构。在Friedel-Crafts反应时我们参照相关文献，并对溶剂量、温度、酸性催化剂等不同反应条件作了考察，大大提高了该步反应收率。经碱性水解后最终得到目标产物。\n 本路线首次报道了该化合物的研究方法，总收率16.3％。关键中间产物经质谱及核磁验证结构正确。

关键词： 噻唑酮   吡唑   骨架多样性   三唑醇   不对称合成   高喜树碱   半合成   手性拆分  

摘要： 高质量小分子化合物库有助于小分子探针和药物先导物的发现,是进行化学基因组学研究和新药发现的物质基础。pDOS (privileged structure based diversity Oriented Synthesis)策略强调以药物分子中普遍存在的优势结构为核心,合成结构多样性和复杂性的分子骨架,是构建类药性小分子化合物库,进而发现先导物的有效方式。但是随着表型筛选在新药发现中的作用日渐增强,蛋白—蛋白相互作用等挑战性靶点的出现,现有小分子化合物库的构建策略远不能满足新药发现的需求,因此迫切需要发展新的构建方法以推动先导物发现和药物化学研究。 本实验室前期在三唑类抗真菌药物研究过程中,发现了一批具有广谱高效体外抗真菌活性的先导物,并且发现艾迪康唑作为外用抗真菌药完成Ⅲ期临床试验。但是进一步药代动力学评价表明,现有先导物半衰期短,代谢不稳定,药代动力学性质不合理,需要对其进行结构改造以满足新药研发的需求。同时,艾迪康唑目前以消旋体给药,鉴于手性药物的光学异构体具有不同的药效学、药代动力学和毒理学性质,因此对其进行不对称合成,获取不同的光学异构体,并考察手性对抗真菌活性的影响。此外,高喜树碱类抗肿瘤药物是本实验室近年来的研究重点,进一步新药开发,迫切需要发展有效的合成路线,以实现优选化合物的工艺放大,因此高喜树碱类化合物的合成工艺也是本研究的重点。 本论文研究工作分为四部分：1)基于噻唑酮结构的发散性有机小分子催化不对称串联反应的(divergent organocatalytic cascade reaction, DOCR)与pDOS库的构建;2)构建高质量小分子库的新策略和以毗唑为核心的高质量小分子库的构建;3)三唑类抗真菌先导物的代谢稳定性改造和不对称合成;4)高喜树碱类磷酸酯前药的合成工艺研究。 一、基于噻唑酮的有机小分子催化发散性不对称串联反应与pDOS库构建 以噻唑烷二酮,罗丹宁,异罗丹宁为底物,进行了发散性有机小分子催化不对称串联反应的(Divergent Organocatalytic Cascade reaction, DOCR)探索,通过该策略,成功合成了7种含噻唑酮结构的新骨架,新化合物38个,并初步构建了结构多样性和复杂性的pDOS库。这是首次利用DOCR的策略来构建基于噻唑酮母核的pDOS库的研究。在此基础上,对获得的新骨架分子进行了抗真菌和抗肿瘤的体外活性测试,筛选出具有抗乳腺癌活性的化合物4个,具有抗真菌活性的化合物3个。这些化合物结构新颖,值得进一步研究。 二、构建高质量小分子库的新策略与以吡唑为核心小分子库的构建 整合现有小分子化合物构建策略的优点,首次提出一种更加适合于新药发现的建库方法：即以多样性氨基酸残基为侧链,以药物分子中普遍存在的优势骨架为核心,以Lipinski五原则为分子理化性质为准入标准,构建具有侧链和骨架多样性的高质量类药性小分子库。以此策略构建小分子化合物库,并与高通量筛选,尤其是表型筛选相结合,将有助于药物先导物发现和相关生物作用机制的阐明。由于其侧链的定义来源于氨基酸残基,该化合物库将有助于新型蛋白—蛋白相互作用抑制剂的发现。 在此原则的指导下,首先发展了以吡唑酮为底物的DOCR策略,通过活性中间体发散性衍生的方式,获得了7种以吡唑为核心的骨架,其中5种骨架均是首次报道。在此基础上,通过对多样性吡唑和基于氨基酸残基的α,β-不饱和醛等优势合成子有效组装,初步探索了构建以吡唑为核心,具有骨架和侧链多样性的新型高质量小分子库的可行性。对新合成的16个以吡唑为核心的化合物进行了体外抗肿瘤和抗真菌活性测试,筛选出两个对肺癌,乳腺癌和结肠癌细胞均具有较好抑制活性的先导化合物13a,13b,但是其对真菌细胞抑制活性较差,具有进一步研究的价值。相关库的构建和针对库的生物学评价工作正在进行之中。 三、基于代谢稳定性的三唑类抗真菌先导物结构改造和三唑类化合物的不对称合成 本研究旨在将原有先导物中代谢不稳定性的部位以1,2,3-三氮唑,噻唑烷二酮,1,2,4-噁二唑和1,3,4-噁二唑等在药物分子中普遍存在的杂环替换,以提高其代谢稳定性,改善其药代动力学性质,进而有助于发现治疗深部真菌感染的新型三唑类抗真菌药物。采用1,2,3-三氮唑和噻唑烷二酮对取代苄胺三唑醇类先导物中的N-甲基部位进行结构改造,设计合成得到31个新化合物,从中获得了51,8b,8a,13d,131,13m,13p等七个结构简单,体外抗真菌活性优异的三唑醇类化合物。其中51和13d的体内抗真菌活性优于氟康唑,具有进一步研究价值。采用1,2,4-噁二唑和1,3,4-噁二唑对哌啶苄醇类先导物的苄基部位进行结构替换,设计合成得到4个具有广谱高效抗真菌活性的三唑类新化合物。其中19c保留了母体化合物原有的抗菌谱和抗菌活性,且

