关键词： 不对称合成   亲核加成   手性诱导   有机催化   氧化吲哚亚胺   3-氨基双取代氧化吲哚  

摘要： 作为诸多天然产物和小分子生物活性化合物的核心结构,近几年来,氧化吲哚类化合物成为合成化学家和药物学家的关注焦点之一。其中,光学活性的3-氨基双取代氧化吲哚作为3,3’-双取代氧化吲哚的重要成员,在医药活性研究上表现得异常活跃。然而对比于其它结构类型的3,3’-双取代氧化吲哚,相关的合成研究仍然十分匮乏。我们使用二甲基锌和炔基锌试剂在简单温和的条件下对3-(N-叔丁基亚磺酰基)氧化吲哚亚胺进行亲核加成,以较高的产率和立体选择性得到了甲基化和炔基化产物。随后在酸性条件下进一步脱除保护基,直接得到了3-氨基双取代氧化吲哚。除此之外我们首次合成了3-(N-Boc)氧化吲哚亚胺,并实现了以这种亚胺为底物,以1,3-二羰基化合物为亲核试剂的高对映选择性加成以及以TMSCN为氰源的高对映选择性的不对称Strecker反应。两种方法均以较高的产率得到了高对映选择性的3-(N-Boc)-3-双取代氧化吲哚氨基化合物。后者还可以进一步衍生得到以氧化吲哚为核心的酰胺类化合物和氨基酸甲酯类化合物。我们发展的这些方法不仅对不对称合成3-氨基双取代氧化吲哚的策略做了重要补充,同时所得的产物在药物筛选、非天然氨基酸以及具有复杂结构的天然产物及其类似物的合成方面有潜在的应用价值。

关键词： 六元氮杂环   钯   氧化环化   碘化物   手性  

摘要： 苯并六元含氮杂环是天然产物和药物分子中重要的骨架结构,其中以2-官能取代的1,2,3,4-四氢喹啉以及1,2,3,4-四氢喹喔啉为其典型代表。虽然关于这类化合物的合成已有报道,但是其高效合成及不对称合成仍是值得研究的问题。本硕士论文主要工作是将钯催化的烯烃氧化环化和高价碘化物作用下烯烃的双官能化分别应用到合成2-官能取代的1,2,3,4-四氢喹啉以及1,2,3,4-四氢喹喔啉类化合物中。一方面,开发了二价钯催化的烯烃的氧化环化方法高效地合成了2-乙酰氧基取代的苯并六元含氮杂环。在优化的反应条件下,反应可以得到较高的活性和选择性,最高可以得到83%的产率。从而为2-乙酰氧基取代的杂环化合物的合成提供了一种简便有效的方法。另一方面,实现了首例在高价碘化物作用下,高效地合成了2-官能取代-1,2,3,4-四氢喹啉类化合物。反应在二醋酸碘作氧化剂,并加入强酸对甲苯磺酸的反应条件下,可以以较高的产率得到2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉。随后我们将手性高价碘化物运用到合成2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉中。通过对反应条件进行初步的探索,证实了可以通过手性高价碘化物的诱导,实现2-官能取代的1,2,3,4-四氢喹啉类化合物的不对称合成。

关键词： 烯丙醇   芳基锂   不对称合成   TMEDA  

摘要： 手性烯丙醇类化合物是许多生物活性大分子的核心结构,同时也是合成许多医药化合物的重要中间体。目前研究发现了许多合成手性烯丙醇类化合物的方法,例如在手性催化剂的存在下,有机锌试剂对不饱和醛的不对称加成的方法就是其中很重要的一类。但是由于手性烯丙醇类化合物的重要性,研究更多更有效地合成方法仍具有很重要的意义。芳基锂试剂做为一种廉价的常用金属试剂,由于其过高的活性,对醛酮的不对称加成反应研究在很长一段时间内都没有突破性的进展,对不饱和醛的加成以生成手性二级烯丙醇更是未有报道。在此,本文将报道一种串联的高效芳基锂试剂对不饱和醛的不对称加成反应方法。试验选用芳基溴化物做为最初的芳基来源,通过正丁基锂试剂将其金属化成芳基锂试剂,但芳基锂试剂的活性依旧较高,为将芳基锂试剂的活性降低到合适的程度,选择在芳基锂试剂中加入AlC13,形成一种Ar3Al的中间体,然后再在反应中加入Ti(OiPr)4,芳基将从金属铝转移到Ti(OiPr)4的金属钛上从而形成PhTi(OiPr)3中间体,最后PhTi(OiPr)3在手性催化剂(S)-H8-BINOL-Ti(OiPr)2复合物的催化下对不饱和醛进行不对称加成反应。反应中使用TMEDA作为络合剂络合反应中生成的路易斯酸盐LiCl与LiBr,以消除路易斯酸盐催化的背景反应,升高ee值。反应生成的手性烯丙醇类化合物的ee值最高可达94%,产率最高可达99%。本文论述了有机锂试剂对不饱和醛的不对称加成研究,为合成手性烯丙醇类化合物提供了新的方法。

