关键词： 过氧五元环化合物   不对称全合成   药理活性  

摘要： 含有过氧环结构的化合物在自然界中广泛存在，近年来人们在海洋生物特别是海绵中分离提取了大量含有过氧环结构的化合物，他们大多具有抗癌，抗疟疾，抗肿瘤，抗病毒等生理活性。正是由于这类化合物具有良好的生理活性，引起了合成化学家们的广泛兴趣。本课题组的赵琼博士就曾经对从海绵Plakortishalichondrioides中分离出来的Plakortide类天然过氧五元环化合物进行过全合成研究，我的工作就是建立在赵琼博士工作的基础上，对其中的关键结构3，3，5，5-四取代-1，2-二氧五环进行不对称合成研究，并且希望能够实现从海绵Plakinastrella sp.中分离出来的Epiplakinic acid F的不对称全合成。　　首先按照本课题组赵琼博士的方法从四取代的环丙烷出发，依次连上亚甲基和Evans辅基，再通过自由基[3+2]环加成反应，成功得到光学活性的反式四取代过氧五元环，产率90％以上。de值最高可以达到60％以上。通过筛选不同的条件，我们发现在体系中加入Lewis酸Sc(OTf)3能够将de值提高到70％。同时我们还合成了1，5-二取代的[3，1，0]桥环化合物，通过自由基[3+2]环加成反应以后，利用分子内的环张力作用顺利得到了单一的顺式过氧五元环产物。　　随后，我们对天然产物Epiplakinic acid F进行了不对称全合成，用我们发展的方法，得到了以反式产物为主的过氧化合物，顺反比例为9/91，其中反式产物的de值为77％。然后我们利用Wittig烯化反应实现了过氧五元环核心与支链片断的连接，并且通过I2在光照的作用下催化异构化构建了反式产物选择性大于95％的共轭三烯结构，从而顺利实现了天然产物Epiplakinic acid F的不对称全合成，总计22步，总产率为0.86％。　　同时，我们还合成了Epiplakinic acid F的对映体，通过谱图数据与天然产物进行对比，证实了天然产物的绝对构型。

关键词： 不对称合成   对映选择性   硫脲催化剂   氢键活化  

摘要： 在众多类型的不对称合成当中，最受关注、最具挑战性的无疑是不对称催化合成。不对称催化合成类似于生物体系中的酶催化反应，一个催化剂分子可以创造出数以万计的产物分子。从经济方面考虑，较化学计量不对称合成具有无可比拟的优势，尤其在工业化生产中优势尤为明显。目前，不对称催化合成反应是有机合成领域方面实现不对称增值以及通过化学手段获得所需立体化学构型化合物最有效的方法之一，因此开发具有高选择性、高效率的手性催化剂成为实现不对称合成的关键。　　近年来，通过氢键活化来促进不对称有机催化的反应引起了化学家们的广泛兴趣，而结构中含有（硫）脲的手性有机催化剂可通过其独特的双N-H基团与多种反应底物形成双氢键从而实现良好的催化活性以及手性控制。据此，本文以廉价的L-丙氨酸以及L-苯丙氨酸为起始物，设计并合成了6种新型手性有机小分子硫脲类化合物，它们分别是2，4，6-三甲基苯磺酰胺硫脲化合物33、2，4，6-三甲基苯磺酰胺硫脲化合物37、对十二烷基苯磺酰肼硫脲化合物41、对十二烷基苯磺酰肼硫脲化合物44、对十二烷基苯磺酰胺硫脲化合物47以及对甲基苯磺酰胺硫脲化合物51。化合物的结构经过核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振氢谱(13C-NMR)以及红外光谱(IR)得以确认，并将其应用于不对称催化反应中，对其催化活性和立体选择性进行了初步研究。　　研究表明，苯磺酰胺（肼）硫脲化合物能够有效地催化吲哚与硝基苯乙烯之间的不对称Michael加成反应以及二级醇类化合物的动力学拆分。此外，我们提出了一种该化合物与反应底物通过多氢键相互作用的反应过渡态模型，从分子水平上探讨了该类苯磺酰胺（肼）硫脲化合物与底物分子之间的相互作用，有助于深入探讨该类化合物的结构与性能关系，为进一步改进此类催化剂的催化活性及立体选择性提供参考。