关键词： 喹啉酮   2-硝基苯丙氨酸甲酯   合成   拆分   碳烷基化反应   手性记忆  

摘要： 喹啉酮类是半萜类喹啉生物碱中的一种,是一类存在于生物(主要是植物)体内、对人和动物有强烈生理作用的含氮的碱性物质。手性喹啉酮螺环化合物作为其衍生物中的一类,其不仅具有明显的生理和生物活性,而且广泛存在于各种生物碱和具有不同药理作用的活性分子结构中;其环上引入不同取代基或侧链,可产生不同的药理活性。因此,寻求一种通用的合成手性喹啉酮螺环化合物的方法显得尤为重要同时具有很好的理论意义。 本论文共分为两部分,第一部分以消旋的2-硝基苯丙氨酸甲酯为原料,经还原关环,N-烷基化,氨基和羟基的保护,羟基的溴代,碱作用下碳的烷基化等反应合成螺[吡咯烷-2,3-喹啉酮]。再以拆分得到的手性纯的S-2-硝基苯丙氨酸甲酯为原料,经还原关环,N-烷基化,氨基和羟基的保护,羟基的溴代,碱作用下碳的烷基化等反应合成S-螺[吡咯烷-2,3-喹啉酮]。 第二部分以消旋的2-硝基苯丙氨酸甲酯为原料,经还原关环,N-烷基化,羟基的溴代,碱作用下碳的烷基化等反应合成螺[吡咯烷-2,3-喹啉酮]。再以拆分得到的手性纯的S-2-硝基苯丙氨酸甲酯为原料,经还原关环,N-烷基化,羟基的溴代,碱作用下碳的烷基化等反应合成S-螺[吡咯烷-2,3-喹啉酮]。 本论文分别以消旋和手性纯的2-硝基苯丙氨酸甲酯为原料合成了消旋和手性的螺[吡咯烷-2,3-喹啉酮],对N-烷基化反应进行了研究,确定了较佳反应条件：选择N’N-二甲基甲酰胺为溶剂,碳酸钾为碱试剂,收率在85%以上;对分子内酰胺键的未保护对碳的烷基化的影响进行了研究,形成螺碳原子时完全消旋;对分子内酰胺键的保护对碳的烷基化的影响进行了研究,确定了较佳的反应条件：以1.0M NaH为碱,使用对甲氧基苄氯为胺基保护基,以四氢呋喃为溶剂,反应温度为60℃;同时采用手性记忆策略对碱作用下的碳烷基化反应进行了研究,确定了较佳条件：以KHMDS作碱,形成的螺碳原子部分消旋,产物的e.e.值32%,收率为80%。 本文得到了一条通用的合成手性喹啉酮螺环化合物的方法,为更深入的研究该类化合物的活性具有重要意义。

关键词： 仿生合成   不对称合成   萜类天然产物   虎皮楠生物碱   (+)-monocerin   daphenylline   mitchellenes   oxa-Pictet-Spengler反应   Friedel-Crafts类型Michael加成反应   Ene反应  

