关键词： d-生物素中间体内酯   化学酶法   脂肪酶   不对称合成   酯交换  

摘要： d-生物素,又名维生素H或辅酶R,是一种重要的水溶性B族维生素,对人体和动物生理活性具有重要作用。d-生物素中间体1{(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4(1H-)-二酮}是合成d-生物素的重要中间体,d-生物素的合成主要技术难点在于光学纯生物素中间体内酯的合成。本论文研究了化学酶法合成d-生物素中间体内酯的新技术路线。首先采用化学法将原料环酸二甲酯2(1,3-二苄基-4,5-顺-双羧酸甲酯-2-咪唑啉酮)还原得到二醇3(1,3-二苄基-4,5-顺-双羟甲基-2-咪唑啉酮),然后以内消旋的二醇3和乙酸乙烯酯为底物,利用脂肪酶催化进行不对称酯交换反应得到单乙酸酯4{(4S,5R)-1,3-二苄基-5-(乙酸甲基)-2-氧代-咪唑啉-4-羟甲基},最后对得到单乙酸酯进行琼斯氧化,闭环合成d-生物素中间体内酯1。化学酶法合成d-生物素中间体内酯的反应过程如下:论文通过对酶法不对称合成单乙酸酯的两条路线进行比较,选择了由二醇3通过不对称酯交换合成单乙酸酯4的方法,并且对酶、酰基供体以及反应溶剂进行筛选,确定了较好的脂肪酶、酰基供体以及反应介质分别为LipozymeRMIM、乙酸乙烯酯和二氧六环/甲苯(1:3)。实验考察了反应温度、底物与酰基供体摩尔比、底物浓度和传质等因素对反应的影响,确定了最佳反应温度35℃,底物与酰基供体摩尔比最佳1:6,最佳底物浓度1OOmmol/L,加酶量1%,摇床转速200rpm。在上述反应条件下,反应6h后单乙酸酯得率大于90%,e.e 值大于98%。此外研究了酶的重复利用情况,重复10次后,酶的选择性基本不变,其相对活性为初始的80%。

关键词： 氮杂环丙烷   三氟甲基   不对称合成   α,β-不饱和   δ内酯  

摘要： 由于含三氟甲基的化合物在医药、农药等领域得到广泛应用,发展向有机分子引入三氟甲基的方法成为当前有机化学热点研究课题。本论文开展了三氟甲基取代的氮杂环丙烷的不对称合成方法学研究,以及含三氟甲基Goniothalamin类似物的合成研究。全文分为以下两部分： 第一部分：研究了硫叶立德对三氟甲基取代的(S)-叔丁基亚磺酰亚胺的加成反应,发展了三氟甲基取代的氮杂环丙烷的不对称合成方法。通过对叶立德种类、温度、溶剂及加料方式等反应条件的改变,探索出优化的反应条件,以中等到优良的产率(45-93%)和优良的非对映选择性(86：14to>99：1)得到一系列三氟甲基取代的氮杂环丙烷化合物3。在酸性条件下脱去叔丁基亚磺酰基,以较好的产率得到相对应的三氟甲基取代的氮杂环丙烷4,对氮杂环丙烷进行开环反应得到开环产物6。 第二部分：设计了含三氟甲基Goniothalamin类似物及其合成路线。以L-谷氨酸为起始原料,经7步反应成功合成了脂肪族醛12。从(S)-苯丙氨酸甲酯盐酸盐出发经胺解及缩合反应合成出了手性诱导试剂20。从邻碘苯甲酸甲酯出发经格氏反应、氧化和取代反应合成出了Togni Ⅱ试剂24。但遗憾的是,在脂肪族醛的α位高立体选择性地引入三氟甲基基团的反应探索没有成功。

