关键词： (S)-14-甲基-1-十八碳烯   不对称合成   桃潜叶蛾   (S)-4-苄基-2-恶唑烷酮  

摘要： 当今社会，农业生产和环境保护的矛盾主要体现在应用于农业生产中的传统农药对环境的严重破坏。因此，寻找对环境友好、低毒的绿色农药可谓是迫在眉睫。昆虫信息素的发现给我们带来了新的希望，利用昆虫信息素来防控农作物虫害是“有害生物综合治理”的重要内容之一。对于这类化合物，现有的合成方法普遍存在路线长、收率低、成本高等缺点，因此，寻找更加经济的合成方法将这类农药推广应用是很有必要的。 桃潜叶蛾是我国果园中最具破坏力的害虫之一，首次被鉴定出来的桃潜叶蛾性信息素的结构是14-甲基-1-十八碳烯，其中天然的S-构型的活性比较高。本文首次将便宜易得已商品化的(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮应用于桃潜叶蛾性信息素的合成中，提出一条高效的价格低廉、路线短的合成(S)-14-甲基-1-十八碳烯的新方法，为信息素的扩大生产及推广应用提供借鉴。 首先，先将桃潜叶蛾性信息素（目标化合物1）拆解成手性合成子A1和C12中间体2两个片段。片段A1以商品化的正已酰氯为底物，经过和Evans模板手性辅助剂(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮对接，然后在强碱LDA作用下以78%的收率得到手性甲基化产物9，再在-10°C下利用LAH还原制备化合物8，实验中对于化合物8的分离纯化不仅费力而且收率很低，所以实验时直接将8的粗品和苯磺酰氯反应，最终以2步55%的总收率得到关键手性片段A1。而C12片段中间体2又可以由C9+C3模式来制备，C9模式中以1,9-壬二醇为底物，通过控制反应条件，以89%的收率得到了1,9-壬二醇的单溴代产物，然后用THP保护羟基并转化为格氏试剂，再在金属催化剂Li2CuCl4催化下以66%的收率完成和C3结构烯丙基溴的偶联，之后在对甲苯磺酸催化的甲醇溶液中脱去THP保护基、PPh3/CBr4作用下溴化后再转化为格氏试剂，最后再次利用金属催化剂Li2CuCl4催化下以65%的收率完成主要片段A1和C12中间体2的C-C偶联。实验总共通过6步反应，以30.3%的总收率完成了目标化合物1的全合成。桃潜叶蛾性信息素的相关活性测试和工艺研究仍在进行当中。

关键词： 不对称合成   酶催化动力学拆分   抗丙肝活性分子   嘌呤核苷类似物  

摘要： 自然界是不对称的,绝大多数构筑生命本征的物质都具有手性,如氨基酸及酶都具有手性。在演绎生命的过程中,正是这些不对称的手性分子导致了选择性识别的现象。在自然界中,人是特殊群体,具有与其他生物体不同的生理差异。因此,可适用于人体的药物分子的手性尤为重要。上个世纪发生在欧洲的沙利度胺悲剧事件就是一个典型的佐证。 丙肝作为肝炎的一种,在全球广为流行,其最终可导致患者肝脏慢性炎症坏死和纤维化,甚至部分可转变为肝硬化或肝癌(HCC)。目前,临床上用于治疗丙肝的药物主要是干扰素或干扰素和利巴韦林联合用药,但不足之处在于干扰素和利巴韦林在丙肝治疗中的有效率低(40-50%),治疗周期长,副作用较大。因此,研究一类新型高效的丙肝类药物对于丙肝治疗来说具有重要意义。本论文主要目的是探索具有五元碳环结构的嘌呤核苷类结构抗丙肝活性化合物的不对称合成路线,为进一步寻找基于含手性五元碳环结构的嘌呤核苷类药物奠定基础。 本论文以廉价化合物16为原料,采用生物酶催化动力学拆分有机合成策略,开展了一类含有手性五元碳环结构的嘌呤核苷结构化合物的合成,主要取得如下结果： 1、以化合物16为原料,建立了基于枯草杆菌酶的催化动力学拆分制备化合物24的方法(Y=46%,dr>99：1)。 2、探索了化合物24自身诱导的不对称氧化条件,建立了高锰酸钾/吡啶氧化体系高选择性双羟基化制备化合物30的方法(Y=80%,dr>99：1)。 3、采用NaBH4选择性还原酰亚胺化合物30开环的策略,制备了关键的手性五元碳环片段化合物15(Y=68%,dr>99：1)。 4、尝试了嘌呤核苷类结构片段的合成,建立了合成含有手性五元碳环结构的嘌呤核苷类化合物34的方法(Y=66%,dr>99：1),并对化合物34进行了衍生,得到了选择性保护的化合物35。 5、另外,根据课题组需要,本论文对100克级的三肽化合物48合成工艺进行了研究。