摘要： 本论文对(+)-monocerin及其类似物和倍半萜天然产物mitchellenes进行了仿生合成研究,同时对虎皮楠生物碱daphenylline的ABCE四环骨架进行了合成研究,论文共包括以下四部分内容：第一章仿生合成策略在萜类天然产物全合成中的应用(综述)本综述简单介绍了仿生合成策略在萜类天然产物全合成中的应用,举例论述了一些分子结构复杂、具有重要生理活性的萜类天然产物的合成进展,充分展示了仿生合成策略的高效性。第二章Fusarentin Ethers的不对称合成以及(+)-Monocerin及其类似物的仿生合成研究简要介绍了(+)-monocerin及其类似物的分离、活性以及合成进展。我们以9步反应,20.5%的收率完成fusarentin 6-methyl ether的不对称合成,然后采用仿生合成策略,将其转化生成fusarentin 6,7-dimethyl ether,7-O-demethylmonocerin以及(+)-monocerin,并在此仿生策略的启发下,顺利完成12-hydroxymonocerin的不对称全合成。第三章天然产物Daphenylline的ABCE四环骨架合成研究简要介绍了虎皮楠生物碱daphenylline的分离和结构特点,以α,β不饱和内酰胺发生的Friedel-Crafts类型Michael加成反应为关键步骤,我们成功地构建了虎皮楠生物碱daphenylline的ABCE四环骨架,为其全合成奠定了坚实的基础。第四章倍半萜天然产物Mitchellenes的仿生合成研究简要介绍了倍半萜天然产物mitchellenes的分离和生源合成假想.我们以(S)-香茅醛和甲基乙烯基酮(MVK)为原料,应用手性有机小分子催化的Hajos-Parrish反应,Ene反应对mitchellenes B.D和E进行仿生合成研究。

关键词： α-三氟甲基胺   Ezetimibe   不对称合成   (S)-叔丁基亚磺酰胺   Vinylogous Mannich反应  

摘要： 在含氮天然产物和生物活性分子的结构改造中,将三氟甲基或含氟基团不对称地引入到亚甲胺基的α位已经成为研发新药的一个重要手段,改造后生物活性分子结构与活性关系的研究表明手性α-三氟甲基胺结构与药效有着直接的关系。因此手性三氟甲基胺类化合物的合成已成为众多有机化学家和药物化学家的研究热点。本文通过发展四类α-三氟甲基胺化合物的不对称合成方法,并利用这些方法设计与合成了4-三氟甲基取代的胆固醇吸收抑制剂Ezetimibe类似物等含氟化合物。本论文由如下三个部分构成： 第一部分：含氟基团取代的手性p-氨基酮类化合物广泛的存在于生物活性分子中,同时是一类重要的合成砌块。利用叔丁基亚磺酰胺作为手性辅基,发展了一种用于制备光学纯的p-三氟甲基-p-芳基-p-氨基芳酮的高效方法。手性三氟甲基取代的叔丁基亚磺酰酮亚胺与烯醇锂盐发生Mannich型1,2-加成反应可以以优良的产率和良好的非对映选择性得到p-三氟甲基-p-芳基-p-氨基芳酮类化合物。然后,在酸性条件下脱去叔丁基亚磺酰基得到光学纯的p-三氟甲基-p-芳基-p-氨基芳酮,此类化合物可以进一步转化为三氟甲基取代的氮杂环丙烷类化合物。 第二部分：发展了一种路易斯酸催化区域可调控的α-氟烷基胺类化合物的不对称合成方法。在四氟化硼酸银的催化下,α-氟烷基取代的叔丁基亚磺酰醛亚胺能与共轭二烯醇硅醚酯的α位发生反应,以优良的产率和优异的非对映选择性得到具有两个新手性中心的加成产物;当用TMSOTf做催化剂,得到丫位加成产物。加成产物的手性辅基可在温和的酸性条件下脱除,且新手性中心的构型保持不变。位加成产物可以便利地转化为α-三氟甲基内酰胺类化合物。 第三部分：为发现活性更好的胆固醇吸收抑制剂,设计并合成了四个4-三氟甲基取代的Ezetimibe的类似物。合成的关键步骤包括利用分子内氢键和Evans辅基诱导对烯胺进行不对称氢化;在已构建三氟甲基的手性构型诱导下进行不对称亲核取代反应。采用Caco-2细胞为模型对4-三氟甲基取代Ezetimibe的类似物进行生物活性测试,结果表明,在得到的四个4-三氟甲基取代的Ezetimibe类似物的作用下,Caco-2细胞都能对胆固醇的吸收进行有效的抑制,其中化合物侧链有手性中心的N-4-氟苯基取代类似物活性与阳性药物Ezetimibe的活性接近。