关键词： 2,3-丁二醇脱氢酶   手性醇   红串红球菌   辅酶循环   不对称合成  

摘要： 2,3-丁二醇是重要的平台化合物,具有广泛的工业应用,而光学纯的2,3-丁二醇可用于多种医药中间体的合成。本论文以实验室自有的红串红球菌(Rhodococcus erythropolis WZO10)为出发菌株,发现该菌具有.发酵生成手性2,3-丁二醇的能力,其基因组含有两个编码2,3-丁二醇脱氢酶的基因。论文对这两个2,3-丁二醇脱氢酶基因进行体外重组表达,进而详细研究了其酶学性质及催化特性,结果如下：1.R. erythropolis WZO10发酵葡萄糖生成微量的(2S,3S)-2,3-丁二醇(<0.5mM),若在发酵过程中添加前体物质2,3-丁二酮,发酵产物中又有(2R,3R)-2,3-丁二醇生成。将2,3-丁二醇脱氢酶基因rebdh-s和rebdh-m分别连接至pEASY-E1载体上并在*** BL21(DE3)中实现重组表达。经分离纯化后,重组ReBDH-S和ReBDH-M的还原反应比活力分别为9.16和11.3U/mg。对这两个基因进行一、二、三级结构分析后发现,ReBDH-S属于短链脱氢酶/还原酶家族,其四级结构为同源二聚体,而ReBDH-M属于中链脱氢酶/还原酶家族,每亚基含有两分子的Zn2+,为单体蛋白质。2.对ReBDH-S与ReBDH-M的酶学性质进行了详细研究。在氧化反应中,ReBDH-S最适温度及pH分别是25℃和pH 9.5;在还原反应中,其最适值为30℃和pH 7.0。氧化和还原反应的最适底物分别是2-戊醇和2,3-丁二酮。ReBDH-S具有优异的立体选择性,能催化还原2,3-丁二酮生成光学纯的(2S,3S)-2,3-丁二醇。该酶能耐受较高浓度的有机溶剂及金属离子,在30%的DMSO中放置4h后仍保有初始活力的50%以上。对于ReBDH-M,在氧化反应中其最适温度及pH分别是45℃和pH 10.0;在还原反应中,其最适值为55℃和pH 6.5。氧化和还原反应的最适底物分别是2,3-丁二醇及乙偶姻。该酶对有机溶剂及金属离子耐受性稍差。与ReBDH-S类似,ReBDH-M也具有优异的立体选择性,能催化还原2,3-丁二酮生成光学纯的(2R,3R)-2,3-丁二醇。酶学参数表明,与NAD+和2,3-丁二醇相比,ReBDH-S和ReBDH-M均对NADH和2,3-丁二酮有更低的Km和更高的催化效率,因而它们在胞内丁二醇合成中可能扮演重要角色。3.建立了两种新型的手性醇不对称合成的模式反应,这两种反应体系中辅酶均高效循环。反应1以ReBDH-S为催化剂,将2,3-丁二酮的不对称还原与混旋1-苯乙醇的立体选择性氧化偶联,可同时获得(2S,3S)-2,3-丁二醇和职)-1-苯乙醇,其中两种底物的转化率分别达到了100%与49.3%,两种手性醇的e.e.值也分别是99.9%与97%,体系TTN值达到210,实现辅酶高效再生。反应2利用ReBDH-S与ReBDH-M立体选择性的互补特征,以混旋次级醇为底物,一锅法双酶催化去消旋化合成单一构型的手性醇。以消旋的2-戊醇为底物时,去消旋化结果表明,其中($-2-戊醇有大约30%转化生成了(R)-2-戊醇,最终(R)-2-戊醇得率约有76.3%,TTN值也有23。