关键词： aldol反应   Biginelli反应   不对称合成   酶的多功能性  

摘要： 酶作为生物催化剂具有反应条件温和、立体选择性高、便于分离和环境友好等优点引起越来越多的化学家的关注,被广泛的应用于有机合成反应中。发现和研究酶的新的非天然催化功能不仅可以拓展现存酶的应用范围,同时还可以为有机化学提供绿色高效的合成方法,是一个极具挑战性和吸引力的研究课题。本论文主要研究了猪胰蛋白酶,CYL-酶A及CYL-酶B催化的aldol反应以及CYL-酶B在多组分Biginelli反应中的应用。 猪胰蛋白酶是一种丝氨酸蛋白酶,本论文首次报道了其在直接不对称aldol反应中的应用。通过对溶剂、含水量、底物之间的摩尔比、酶浓度以及温度等条件的筛选,建立了猪胰蛋白酶催化的最优反应条件。随后对该方法的底物适应性进行了考察,我们发现芳香醛上取代基的种类和位置对酶的催化活性和立体选择性有很重要的影响,其中对硝基苯甲醛反应的产率最高为60%,对三氟甲基苯甲醛获得了反式产物65%的ee值。同时,我们对猪胰蛋白酶进行了纯化并做了一系列的对照实验,验证了猪胰蛋白酶催化的aldol反应确实发生在其活性位点上。据此基础上,本论文提出了猪胰蛋白酶催化aldol反应可能的反应机理。 CYL-酶A是一种水解酶,本论文首次发现在有机溶剂中,其对直接不对称aldol反应有很好的催化活性,对多达23种底物都有很好的催化效果,获得了高达99%的产率和＞99%的ee值。酶回收使用三次后其催化反应的选择性基本不变,并完成了靛红和环己酮的不对称催化,获得了37%的ee值。 CYL-酶B对aldol反应具有很高的催化活性和对映选择性。我们对反应溶剂、含水量、投料比、酶浓度等条件进行了筛选,确立了酶催化的最优条件,该方法对多达28种底物有很好的催化能力,产率最高可达95%,ee值最高可达98%。同时我们还发现CYL-酶B对杂环酮参与的反应同样具有很好的催化能力,哌啶酮和芳香醛反应的产率高达94%,使酶催化杂环酮参加的aldol反应取得了突破性的进展。此外我们还进行了空白实验和一系列的对照实验证实了酶对该反应的催化作用。 Biginelli反应是一类重要的多组分反应,是制备3,4-dihydropyrimidin-2（1H）-ones （DHPMs）化合物的重要方法。用于该反应的催化剂主要有EC1、ZnCl2、[bmim][FeCl4]等,需要强酸催化,不仅污染环境,还具有反应条件苛刻、催化剂本身有毒性等缺点。因此寻找新的安全、高效、快速的绿色催化剂来催化该反应具有很重要的研究意义。目前仅有章鹏飞小组报道了酶催化的Biginelli反应,虽然得到了很高的产率但是没有任何选择性。我们小组发现CYL-酶B对Biginelli反应有很好的催化活性和立体选择性,通过对反应溶剂、含水量、投料比、酶浓度等条件的优化,确立了该酶催化反应的最佳方法,不仅获得69%的产率,而且还首次获得了对映选择的产物,ee值可高达56%。获得了很好的底物适应性,为酶催化不对称Biginelli反应奠定了基础。 我们的研究扩大了猪胰蛋白酶、CYL-酶A和CYL-酶B的应用范围,确立了温和、简单、易操作并且底物适应性好、产率和选择性高的合成方法。