关键词： 生物碱   氢化吲哚生物碱   石蒜科生物碱   (+)-Vittatine   (+)-epi-Vittatine   (+)-Buphanisine   有机催化   Cupreidine   不对称Michael加成   全碳季碳   异手性结晶   不对称合成  

摘要： 氢化吲哚型生物碱广泛存在于自然界中,由于其显著的生物活性和潜在的药用价值,一直以来吸引着合成化学家的兴趣。从化学合成的角度分析,此类生物碱分子骨架中的“手性全碳季碳的高效构建”是其不对称合成的关键所在。在过去的近四十年中,合成化学家报道了大量此类生物碱的全合成研究,取得了丰硕的成果,但其关键“手性季碳中心”的构建大多是基于手性底物或者手性辅基的使用。因此,如何多样性地实现此类天然产物结构中关键手性季碳的不对称构建,特别是基于非手性底物,通过催化的对映选择性方式构建,是目前该研究方向的热点和难点。本论文针对此研究主题,开展了如下研究： 第一部分：围绕天然氢化吲哚型生物碱的不对称全合成研究,以具有代表性的石蒜科氢化吲哚生物碱(+)-Vittatine.(+)-epi-Vittatine和(+)-Buphanisine为例,针对其分子骨架中特征的“手性季碳中心”,设计了以“不对称有机催化Michael加成反应”为关键步骤的合成策略。 第二部分：根据上述反合成分析,基于导向天然产物合成的Michael加成反应模型设计,广泛探讨各类手性催化剂的对映选择性控制,是高效构建此类关键手性季碳中心的研究主旨。金鸡纳生物碱及其衍生物可以有效促进多种类型的不对称共轭加成,被公认为是最值得选择的手性催化剂之一,因此我们以金鸡纳生物碱的手性分子骨架为基础,通过若干化学衍生,合成了七种类型(共45个)手性有机催化剂,并将其应用于我们所设计的关键Michael加成反应,获得了良好的对映选择性(85%ee)。进一步结合“异手性结晶”过程,含有重要手性季碳中心的加成产物经一次重结晶后ee值可达99%,为后续相关氢化吲哚生物碱的不对称全合成奠定了基础。 第三部分：以新颖的不对称有机催化Michael加成为关键反应,从α-氰基酮1出发,经13步反应,以23%的总收率,高效地合成了天然氢化吲哚生物碱手性合成所需的共同关键中间体一顺式芳基取代的氢化吲哚母核(cis-Arylhydroindole Nucleus)合成砌块。在此基础上,我们以一条通用的发散型路线,简洁高效的实现了石蒜科氢化吲哚生物碱(+)-Vittatine.(+)-eip-Vittatine和(+)-Buphanisine的不对称全合成,其中(+)-eip-Vittatine和(+)-Buphanisine为首次不对称全合成。该合成路线原料易得,方法简洁有效,为其它相关天然氢化吲哚生物碱的对映选择性合成开辟了新的途径。

关键词： 不对称   aza-Morita-Baylis-Hillman反应   叔丁基亚磺酰胺   手性辅基   β-三氟甲基-β-内酰胺   DPC961  

摘要： 由于氟原子特有的高电负性,低极化率,相对较小体积,引起了科学家们的普遍关注,利用氟原子对有机化合物的结构进行修饰,可以使改性后的分子更好满足生命与材料科学领域的应用要求。本论文对不对称合成三氟甲基取代胺类化合物的方法进行了探索,主要包括以下两个部分： 第一、不对称aza-Morita-Baylis-Hillman反应(简称aza-MBH反应)是一类原子经济性的碳-碳键形成反应,其手性a-亚甲基-β-羟基碳基产物是一类重要的有机合成中间体。但该反应通常存在反应速度慢、产率低或对映选择性不高等缺点。本文创新性地应用三氟甲基取代的N-叔丁基亚磺酰亚胺和α,β-不饱和羰基化合物在三乙烯二胺(DABCO)和Ti(OiPr)4共催化下反应,实现底物诱导的不对称iza-Morita-Baylis-Hillman反应,以高产率(49-97%),高非对映选择性(dr>99：1)合成了一系列N-叔丁基亚磺酰基-α-亚甲基-β-三氟甲基-β-氨基酸酯(或氨基酮)产物。该产物经脱保护、关环可进一步转化为光学纯的a-亚甲基-β-三氟甲基-β-内酰胺类化合物。 第二、根据本课题组建立的叔丁基亚磺酰胺诱导的a-三氟甲基-a-炔丙胺类化合物的合成方法,对抗艾滋病药物DPC961的不对称合成进行了尝试。从5-氯-2-硝基苯甲醛出发,在四丁基氟化铵(TBAF)作用下,得到其与TMSCF3的加成产物。然后用碘苯二乙酉(?)(BAIB)和2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)氧化,得到5-氯-2-硝基三氟乙酰苯。其在Ti(OiPr)4的催化下与(S)-叔丁基亚磺酰胺反应得到三氟甲基取代的叔丁基亚磺酰亚胺。最后尝试该亚胺与环丙基乙炔锂的1,2-加成反应,但没有得到所需要的目标化合物。