关键词： Stereochemistry  

摘要： It is wildly known that racemic propranolol has dramatically side effects to cardiovascular patients. Thus, it's important to develop a new approach to synthesize the chiral propranolol. In present study, a novel synthetic route to chiral propranolol was carried out, using natural and cheap D-mannitol as starting material. The structures of all the synthesised compounds were confirmed by their IR, 1H NMR spectral data, and the results of HPLC showed that enantioselectivities up to 99% ee and chemical yields up to 97% have been obtained.

关键词： 木橘素   不对称二羟化反应   不对称Henry反应   D-吡喃果糖衍生物   α-葡萄糖苷酶抑制剂  

摘要： 木橘素是从芸香科植物木橘的树叶中分离得到的一种N-肉桂酰芳基乙醇胺类化合物，具有较好的降血糖活性。其作用机制之一是通过抑制小肠上段α-葡萄糖苷酶的活性而减少寡糖水解，进而减少外源性葡萄糖的摄入，降低餐后血糖。木橘素的分子结构中具有一个手性中心，鉴于芳基乙醇胺类β受体激动剂大多以（R）-异构体为有效异构体，文献报道了多种合成（R）-木橘素的方法。但是，迄今为止尚无关于木橘素的立体构型与其生物活性之间关系的研究报道。为了考察木橘素的立体构型对其生物活性的影响，本文主要展开以下几方面的工作： （1）合成了两种金鸡纳碱生物碱衍生物（QN）2PHAL和（QD）2PHAL，将二者分别作为手性配体用于催化4-甲氧基苯乙烯不对称二羟化反应，得到（S）-4-甲氧基苯基乙二醇和（R）-4-甲氧基苯基乙二醇，二者经选择性磺酰化，叠氮基取代，Pd/C催化氢化以及N-肉桂酰化，最终获得（S）-木橘素，（R）-木橘素。用三乙胺代替手性配体，经上述路线得到木橘素外消旋体。 （2）合成D-吡喃果糖衍生物1,2:4,5-二-（O-异丙叉）-3-亚胺吡喃型果糖缩吡啶-2-甲醛和1,2:4,5-二-（O-异丙叉）-3-氨基吡喃型果糖缩吡啶-2-甲醛，并将二者作为手性配体分别与氯化铜，溴化亚铜和醋酸铜原位配合，催化苯甲醛和硝基甲烷的不对称Henry反应。其中，1,2:4,5-二-（O-异丙叉）-3-氨基吡喃型果糖缩吡啶-2-甲醛与醋酸铜配位所得催化剂表现出良好的立体选择性，ee值达67.2%。将该催化剂用于4-甲氧基苯甲醛和硝基甲烷的不对称Henry反应，得到（R）-2-硝基-1-（4-甲氧基苯基）乙醇（70.3%ee），进一步经NiCl2/NaBH4还原和N-肉桂酰化得到（R）-木橘素。 （3）以4-硝基苯基-α-D-吡喃葡糖苷（PNPG）作为底物，测定了木橘素对α-葡萄糖苷酶的活性抑制抑制作用，（S）-木橘素，（R）-木橘素和木橘素外消旋体的IC50值分别为2.62×10-3mol/L，1.50×10-3mol/L，1.57×10-3mol/L。由实验得知：1)木橘素手性中心的空间构型对其α-葡萄糖苷酶抑制活性无显著影响；2)不同构型的木橘素对α-葡萄糖苷酶的作用强度，均表现出一定的剂量依赖性。在体内降血糖活性与立体构型之间的关系尚待进一步研究。