关键词： 不对称合成   动力学拆分   四氢噻喃衍生物   有机小分子  

摘要： 随着不对称合成这一领域受到越来越多化学工作者的关注,化合物的不对称合成成为了有机化学方面的前沿领域。现在有机小分子催化不对称合成已经逐渐成熟,成为继金属配合物和酶之后的第三种不对称合成的方法。有机小分子催化剂普遍具有稳定、廉价、易得和无毒几个优点。目前,化学工作者已经成功的通过有机小分子催化剂对在Aldol反应、Mannich反应、Stetter反应、Henry反应以及Michael反应等经典化学反应进行立体控制。本课题组以α,β-不饱和羰基化合物和九水合硫化钠为原料合成一种多取代四氢噻喃衍生物。合成中的所有化合物结构经过1H NMR、13C NMR和质谱确证。实验发现:1)溶剂对反应的影响很大,试验表明使用V乙腈:V水=1:1的混合溶剂可以得到最高的收率;2)总体来说α,β-不饱和羰基化合物两端所连接的基团越大,反应性越差。对常用的手性催化剂进行了筛选,对其催化效果进行了对比。利用小分子手性催化剂,对产物的手性进行了立体控制,利用HPLC对产物的ee.值进行了检测。不对称合成化合物四氢噻喃衍生物3a,ee值最高达到10.1%。化合物3a与乙酸酐反应酯化生成化合物4a。氯化锌、三氯化铁、四氯化锡、三氟化硼的乙醚溶液等Lewis酸可以对反应起到非常明显的催化作用。化合物3a与酸酐成脂进行动力学拆分的实验中,ee值最高20%。