关键词： 不对称合成   双功能金鸡纳碱-硫脲催化剂   α-硝基酯   nitro-Mannich反应   Michael加成反应  

摘要： 在有机化学中利用活泼的C-H键亲核试剂对C=X的加成反应是构建C-C键最基本的方法,nitro-Mannich反应和Michael加成反应是该类反应的典型代表。虽然这些反应已经被认识了一个多世纪,但是针对不对称nitro-Mannich反应和Michael加成反应的研究仍然是目前非常活跃的研究领域。 本论文分为三个部分： (1)综述不对称催化nitro-Mannich反应研究进展和利用不同的手性催化剂催化含硝基化合物和亚胺的不对称nitro-Mannich反应研究进展。 (2)α-硝基酯对磷酰亚胺的不对称nitro-Mannich反应,反应选用以天然金鸡纳碱为骨架的硫脲-叔胺作为催化剂,不对称催化α-硝基酯对磷酰亚胺的nitro-Mannich反应,合成具有两个相邻手性中心的p-硝基-α氨基磷酸酯。反应的对映选择性>99%,非对映选择性>99：1。通过X-ray单晶衍射确定了产物的绝对构型为(S,S)构型,产物的结构通过1HNMR、13CNMR、31P NMR、ESI-MS及高分辨质谱表征,该方法为不对称合成具有双手性中心的β-硝基-α-胺类衍生物提供了一种新的合成方法。 (3)综述不对称催化Michael加成反应研究进展。设计α-硝基酯对4-羰基烯酯的不对称Michael加成反应,反应以天然金鸡纳碱为骨架的硫脲-叔胺作为催化剂,不对称催化α-硝基酯对4-羰基烯酯的Michael加成反应,合成了具有高产率、高对映选择性和高非对映选择性的γ-酮酸酯,并通过X-ray单晶衍射确定了产物的绝对构型为(S,S)构型,产物的结构通过1H NMR、13C NMR、ESI-MS及高分辨质谱表征,该方法为不对称合成具有双手性中心的p-氨基酸衍生物提供了一种新的合成方法。