关键词： 不对称催化   salan配体   亨利反应   有机硅   铜金属  

摘要： 手性BINOL及其衍生物在不对称催化反应中的应用已有较多报道,是一类理想的手性骨架,大量的功能化衍生物成功地应用于不对称催化反应中。本课题组于2010年发展了一类基于BINOL骨架的新型手性配体即Ar-BINMOL配体,该类（?）Ar-BINMOL配体同时具有BINOL独特的C2轴手性和仲醇的SP3杂化碳手性中心。该类配体已在多种有机合成反应中表现出优异的手性诱导性能。本论文中,基于课题组的研究特色设计合成了新型Ar-BINMOL衍生Salan配体并研究其在有机合成反应包括有机硅化合物参与的有机合成反应中的手性诱导性能。 首先,我们采用多步合成方法制备了Ar-BINMOL衍生物Salan配体,研究了该类配体的物理化学性质,利用UV-Vis和FL研究了该配体与金属的络合作用,证明该类配体对CuOl, AgOAc和BiCl3有特征性作用。通过荧光分析和ESI-MS谱图,我们推测配体与CuCl之间的非共价相互作用和螯合作用增强诱导了在芳香环和氢键（由-OH和-NH产生）的π-π堆积上的构型的改变,从而促进了荧光共振能量转化对的发生。该工作为选择铜金属作为催化剂奠定了基础。 其次,基于Ar-BINMOL衍生的Salan配体和Cu的络合物,我们研究了其在Henry反应中的手性诱导性能。研究表明,Ar-BINMOL衍生的Salan配体拥有大的芳香π壁,对不同的醛有着不同和显著的区别性反应性能;对苯甲醛及一些含卤素的芳香醛具有较好的立体选择性（可达到92%ee）,而对含氧、氮等杂原子的芳香醛几乎不反应,我们认为这是由于铜配体和醛之间涉及到芳香族π-π堆积、氢键等非共价相互作用。 最后,我们发现salan-Cu可应用于高效催化芳香醛和α-三甲硅基乙酸甲酯（TMSMA）的1,2-加成反应（silyl-Reformatsky反应）,该反应能够高效合成β-羟基酯,尽管立体选择性几乎没有,但化学选择性及产率均超越目前已有报道最好的水平（可达98%）,是一种很温和且有效的合成各种羟基丁醛产品（β-羟基酯）的方法。

关键词： HMG-CoA抑制剂   阿托伐他汀钙   立体选择性羟醛缩合反应   手性Schiff碱配体   不对称合成  

摘要： 阿托伐他汀钙为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂,由于其高效,安全等特点,是目前临床应用最广、疗效最好并且深受广大医生和患者好评的降血脂药,并畅销全球。目前已有多种合成方法与策略被报道,但大都存在着反应路线长,反应条件苛刻等缺点,并未从根本上解决阿托伐他汀钙的工业化合成难题。本文利用不对称羟醛缩合反应为关键反应,完成了一条简短且绿色的新合成路线,为其进一步的工业化开发奠定了基础。 第一章对近30年来阿托伐他汀钙的合成途径进行了扼要的评述,文献报道的路线多采用手性源、手性辅助剂、不对称催化、生物酶催化以及手性拆分等策略。 第二章以手性Schiff base-Ti(O-i-Pr)4配合物促进的醛与双乙烯酮的立体选择性羟醛缩合反应为核心技术,经关键中间体醛7,仅用5步反应即实现了阿托伐他汀钙(1)的不对称合成,总收率40%,经重结晶后,产品光学纯度可达99%ee,达到了欧洲药典对其的质量要求。同时,还利用氯霉素生产中的废弃物(1S,2S)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇为手性原料合成了一类新型的Schiff碱配体以促进不对称羟醛缩合反应的进行,降低了Schiff碱配体的成本。此外,以廉价易得的丙烯醛为起始原料通过三步反应以62%的总收率合成1-氨基-3,3-二乙氧基丙烷的方法避免了阿托伐他汀钙侧链引入过程中剧毒氰化钠的使用,更加绿色环保。此新路线原料易得、路线短且反应条件均较温和、避免了剧毒试剂的使用,是一条具有应用前景的路线。