关键词： 咖啡酸衍生物   手性   南极洲假丝酵母脂肪酶   不对称合成  

摘要： 咖啡酸酯类和酰胺类化合物普遍存在于自然界植物组织中，具有很高的生物活性，例如抗氧化、抑菌和抗癌性等，手性咖啡酸化合物的生物活性也已经有文献报道。咖啡酸酯类和酰胺类化合物的合成方法，有生物提取、化学合成和生物催化三种，但是对于手性咖啡酸化合物的合成方法，目前尚没有报道。 本文首次选用Novozym435（CandidaAntarctica lipase，CAL-B）作为催化剂，成功合成了系列手性咖啡酸酯类和酰胺类化合物，同时对酶催化不对称合成的反应条件进行优化，并通过酶催化动力学和热力学研究对酶催化的选择性机制进行研究。又考虑到实验中所使用的商品酶高成本，本文构建了含有CAL-B目的基因的重组质粒PA1K-pPIC9K，转入毕赤酵母GS115中，获得含有目的基因的表达菌，甲醇诱导表达后，获得可溶表达的目的蛋白CAL-B，并对表达条件进行了优化。 一、咖啡酸2-戊酯的催化合成 利用脂肪酶Novozym435催化咖啡酸和过量的(R,S)-2-戊醇合成(R)-咖啡酸2-戊酯。此外我们还初步优化了反应的最佳条件：溶剂为无水异辛烷，底物摩尔比咖啡酸/(R,S)-2-戊醇为1/20，酶用量为70mg/ml，在70℃条件下反应进行72h，最终反应转化率为20%，对映体过量值e.e.P为98%。随后，我们研究了脂肪醇碳链长度对反应的影响，发现随着碳链的延长，反应的转化率逐渐地降低，但是对映体选择性会升高。最后对固定化酶进行了重复利用实验，结果显示，酶在重复使用5次后，没有明显的酶催化活性和对映体选择性的降低。实验的最后，对反应热力学和动力学的研究表明，此反应受焓驱动，而E-value由次级反应常数Kcat/Km决定。 二、咖啡酸2-戊酯合成条件的响应曲面优化 在前一章实验条件优化的基础上，进行了响应曲面法（RSM）优化实验，利用软件Design-Expert7.0设计了5水平4因素实验，通过分析后，预测出了最佳的反应条件：反应温度67℃，底物摩尔比1:21，反应时间52h，酶用量50.8mg，以此最佳条件，预测的响应结果为转化率31%，e.e.P为99%。随后在预测的最佳实验条件下进行了3次重复实验，实验结果的e.e.P都为99%，转化率分别为34.3%、35.2%和31.9%，与预测的实验结果基本一致。 三、咖啡酸2-苯乙酰胺的催化合成 通过肉桂酸、3,4-二甲氧基肉桂酸和咖啡酸的比较，证明了咖啡酸苯环上3C′、4C′位的羟基对酶催化的酰化反应有抑制作用，此外，本文发现咖啡酸MOM酯比甲酯更有利于酰化反应的进行。在此基础上，本文设计新型酶催化不对称合成路线制备手性咖啡酸酰胺化合物，具体研究步骤如下：首先，利用MOM-Cl将咖啡酸的羟基和羧基同时保护，得到MOM保护的咖啡酸MOM酯，然后用Novozym435催化该酯和(R,S)-ɑ-苯乙胺反应，成功地合成了R构型的MOM保护的咖啡酸2-苯乙酰胺，再将催化产物进行脱MOM得到最终产物(R)-咖啡酸2-苯乙酰胺。经过筛选，得到酶催化不对称合成的最佳条件为：反应溶剂为无水异辛烷，应时间24h，反应温度70℃、底物摩尔比1：40和酶用量40mg。最终的反应转化率为25.5%，对映体过量值e.e.P大于99%，酶对映选择性E-value大于100。最后对固定化酶进行了重复利用实验，结果显示，酶在重复使用5次后，没有明显的催化活性和对映体选择性的降低。实验中，对反应热力学和动力学的研究同样表明此反应受焓驱动，而E-value由次级反应常数Kcat/Km决定 四、CAL-B在毕赤酵母中的表达与纯化 将实验室中已经成功构建的含有目的基因CAL-B的重组质粒PA1K-pPIC9K线性化之后，通过电转化方法转入毕赤酵母GS115中，经过对重组子的筛选后，得到阳性重组菌。利用阳性克隆菌的基因组进行PCR鉴定，证明我们得到了含有目的基因的重组菌。 将重组菌进行诱导表达，得到目的蛋白CAL-B，经过硫酸铵沉淀、DEAE离子交换层析和G-75凝胶层析等纯化步骤后之后，得到了电泳纯的目的蛋白，我们还对诱导条件进行了初步的优化，得到的最佳诱导条件为：甲醇添加量1%、发酵密度12%、发酵液pH值为6.0。最终每升发酵液可得到90mg蛋白，比活力为376U/mg，酶总活力收率为38%。 本文中，不仅成功建立了酶催化不对称合成咖啡酸衍生物的方法，更为其它手性酸类衍生物的制备提供新的研究思路。

关键词： 桦木酸衍生物   抗HIV   不对称合成   亨利反应   Curtius重排反应  

摘要： 桦木酸衍生物是一类五环三萜类化合物,它们大多都具有抗癌、消炎、抗败血病、抗疟疾、抗病毒、抗菌、抗虫等显著生物活性,且没有合成药品的毒性和耐药性。由于其广泛的来源和显著的生物活性,在抗肿瘤和抗艾滋病领域优越的活性和作用机制及其微乎其微的生理毒性,引起了人们广泛的研究兴趣。 本论文中合成的新型桦木酸系列衍生物,结构新颖,在C-28位构筑临位双羰基,属少见,且合成方法新颖;利用在C-3位缩合的方法得到的目标单体,避免了传统方法中开环对接带来的异构体分离困难问题;同时C-3位引入的羧酸侧链增强了所述系列衍生物的水溶性和生物学活性。 本论文首先从便宜、简单易得的桦木醇出发,经过酯化、重排、氧化、选择性脱保护、氧化五个步骤,得到重要合成砌块醛。再通过两种极性颠倒的合成方法,得到了桦木酮羧酸衍生物,再经过缩合、水解、酯化、选择性水解四个步骤,最后两种合成方法分别以16步和12步及3.36%和4.68%总收率完成了桦木酸酮酰胺的合成。 接着从关键羟硝基中间体出发,经过酯化、硝基还原成胺、胺基还原烷基化、氧化得到关键酮酰胺中间体,再经脱保护、还原烷基化、侧链酯化、脱保护,最终以13步3.23%的总收率完成了目标产物桦木酸酮胺衍生物的合成。 最后从关键羟硝基中间体出发,经过羟基酯化、消除还原、硝基氧化得到关键乙酸中间体,再与小分子胺缩合得到乙酰胺中间体、再经过脱保护、侧链酯化、酯水解最终完成了目标产物桦木酸乙酰胺系列衍生物的合成。