关键词： 不对称催化   手性磷酸   协同催化   接力催化   弗里德兰德反应   喹啉衍生物   不对称转移氢化   四氢喹啉   重氮   氧化吲哚  

摘要： 多催化剂体系在不对称合成中的应用是最近一些年发展起来的一个重要研究领域。两种或两种以上的催化剂在一起各自发挥其催化作用,共同实现单一催化剂无法完成的转化过程。单独的催化剂往往催化模式比较单一,把不同活化模式的催化剂结合在一起的多催化剂体系,能够很好地促进反应的发生。 本文报道了手性磷酸和非手性芳香胺协同催化的不对称Friedlander反应。实现了邻胺苯甲醛类化合物和4-取代环己酮之间的不对称Friedlander反应,合成了一系列吸电子和富电子的手性喹啉衍生物,该方法适用范围广,原料简单并且反应条件温和,对于工业及药物应用有着极大的吸引力。研究发现,非手性芳香胺对反应的收率和对映选择性有很大的影响。 其次,报道了镁盐和手性磷酸接力催化的Friedlander缩合和不对称转移氢化的串联反应,高对映选择性地得到了多取代四氢喹啉衍生物。该方法高效,简洁并且反应的底物范围广泛,不仅为合成手性多取代四氢喹啉提供了较好的方法,还为金属／有机小分子多催化体系的设计提供了重要借鉴。动力学研究表明：手性磷酸和三氟甲磺酸镁共同催化了第一步Friedlander缩合,然后手性磷酸单独催化喹啉的不对称转移氢化。 最后,报道了铑配合物和手性磷酸组成的协同催化体系在构建手性三位氮取代的氧化吲哚中的应用。反应以重氮、芳香胺、乙醛酸酯为原料,通过Aldol反应,得到了手性氧化吲哚衍生物。

关键词： 喹啉酮   苯甘氨酸   不对称合成   烷基化反应  

摘要： 喹啉酮类化合物是一类重要的医药中间体,以2(1H)-喹啉酮为母核的衍生物,可产生抗肿瘤、抗焦虑、消炎、降压、解热及镇痛等药理活性。作为结构较特殊—类的喹啉酮,手性喹啉酮类螺环化合物在医药合成领域未见报道。本课题设计合成了(R)-螺[哌啶-2,3-喹啉酮],这对于深入研究手性喹啉酮类螺环化合物的应用价值具有重要意义。 本文通过反合成分析方法设计了手性螺[哌啶-2,3-喹啉酮]的三条合成路线。第一条路线采用“手性记忆”策略,利用(L)-2-哌啶酸为原料进行合成。但在烷基化的过程中,未能进行手性记忆,最终得到了消旋的喹啉酮螺环化合物。第二条路线利用(L)-2-硝基苯丙氨酸甲酯为原料,在最终关环时采用“手性记忆”策略,但得到的螺环化合物e.e.值只有32%。第三条路线采用不对称合成方法,利用(D)-苯甘氨酸为原料,经过还原反应,烷基化反应,脱Boc反应,关环反应,贝克曼重排反应等一系列不对称诱导反应合成了手性光活纯的(R)-螺[哌啶-2,3-喹啉酮]化合物。 本课题在研究过程中,对苯甘氨酸的还原工艺进行了优化,保持了原有得率,简化了实验步骤;在化合物R-2进行N-烷基化反应中,确定了较佳反应条件：选择乙腈作溶剂,三乙胺做碱,收率在70%以上;在化合物R-7进行C-烷基化反应中使用了烷基化效果较好的KHMDS做碱,四氢呋喃和HMPA做溶剂,得到了预期构型的碳原子;关环反应中采用了傅克烷基化方法;重排反应中采用了贝克曼重排反应,从而保持原有手性,使形成的螺碳原子不发生消旋。通过不对称合成方法,本文得到了一种合成手性喹啉酮螺环化合物的通用方法,对更深入研究该类化合物的活性具有重要意义。