关键词： Acortatarin B   Multiplolide   不对称合成  

摘要： 本论文主要对天然产物Acortatarin B和Multiplolide家族化合物进行了不对称合成研究。主要包括三个部分： 第一章Perlin醛在有机合成中的应用 本章主要对具有δ-羟基-α,β-不饱和结构的糖醛（Perlin醛）的合成及其在有机合成中的应用进行了综述。 第二章天然产物Acortatarin B的不对称合成研究 以D-果糖为起始原料,通过高效的汇聚合成路线,经PAAL-KNOR合成吡咯反应得到重排前体,为天然产物Acortatarin B同源合成研究奠定基础。 第三章天然产物Multiplolide家族化合物的不对称合成研究 以廉价易得的D-甘露醇为起始原料,通过[3.3]重排、aldol-脱羧串联反应、1-3syn诱导还原、Keck环化等关键步骤得到Multiplolide家族化合物具有典型结构的一个化合物。

关键词： 有机催化   手性   磺酰胺   硫脲   不对称合成   对映选择性  

摘要： 摘要：在众多类型的不对称合成当中,最受关注、最具挑战性的无疑是不对称催化合成。不对称催化合成类似于生物体系中的酶催化反应,一个催化剂分子可以创造出数以万计的产物分子。从经济方面考虑,较化学计量不对称合成具有无可比拟的优势,尤其在工业化生产中优势尤为明显。目前,不对称催化合成反应是有机合成领域方面实现不对称增值以及通过化学手段获得所需立体化学构型化合物最有效的方法之一,因此开发具有高选择性、高效率的手性催化剂成为实现不对称合成的关键。 近年来,通过氢键活化来促进不对称有机催化的反应引起了化学家们的广泛兴趣,而结构中含有(硫)脲的手性有机催化剂可通过其独特的双N-H基团与多种反应底物形成双氢键从而实现良好的催化活性以及手性控制。据此,本文以廉价的L-丙氨酸以及L-苯丙氨酸为起始物,设计并合成了6种新型手性有机小分子硫脲类化合物,它们分别是2,4,6-三甲基苯磺酰胺硫脲化合物33、2,4,6-三甲基苯磺酰胺硫脲化合物37、对十二烷基苯磺酰肼硫脲化合物41、对十二烷基苯磺酰肼硫脲化合物44、对十二烷基苯磺酰胺硫脲化合物47以及对甲基苯磺酰胺硫脲化合物51。化合物的结构经过核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振氢谱(13C-NMR)以及红外光谱(IR)得以确认,并将其应用于不对称催化反应中,对其催化活性和立体选择性进行了初步研究。 研究表明,苯磺酰胺(肼)硫脲化合物能够有效地催化吲哚与硝基苯乙烯之间的不对称Michael加成反应以及二级醇类化合物的动力学拆分。此外,我们提出了一种该化合物与反应底物通过多氢键相互作用的反应过渡态模型,从分子水平上探讨了该类苯磺酰胺(肼)硫脲化合物与底物分子之间的相互作用,有助于深入探讨该类化合物的结构与性能关系,为进一步改进此类催化剂的催化活性及立体选择性提供参考。