关键词： 不对称合成   多羟基吡咯里西啶   生物碱   天然产物  

摘要： 天然产物的全合成是有机合成化学发展水平的集中体现，它涉及领域广泛，交叉性强，挑战性大，是发现新反应、新方法的重要途径，也是新药研发的主要源泉。20世纪90年代以来，由于有机合成中的不对称合成取得了长足的发展，复杂天然产物的全合成已成为一个空前活跃的领域。 多羟基吡咯里西啶生物碱是一类在植物中广泛分布的成分，它具有重要的生理活性，由于其具有多个手性中心，在合成上具有较大难度与挑战。同时由于吡咯里西啶骨架上立体化学以及羟基位置的变化均会导致活性的改变，所以自该类化合物被发现以来，其不对称合成引起了很多有机化学家的浓厚兴趣。 近年来，我们课题组一直致力于以廉价氨基酸为手性源，开展具有重要生理活性的含氮小分子生物碱，以及海洋天然产物(大环内脂类)的不对称合成研究，并建立了以手性D-谷氨酸为原料合成(2S,3S,4S)-3,4-二羟基-羟甲基酰亚胺139的方法。在此基础上，本论文主要研究了如下的工作： 1、探索并实现了路易斯酸(BF·EtO)催化下N,O-缩醛化合物141与烯丙基三甲基硅烷在-78℃作用，在化合物141的C位进行高选择性的烯丙基化，得到构型单一的顺式化合物142，并通过NOE确定了该烯丙基化产物的构型。 2、实现了化合物7a-epi-hyacinthacine A的不对称合成。

关键词： α-氨基膦酸酯   手性螺环磷酸   不对称有机催化   磷酰化反应  

摘要： 光学活性的α-氨基膦酸及其酯作为具有生物活性的天然α-氨基酸的相似物,已被发现具有抗生素、抗病毒、抗H1V等生物活性,吸引了药物化学界的广泛关注。本论文首先综述了α-氨基膦酸酯的不对称合成研究进展,然后主要研究了手性螺环磷酸催化亚胺和亚磷酸酯的不对称磷酰化反应,高效、高对映选择性地合成了一批光学活性的α-氨基膦酸酯,最后研究了分子碘催化多组分反应高效合成四氢吡啶衍生物。研究内容如下： 1.总结化学计量的不对称合成、过渡金属-手性配体和手性有机小分子不对称催化三种合成途径,综述了α-氨基膦酸酯的不对称合成研究进展。 2.利用N-苄基辛克尼丁氯化物对螺环二酚消旋体进行了包结拆分。以光学纯的螺环二酚为原料,经酚羟基的MOM保护、邻位碘代以及脱MOM保护合成出6,6’-二碘代物,然后在Pd/C的催化下与相应的芳基硼酸发生Suzuki偶联,以优秀的产率得到6,6’-位芳基衍生化产物,最后通过磷酸化制备出5个手性螺环磷酸衍生物。 3.通过手性螺环磷酸催化亚胺与亚磷酸酯的不对称加成反应合成α-氨基膦酸酯的研究,发现以10%的手性螺环磷酸为催化剂、二甲苯作溶剂、室温的最优条件下,肉桂醛衍生的亚胺能够取得最好的对映选择性;可以最高96%的收率和最高98%的ee值得到了一系列光学活性的α-氨基膦酸酯,并确定了产物的绝对构型,提出了手性螺环磷酸催化该反应的可能机理,丰富了手性磷酸化学。 4.用分子碘催化苯甲醛、苯胺、与β-酮酯的一锅法多组分反应,制备出6个高度官能团化的四氢吡啶类化合物。