关键词： 醋酸杆菌   不对称还原反应   手性醇   固定化   羰基还原酶  

摘要： 光学纯的手性醇及其衍生物是合成手性药物、农药及功能材料的重要中间体，其中对映体纯的芳香醇类是合成多种治疗神经系统和心血管疾病药物以及抗炎药物、抗过敏药物的手性砌块；光学纯脂肪醇类如R型或S型的2-辛醇是合成手性液晶材料、类固醇、昆虫性外激素等的重要手性前体物质。目前，采用酶或微生物细胞催化手性醇合成的生物催化法受到广泛的关注。 本课题组从“中华开菲尔”菌粒中成功筛选得到一株新型醋酸杆菌Acetobacter *** M209061，该菌能遵循反-Prelog规则催化4-三甲基硅基-3-丁炔-2-酮（TMSBO）高效、高选择性的不对称还原合成对映体纯的(R)-4-三甲基硅基-3-丁炔-2-醇[(R)-TMSBL]。前述研究采用番茄汁培养基培养该新菌株，生物量较低，细胞的还原活性及稳定性也不甚理想，这限制了该新型菌株的工业化应用。因此，本文首先考察了培养基组成及培养条件对醋酸杆菌Acetobacter sp. CCTCC M209061的生长及催化活性的影响，提高了该菌株的生物量及还原活性；随后将该活性细胞固定化，获得了稳定性好、重复性佳且催化活性高的固定化Acetobacter sp. CCTCC M209061细胞；同时探讨了不同反应介质对固定化细胞催化(R)-2-辛醇不对称合成的影响规律，建立可广泛用于高效合成对映体纯手性醇的生物催化体系；并分离纯化得到在不对称还原反应中起关键作用的反-Prelog羰基还原酶，系统研究了其酶学特性，为该酶的进一步研究及实际应用奠定基础。 结合单因素实验方法和响应面分析方法（中心组合旋转设计）考察了培养基组成和培养条件对醋酸杆菌Acetobacter sp. CCTCC M209061的生长及还原活性的影响，优化后的培养基组成和培养条件分别为：葡萄糖8.3g/L，果糖2.5g/L，大豆蛋白胨83.9g/L，MnSO4·H2O0.088g/L，初始pH值为5.7，培养温度30℃，摇床转速为80r/min，接种量为10%（v/v）。在此条件下培养30h后，所得生物量达1.10g/L，为初始条件下的9.5倍，细胞催化4'-氯苯乙酮不对称还原为(R)-1-(4-氯苯基)乙醇的比活由29.34μmol/min/g提高到39.49μmol/min/g，产物的e.e.值为99%以上。此外，优化培养所得的Acetobactersp. CCTCC M209061细胞催化TMSBO不对称还原为药物中间体(R)-TMSBL的催化效率也得到了提高。 尽管优化培养所得的Acetobacter sp. CCTCC M209061细胞具有较好的催化活性，但其稳定性和重复利用性相对其他生物催化剂而言仍然较差。因此，考察了不同固定化方法对醋酸杆菌细胞操作稳定性的影响。研究发现，海藻酸钙包埋的Acetobacter *** M209061细胞具有较好的催化活性，利用壳聚糖覆膜可进一步提高其机械强度和抗溶胀性能。以催化4'-氯苯乙酮不对称还原的活性及重复批次为标准，确定最优的固定化条件为：海藻酸钠2.5%（w/v），CaCl20.2mol/L，壳聚糖0.9%（w/v），壳聚糖溶液的pH值5.0，覆膜时间20min，细胞载量为每克湿固定化颗粒中含细胞干重17.2mg。在此条件下制备的固定化Acetobacter sp. CCTCC M209061细胞的活性为等量游离细胞活性的85%，其热稳定性、pH稳定性、溶剂耐受性以及贮藏稳定性相对游离细胞均有所提高，连续反应25批后，其催化活性保持50%以上，是游离细胞重复批次的3.5倍（7批次）。反应25批次后的固定化细胞在新鲜培养基中复活培养24h后，可再重复反应25批次。在反应体系中，达姆科勒系数Da﹤﹤1，说明外部传质阻力可忽略；效率因子i﹤1和蒂勒模数0.3﹤﹤1，表明内部传质阻力对催化反应有一定影响但并非主要限制性因素。海藻酸钙包埋壳聚糖覆膜有效地固定Acetobacter sp. CCTCC M209061细胞，提高其重复利用性。 随后考察了不同反应介质中固定化Acetobacter sp. CCTCC M209061细胞催化2-辛酮的不对称还原反应，进一步扩展其在手性醇合成中的应用。在水相反应体系中，该反应的最适pH值、反应温度、辅底物、辅底物浓度、底物浓度和振荡速度分别为5.5、35℃、葡萄糖、100mmol/L、6mmol/L、200r/min。在上述反应条件下，固定化醋酸杆菌细胞（0.3g/mL）催化2-辛酮不对称还原反应的初速度、最大产率及产物的e.e.值分别为0.393mmol/L/min，99.0%和97.3%。在水相反应体系中，因底物溶解度低，底物及产物抑制严重，故反应效率较低。为此，探讨了向水相缓冲液体系中添加亲