关键词： 有机小分子催化   金属催化   不对称合成   杂环化合物   靛红  

摘要： 很多天然产物、具有生物活性和药物活性的分子、多功能材料以及重要的有机合成中间体中都含有杂环结构单元。使用有机小分子和金属作为催化剂来合成杂环类化合物是非常直接有效的方法,因此受到了很多有机化学家的关注。本文分别介绍了利用有机小分子催化剂不对称催化合成靛红类螺杂环衍生物和金属铜催化的高效构建异喹啉类化合物的反应。全文内容主要分为四个部分:第一部分:我们主要研究了以多重氢键给体的手性双边硫脲作为催化剂,对一系列2-氧化吲哚3-烯类化合物与带有不同取代基的硝酮进行[3+2]的成环反应,合成各种官能化的螺环靛红类衍生物。从而发展了一种简便、高立体选择性制备各种官能化的螺环靛红类衍生物的方法。各种硝酮以及带有各种取代基的2-氧化吲哚3-烯类化合物都能很好地适用于该反应,以中等到较好的收率,高立体选择性的得到一系列螺环靛红类衍生物。最后,通过X-衍射确定了产物的绝对构型,并在对照实验的基础上,对该反应的可能机理进行了一些有益的探索。第二部分:在二氢奎尼丁（DHQD）2PHAL的催化下,我们对一系列靛红衍生的亚胺化合物与3-甲基氧化吲哚进行不对称加成反应的研究。简便、高立体选择性地合成了各种官能化的3-胺基靛红偶类化合物。随后,我们对底物范围进行了扩展,考察了电性等因素对反应的影响,以中等到较好的收率,高立体选择性的得到一系列3-胺基靛红偶类化合物。第三部分:我们以CuBr作为催化剂,以Cs2CO3作为碱,以各种酮与2-卤代苯甲酰胺衍生物为底物进行a-芳基化反应,合成了各种官能化的异喹啉类化合物。发展了一种简便、高效地制备各种官能化的异喹啉类衍生物的方法。各种酮以及各种取代的2-卤代苯甲酰胺衍生物都能很好地适用于该反应,以中等到好的收率得到异喹啉类产物。该方法涉及多米诺α-芳基化和脱氢环化过程。该方法使用简单易得的试剂作为底物,可以根据实际需要设计合成出所需结构的化合物,实用性较强。第四部分.:在实验室对于手性Salen/Salan金属配合物及催化性质的研究基础上,我们合成了手性的Salan-Cu（Ⅱ）配合物:双核的{[(C28H26CuN2O2)2·2CH3OH· CH3COOH]（1）)}和单核的{[C56H55CuN4O4 · 1/2CH3OH · CH3COOH · H2O]（2）},其中配合物1是按金属和配体1:1.2的比率得到,而当使用两个当量的配体时,可得到配合物2。之后利用红外、圆二色谱和热重分析的表征手段对其进行分析,通过对配合物单晶的X-衍射分析可知:在配合物1中,两个铜原子通过μ-O原子架桥形成一个四原子二核的Cu2O2正方形平面构型。在配合物2中,一个铜原子和两个Salan配体通过协同作用形成五坐标的正方形椎体。之后这些原位合成的配合物,被应用到不对称Henry反应研究中。当在乙醇中室温下反应48小时,在这些配合物催化下可得到中等到较高的对映选择性（达到83%ee）。