关键词： 不对称催化   傅-克反应   不对称合成   三氟甲基   手性  

摘要： 引入三氟甲基基团可以显著提高有机分子的化学和代谢稳定性、亲脂性以及在细胞膜中的渗透性,因此发展高效合成三氟甲基化合物,特别是手性三氟甲基化合物的方法具有非常重要的意义.基于三氟甲基砌块的催化不对称傅-克反应可以高效高选择性获得手性三氟甲基芳香化合物,是最近发展起来的一个研究热点.自从日本Mikami小组采用手性钛络合物研究了首例基于三氟甲基砌块的催化不对称傅-克反应,不同种类的手性有机金属催化剂(如手性钛,铜,锌,锆,钯,镱,钇,镍,钙等金属络合物)和手性有机小分子催化剂(如金鸡纳碱,手性脯氨醇硅醚,手性磷酸等)都在这类不对称催化反应中得到应用.作者主要对反应组分(特别是不同类型的三氟甲基砌块)、反应条件、反应机理和合成应用等方面的研究进行了综述.最后,对这类反应所存在的问题和局限性进行了总结,并对今后发展方向作了展望.

关键词： 多功能手性银催化剂   α-异腈羧酸酯   不对称[3+2]环加成反应   不对称有机催化   伯胺催化   磷酸催化   不对称烷基化反应   gliocladin   C全合成  

摘要： 手性五元氮杂环结构广泛存在于多种天然产物中,通过不对称催化合成该类化合物一直是有机合成领域研究的热点。本文设计了两类不对称催化反应,成功用于构建手性五元氮杂环及吲哚类生物碱,并且利用我们发展的不对称烷基化反应,实现了天然产物(+)-gliocladin C的不对称催化全合成。 手性2,3-二氢吡咯是合成天然生物碱的活性中间体,通过对双键进行一系列官能化反应,可以很容易转化成多取代的手性吡咯烷。利用手性路易斯酸作为催化剂,首次实现金属催化α-异腈羧酸酯参与的形式[3+2]环加成反应。在醋酸银和手性配体形成的多功能配合物的催化下,我们实现了α-苯基取代异腈羧酸酯与不饱和酮酸酯的环加成反应,高收率和高对映选择性地合成了多官能化的2,3-二氢吡咯衍生物,并且发现手性配体中羟基官能团可以显著提高反应的立体选择性。通过对2,3-二氢吡咯衍生物的官能团的转化,合成了多种类型多取代手性吡咯烷衍生物。结合催化剂单晶结构,我们分析得出催化剂手性控制模型,为发展新的合成方法学提供了思路。 手性六氢吡咯吲哚(HPI)是一大类生物碱的特征结构单元,该类生物碱因其结构独特、合成难度大及重要的生理活性一直以来受到许多有机化学家的广泛关注。本文采用金鸡纳碱衍生的手性伯胺与手性磷酸协同催化3-羟基氧化吲哚与可烯醇化乙醛衍生物的不对称α-烷基化反应,高收率和高对映选择性地合成了多官能化3,3’-位双取代氧化吲哚化合物。在不对称烷基化反应中,痕量的乙醇会显著提高反应的收率和对映选择性。结合理论计算数据,推测乙醇可能会影响到在3-羟基氧化吲哚脱水形成不饱和亚胺中间体顺式/反式的比例,进而影响反应的对映选择性。我们以该不对称烷基化反应为基础,经12步反应,以19%的总收率实现了目标天然产物生物碱(+)-gliocladin C的立体选择性全合成。