关键词： 手性含氮杂环   催化不对称合成   亚胺   偕二取代   加成   对映选择性  

摘要： 手性含氮杂环广泛存在于生物活性分子、手性配体和催化剂中,因此研究其构建方法具有重要的理论意义和应用价值。虽然人们已经发展了一些催化不对称反应来构建手性含氮杂环,但是涉及的结构类型十分有限,而且在很多情况下反应效率和选择性有待于提高。我们基于亚胺偕二取代反应和环亚胺加成反应,实现了一些手性五至七员含氮杂环的高对映选择性催化合成。 在手性磷酸的催化下,4-(2-氨基芳基)吲哚平稳地与芳香亚胺发生不对称Pictet-Spengler类型反应,以良好到优秀的产率和对映选择性生成了结构多样的吲哚[3,4-cd][1]苯并氮杂卓。该反应不仅首次将Pictet-Spengler类型反应扩展至七员含氮杂环的催化不对称合成,而且比相应醛的Pictet-Spengler反应具有更高的对映选择性。机理研究表明,亚胺的N-取代基团可以通过与催化剂和底物之间的非键作用来影响反应活性和对映选择性。 手性2-取代二氢喹唑啉酮含有缩醛胺的六员环结构,具有多种生物活性。利用手性磷酸催化芳香、α,β-不饱和、脂肪亚胺与邻氨基苯甲酰胺的不对称偕二取代反应,以良好到优秀的产率和对映选择性合成了结构多样的手性2-取代二氢喹唑啉酮。值得注意的是,该反应比相应醛的反应具有更高的对映选择性。在ESI-MS分析反应混合物的基础上,提出了合理的反应机理。 利用手性磷酸催化假吲哚与α-苯并噻唑基-2-砜基羰基化合物的不对称1,2-双官能团化反应,以良好的产率和对映选择性合成了N-苯并噻唑基-2-取代二氢吲哚。进一步研究表明,该反应先进行Mannich加成,然后经过Smiles重排,生成手性五员含氮杂环。 在室温下利用L-脯氨酸催化假吲哚与甲基酮的Mannich反应,以极高的区域选择性、良好到优秀的产率和优秀的对映选择性合成了手性2-酰甲基二氢吲哚。这些假吲哚与多种亲核试剂的催化不对称反应不仅可以直接生成手性2-取代二氢吲哚,而且拓展了环亚胺在制备手性含氮杂环方面的应用。