关键词： 不对称合成   含氮杂环   手性螺环磷酸   Pictet-Spengler反应   Povarov反应   二氢喹唑啉酮  

摘要： 手性磷酸作为Brφnsted酸中重要的一员,在不对称有机催化领域得到了广泛的应用,特别在催化合成具有光学活性的含氮杂环化合物方面。本论文主要基于本课题组报道的手性螺环磷酸,探索其在一些含氮杂环化合物的不对称合成中的应用： 1.研究了手性螺环磷酸在催化不对称Pictet-Spengler反应中的应用。以2mol%的(S)-6,6’-二-1-萘基螺环磷酸为催化剂、苯作溶剂、4A分子筛、30℃的最优反应条件下,Nb-萘甲基色胺与各种脂肪醛、芳香醛、杂芳醛反应,以最高99%的产率和最高98%的对映选择性合成了23个具有光学活性的四氢-β-咔啉类化合物。我们发现用Nb-萘甲基作为保护基团,可以提高底物的活性以及产物的对映选择性,并且Nb-萘甲基经Pd(OH)2/C很容易脱除。通过将产物Nb-萘甲基脱除后测定其旋光值并与文献值比较,我们确定产物的绝对构型为S,并提出了一个可能的反应机理：手性螺环磷酸在该体系中具有双功能作用,一方面活化了亲核基团,另一方面活化了亲电的亚胺中间体。我们还成功将此策略应用于合成(-)-quinolactacin B的关键中间体以及(-)-harmicine的全合成中。 2.研究了手性螺环磷酸在催化不对称三组分Povarov反应中的应用。以5m01%的(S)-6,6’-二-对氯苯基螺环磷酸为催化剂、二氯甲烷为溶剂、-20℃的最优反应条件下,芳胺、N-乙烯基氨基甲酸苄酯和各种醛反应,以最高96%的产率和最高>20:1cisl/trans以及>99%ee值得到了19个具有光学活性的4-氨基四氢喹啉类产物。通过测定产物的旋光值并与文献值比较,我们确定产物的绝对构型为(2S,4S),并提出了一个可能的反应机理。我们还以93%的产率和99%的ee值合成得到了降血脂药物Torcetrapid的前体化合物并通过三步反应实现了苯并吲哚里西啶生物碱的不对称合成。 3.研究了手性螺环磷酸在催化2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(DHQZs)不对称合成中的应用。邻氨基苯甲酰胺与醛在10mol%的螺环磷酸(S)-6,6’-二-9-蒽基螺环磷酸催化下反应,以最高99%的产率和最高98%的对映选择性获得了18个具有光学活性的DHQZs。通过测得产物的旋光值,并与文献值比较,最终确定产物DHQZs的绝对构型为S,并提出了一个可能的反应机理。

关键词： 唑吡坦   合成工艺   异补骨脂酚   不对称合成   全碳手性中心  

摘要： 本文主要完成了唑吡坦合成工艺研究及异补骨脂酚类天然产物不对称合成研究两部分工作。一、唑吡坦(Zolpidem, Stilnox(?))是第一个进入药品市场的含有咪唑并[1,2-a]吡啶骨架的药物,被广泛用于治疗失眠。由于该药具有疗效显著,副作用小等优点,而成为目前最受欢迎的镇静催眠药之一。2010年仅在美国市场的销售额就高达9.51亿美元,而在美国的商品药销售额排行榜中位列第34名。然而,现有唑吡坦原料药的制备工艺存在合成路线较长、操作繁琐、制备中大量使用剧毒试剂等缺点,且总收率较低。针对现有唑吡坦原料药生产工艺的缺点,本文主要基于以4-甲基苯甲醛、5-甲基-2-氨基毗啶、以及N,N-二甲基丙炔酰胺为原料的三组分串联反应,建立高效、简洁的唑吡坦原料药合成工艺。主要取得如下结果：经近260个反应条件筛选与优化,建立了CuI/Binol催化条件下亚胺57与丙炔酰胺55的串联反应制备唑吡坦原料药58的简便方法,以关键步骤为90%的收率和54%的总收率高效地制备了唑吡坦原料药(如下图)。二、补骨脂是一种临床广泛用于治疗肾虚腰膝痛、骨痿、骨痹等疾病的传统中药,该药也具有能促进成骨细胞的增殖与分化,抗骨质疏松的活性。最新研究表明1,补骨脂乙醇提取物中的补骨脂酚成分具有强的雌激素活性,它与雌激素a受体有很强的亲和力,同时也可以与p受体结合,具有减少绝经后妇女骨质流失的作用,且不具有子宫增生的副作用。A3-2-羟基补骨脂酚(异补骨脂酚)在植物补骨脂中的含量仅为0.016%,且该化合物不稳定,容易在提取过程中氧化,因此,对其研究较少,目前尚未见其不对称合成的报道。与补骨脂酚相比,A3-2-羟基补骨脂酚的结构与雌二醇及己烯雌酚的结构更为接近(如下图)。可以推测,在抗骨质疏松活性上,Δ3-2-羟基补骨脂酚可能也具有雌激素样的作用机制。因此,开展△3-2-羟基补骨脂酚及其类似物的不对称合成研究,为进一步研究其具药理作用有重要意义。为此,本文建立了基于Evans辅剂诱导的α,β-不饱和酰亚胺的不对称非共轭烷基化反应来构建手性季碳中间体3,并通过选择性还原、Wittig反应、Takai-Utimoto反应、Negishi反应等13步反应,首次建立了一条以15%的总收率合成△3-2-羟基补骨脂酚1的不对称合成路线(如下图)。在△3-2-羟基补骨脂酚1不对称合成的基础上,本文对对其不同位点进行了修饰,共合成出17个目标化合物,为进一步药理学研究奠定了基础(如下图)。