关键词： α-氟烷基胺类化合物   四取代α-碳手性中心   药物合成   催化不对称工艺  

摘要： 由于氟的高电负性、氟烷基的高亲脂性以及四取代α-碳手性中心的刚性，具有光学活性的四取代α-碳手性中心的α-氟烷基胺类化合物在药物化学和生命科学具有重要用途。催化不对称合成是获得具有光学活性化合物的高效方法，但通过催化不对称手段合成具有四取代α-碳手性中心的α-氟烷基胺类化合物的方法报道的非常少，原因在于控制四取代α-碳手性中心的立体选择性十分困难。　　由于炔和联烯基/炔丙基官能团有丰富的转化方式，因此作者选择通过含氟酮亚胺的催化不对称炔基化或者联烯基化/炔丙基化反应来合成这类化合物。然而在作者开展工作之前，尚无末端炔（或者联烯基/炔丙基亲核试剂）对酮亚胺的催化不对称加成反应的报道;该类反应仍然是催化不对称合成中的一个难点和挑战，其主要困难在于酮亚胺通常反应活性低、面区分性差，并且存在Z/E异构化问题。　　本论文各章分别研究了酮亚胺的催化不对称炔基化反应（前三章）、酮亚胺的催化不对称联烯基化和炔丙基化反应（第四章）和α-氨基酸酯的催化不对称亲电三氟甲基化反应（第五章），以此合成具有光学活性的四取代α-碳手性中心的α-氟烷基胺类化合物及其类似物，分章介绍如下:　　第一章:研究了末端炔对α-氟烷基酮酯亚胺的催化不对称加成反应，发展了一种Zn/BINOL体系催化的不对称合成具有四取代α-碳手性中心的α-氟烷基α-氨基酸的高效方法（产率多数在90％以上，ee值89％-99.5％）。该法首次实现了末端炔对酮亚胺的催化不对称加成，为进一步研究该类反应奠定了基础。其次，研究了所得不对称炔基化产物的对映体自区分现象，结果表明这类化合物没有明显的自区分效应。此外，系统地研究了不对称炔基化产物的水解脱羧或环化反应，归纳了其中的规律，提出了机理。最后，利用所发展方法首次实现了具有四取代α-碳手性中心的4-苯基-α-三氟甲基-α-丁氨酸和α-三氟甲基脯氨酸的催化不对称合成，并且对依氟鸟氨酸的催化不对称合成进行了研究。　　第二章:通过采用缺电子N-保护基提高亚胺活性、调节BINOL型配体上修饰基团和反应温度，成功实现了Zn/BINOL体系催化的末端炔对α-三氟甲基芳基（或烯基）酮亚胺的催化不对称加成反应（产率91％-99％，除个别底物外 ee值均在84％-93％），发展了一种高效不对称合成具有四取代α-碳手性中心的含三氟甲基炔丙胺类化合物的方法。　　第三章:通过采用缺电子N-保护基提高亚胺活性、调节酯基位阻和BINOL型配体上修饰基团，成功实现了Zn/BINOL体系催化的末端炔对α-芳基酮酸酯亚胺的催化不对称加成反应(产率在84-98％，ee值86％-99％)，发展了一种高效不对称合成具有炔官能团的α，α-二取代氨基酸的方法。　　第四章:在Zn/BINOL催化体系基础上，以联烯基硼为试剂，研究了三氟丙酮酸甲酯亚胺和α-三氟甲基苯基酮亚胺的催化不对称联烯基化和炔丙基化反应，对联烯基产物和炔丙基产物的比例和主产物的产率的调控取得了良好结果，并且取得了一定的对映选择性(40％ ee)。　　第五章:研究了基于手性紧密离子对的策略下，环状α-氨基酸酯在手性碱和手性相转移催化剂催化下的亲电三氟甲基化反应，希望通过直接不对称引入三氟甲基的方式来合成具有四取代α-碳手性中心的α-三氟甲基-α-氨基酸，但是没有得到目标产物。

关键词： 不对称合成   Michael加成反应   烯胺催化   酰亚胺  

摘要： 手性是自然界的基本属性，获得手性纯的化合物对于生物学、化学、药学等领域都是至关重要的。获得对映体的方法有很多，其中采用手性催化剂进行的不对称催化是最“手性经济”的方法，也是目前最活跃的研究领域。不对称催化可分为生物酶催化、有机金属配合物催化和有机小分子催化。烯胺催化是有机小分子催化领域中研究最早和最为深入的分支之一，其活化机理主要是基于手性胺和醛或酮形成烯胺中间体。 Michael加成反应，即亲核试剂对α，β-不饱和羰基化合物的β-位的共轭加成，是有机合成中构建C-C键的有效方法之一。酮与β-硝基烯烃以及酮与查尔酮间的Michael加成反应可分别构建具有γ-硝基酮与1，5-二羰基化合物。 本文基于烯胺催化机理，在前期发现的磺酰亚胺类小分子催化剂的基础上，经结构简化，从廉价易得的L-脯胺醇出发，经多步反应，合成了新型酰亚胺类有机小分子催化剂4a-4c，共3个，且经1HNMR、13CNMR、IR及HRMS等确证结构。在优化反应溶剂、反应温度后，此新型酰亚胺类有机小分子催化4a可高效催化环己酮与硝基烯烃的不对称Michael加成反应，产物获得优异的非对映选择性和对映选择性（up to99:1dr,98%ee），4b可高效催化环己酮与查尔酮的不对称Michael加成反应，其产物立体选择性优异（up to dr99:1,95%ee）。