关键词： 二甲基-2-(3-氟苯基)-2-吗啉醇盐   不对称合成   晶体结构   空间构型  

摘要： 本课题在前期合成外消旋化合物3,5-二甲基-2-(3-氟苯基)-2-吗啉醇盐酸盐基础上，采用α-溴代间氟苯丙酮与(S)-2-氨基丙醇在非质子性溶剂 NMP中酸化反应得到单一的手性纯化合物(2R,3R,5S)-3,5-二甲基-2-(3-氟苯基)-2-吗啉醇盐酸盐(4A),α-溴代间氟苯丙酮与(R)-2-氨基丙醇在非质子性溶剂NMP中酸化反应得到单一的手性纯化合物(2S,3S,5R)-3,5-二甲基-2-(3-氟苯基)-2-吗啉醇盐酸盐(4B),单晶培养采用缓慢蒸发溶剂的方法，由无水乙醇等多种有机溶剂组成的混合溶剂。利用X单晶衍射仪测定了所得手性对映体化合物的晶体结构和两化合物的空间构型，并初步分析了两化合物的空间合成机理。　　以乙醇等混合溶剂培养出的无色单晶，在Rigaku Saturn724 CCD型X射线单晶衍射仪上，用单色Mo Ka辐射光源(λ=0.071073 nm)，在温度113(2) K下，利用ω-Ф扫描方式采集衍射数据。采用Saint程序还原衍射数据的指标，采用SHELXL-97程序进行单晶结构解析，利用SHELXL-97程序以最小二乘法对F2精修。经 X射线单晶衍射测定确定了化合物各原子的相对位置，得到化合物分子式为C12 H17ClFNO2，利用X射线单晶解析仪测晶体结构和空间结构。化合物4A晶体属正交体系，空间群为P21212，晶胞参数a=8.6886(11) nm, b=20.059(2) nm, c=7.6052(8) nm, Z=4, V=1.3255(3) nm3, Dc=1.311 g/cm3, F(000)=552, R1=0.0257, wR2=0.0650, S=1.021.化合物4B属于正交体系，空间群为P21212，晶胞参数a=8.6887(9) nm, b=20.064(2) nm, c=7.6135(7) nm, Z=4, V=1.3272(3) nm3, Dc=1.310 g/cm3,F(000)=552, R1=0.0365, wR2=0.0653, S=1.033。　　本实验具有无需特殊的催化剂，无需复杂的拆分实验，立体选择性高，光学纯度好，是一种简便的获得手性纯化合物方法。

关键词： 不对称合成   串联反应   有机催化   硫脲   多环骨架  

摘要： 因其独特的结构特性,手性多环骨架广泛分布于各类型天然化合物和药物中,展现出了丰富多彩的生物活性和药效作用。因此,该类骨架的不对称合成具有重要的合成和医药化学价值。缘于高效和经济实用的特点,避免昂贵、耗时保护----脱保护过程及复杂繁琐的中间产物纯化步骤等,不对称级联反应已经成为了近些年有机合成中极为活跃的一个研究领域。发展新的、有效的不对称级联反应也日益获得了有机合成学者们的亲睐,一系列非常经典、实用的方法进而被逐渐开发加以利用。我们设计了一些有机小分子硫脲介导新颖、高效的不对称串联反应,成功地实现了各种类型手性多环骨架的不对称构建,其中包括手性色烷和中环内脂类化合物。

关键词： 氢转移还原   磺酰基   氰基   亚胺   不对称合成  

摘要： 氢转移是一种有机还原反应,是用氢供体对不饱和基团进行氢化或氢解的还原反应。氢转移反应一般在较温和的条件下进行,所用氢供体为含氢有机分子,包括醇、烃类、氨、甲酸及其盐、肼等；反应后氢供体转化为氢供体的氧化态,如醛、酮、烯及无机小分子等,其中醛、酮、烯等有价值副产物可回收利用,而无机小分子为氮气、二氧化碳及水；由于氢转移反应条件能较温和,因此是一种较清洁、环境友好的反应,其在各种不饱和基团还原中的应用研究受到了越来越多的重视。多种不饱和基团,如硝基、亚胺基、羰基、偶氮基、烯、炔等,均可以通过氢转移进行还原,但是仍有一些不饱和基团,如磺酰基、氰基等,其氢转移还原研究还很不成熟,廉价氢供体在这些化合物氢转移还原中的应用报道甚少。本文着重研究了廉价氢供体在磺酰基、氰基氢转移还原反应中的应用,同时拓展研究了氢转移反应在其它含氮化合物合成中的应用。本论文的主要工作如下： 芳磺酰基化合物的氢转移还原。以甲酸盐为氢供体,在无溶剂、无催化剂条件下氢转移还原了芳磺酰胺及芳磺酰氯,反应温度为150～200℃,收率为50～90%；以异丙醇为氢供体并兼作溶剂,三苯基磷-Pd/C-碘为催化剂,在回流温度下还原了芳磺酸制硫酚,其收率为80～90%；以甲酸为氢供体,三苯基磷-Pd/C为催化剂,在80℃下还原了芳磺酰氯,多数苯硫酚收率为80～90%；以甲酸为氢供体,三苯基磷-Pd/C为催化剂,在80℃下还原了二芳基二硫醚,硫酚收率在90%左右。 腈基的氢转移还原。以甲酸盐为氢供体,在DBU基的离子液体中,雷尼镍为催化剂,70℃下还原了腈,多数反应的产物收率在80～90%；以醇钠为氢供体,雷尼镍为催化剂,80℃下,在非质子溶剂(包括甲苯、环已烷、乙二醇二甲醚等)中还原了腈,大部分反应收率在90%左右；以醇钠为促进剂,相应的醇为氢供体,雷尼镍为催化剂,成功地还原了硝基、亚胺基等多种含氮不饱和基团,反应条件温和(50～70℃),在较优的条件下,相应有机胺的收率均在80%以上；在实验中发现,以邻氟苯甲腈为底物经过催化氢转移反应,得到的产物并不是人们通常预测的邻氟苄胺,而是1-H-苯并吲唑,本文研究并提出了相应的反应机理。 不对称氢转移胺化反应。以Pd(Ⅱ)配合物为催化剂、潜手性酮为底物、甲酸为氢供体、氨/有机胺为胺化试剂,在较温和(50℃)的条件下进行氢转移胺化反应,合成了手性胺,摩尔收率均在90%以上,产物的ee值在25～86%之间。 氢转移量子化学计算研究。用Materials Studio软件模拟计算了甲酸盐、异丙醇、肼三种氢供体在Pd表面的脱氢的微观过程,所得结论与文献中实验结果一致,为相关氢转移体系pH值的选择提供了指导；用Gaussian03软件计算了含邻位取代基苯腙的环合反应,提出了氢键诱导机理,够较好地解释了实验现象,为含邻位取代基的苯腙及苯甲醛肟环合反应的取代基选择提供了理论指导；另外,还通过计算,对酮及亚胺氢化反应过程中底物、产物及过渡态的结构进行了优化,并对相关物质的热力学能进行了计算,依照本文提出的反应机理进行计算而得到的结果,能够解释实验现象,且为更高立体选择性的氢转移胺化反应的实施提供了指导。

关键词： L-脯氨酸   有机催化   不对称合成   Aldol反应  

摘要： L-脯氨酸及其衍生物为一类高效的有机手性小分子催化剂。与传统过渡金属手性催化剂和生物酶相比,有机小分子催化剂具有价格低、无毒、操作简单等优点。近年来,大量的L-脯氨酸衍生物类催被合成出来并广泛应用于催化不对称的Aldol反应,Michael加成反应和Mannich反应中,取得了较好结果。但也存在溶解性差,反应条件较难控制,有时需要加入添加剂等问题。 针对有机小分子催化剂中的问题,论文设计并合成了系列含吡啶二甲酰基的脯氨酸衍生物类有机小分子催化剂：以市售的L-脯氨酸和吡啶-2,6-二甲酸(DPA)为起始物,经过羧基还原、氨基保护、羟基保护、叠氮化、叠氮还原、缩合等系列反应合成得到了三未见文献报导的L-脯氨酸衍生物：(S)-N2-(四氢吡咯-2-亚甲基)-N6-甲苯磺酰基吡啶-2,6-二羧基酰胺,(S)-N2-(2,4,6-三甲苯磺酰)-N6-(四氢吡咯-2-亚甲基)吡啶-2,6-二羧基酰胺和(S)-N2-((4-十二烷基苯基)磺酰基)-N6-(四氢吡咯-2-亚甲基)吡啶-2,6-二羧基酰胺;化合物的结构经红外光谱(FT-IR)和核磁共振氢谱(1H-NMR)得以确认,并对相关合成工艺进行了优化。旨在通过催化剂设计改进催化剂的催化活性和溶解性等性能。 以环己酮和对硝基苯甲醛的Aldol反应作为模板反应系统地考察了上述化合物的催化性能,结果表明：以上三种化合物对不对称Aldol反应具有较好的催化性能,对映体过量值(ee值)最高达到了85%,非对映体过量值(dr值)最高达到了90：10;反应简单,室温下即可得到较高的产率和较高的立体选择性,无需额外加入添加剂,通过对底物的普适性研究显示催化剂对于酮具有较好的适应性但是对于醛的适用性不好;并对反应的机理进行了初步的探讨。