关键词： 锌   N-叔丁基亚磺酰亚胺   aza-Barbier型不对称烯丙基化反应   手性乙烯基氮杂环丙烷   手性高烯丙基-高炔丙基胺  

摘要： 本论文研究了金属锌促进的aza-Barbier型烯丙基化反应不对称合成手性高烯丙基胺类化合物。使用不同烯丙基溴试剂与N-叔丁基亚磺酰亚胺反应,同时构建了2个手性中心,得到了高光学活性的高烯丙基胺类化合物。 在第一部分工作中,利用(R)-N-叔丁基亚磺酰亚胺与商品化的烯丙基溴试剂1,3-二溴丙烯在锌粉促进下的aza-Barbier型不对称烯丙基化反应,成功高效高立体选择性地构建了单一构型的手性乙烯基氮杂环丙烷,产率最高达63%。同时研究了搅拌速度对反应产率的影响,发现产率随着搅拌速度的提高而提高直至一个平台,1000转/分钟是一个比较合适的搅拌速度。该方法对对位与邻位吸电子芳香族N-叔丁基亚磺酰醛亚胺的反应效果较好,对于吸电子与杂环的亚胺结果不是很理想。这是首次利用aza-Barbier反应合成手性乙烯基氮杂环丙烷类化合物。 在第二部分工作中,利用(R)-N-叔丁基亚磺酰亚胺与1-苯基-5-溴-3-戊烯-1-炔在锌粉促进下的aza-Barbier型不对称烯丙基化反应,成功高效地构建了高官能团化的手性高烯丙基-高炔丙基胺。该反应产率都比较好,最高可达99%;同时顺反比最高可达>20：1。同时对水的添加做了深入细致的研究,微量水的添加可以非常明显地提高顺反比,不过会降低产率,最后得出添加0.5倍当量的水是最合适的。该方法对芳香族N-叔丁基亚磺酰醛亚胺,无论是带有给电子基团还是吸电子基团,不论是邻位、对位还是间位或是萘环、杂环,都有着十分良好的普适性。同时,该方法对N-叔丁基亚磺酰酮亚胺也很适用。利用该方法我们首次合成出了高烯丙基-高炔丙基胺骨架。

关键词： 金鸡纳碱   不对称合成   Henry反应   串联反应  

摘要： 金鸡纳碱作为手性反应物、手性催化剂和手性辅助剂应用于不对称有机合成中，金鸡纳碱及其衍生物结构有许多活性位点。本文旨在合成新型金鸡纳碱衍生物，并将其应用到不对称合成反应中，测试了新型催化剂的性能。另外，还用常见的金鸡纳碱衍生物催化合成了较难合成的多取代双螺环羟吲哚。 我们所研究的内容如下： 设计并合成了新型的菲咯啉-金鸡纳碱催化剂，并首次将该类催化剂应用到各类醛与硝基烷烃的不对称Henry反应中，优化后的条件为6mol%的菲咯啉-奎宁为催化剂，5mol%N-甲基吗啡啉为碱性添加剂、在0°C下催化反应，得到的产物产率较高（47-86%），对映体选择性很好（66-99%）。X射线衍射测试结果确定了催化剂的绝对构型。更为重要的是我们通过理论计算分析了催化剂的催化行为。 用双官能团金鸡纳碱衍生物催化剂首次在温和条件下催化甲烯吲哚啉酮与异硫氰羟吲哚发生串联迈克尔-环化反应，生成的双螺环羟吲哚产物有三个立体中心，其中有两个螺季碳中心，反应不到1min就能完成。产物产率很好（高达99%），对映选择性高达99%，非对映选择性大于20:1。新型的双螺环与许多有生物活性分子的结构相似。

关键词： 不对称合成   2(5H)-呋喃酮   Baylis-Hillman反应   环丙烷   丁内酯   结构表征  

摘要： 随着不对称合成的迅速发展和人们对手性药物的深入研究,如何廉价又方便地得到手性化合物已成为国际新药研究与开发的新方向之一。本文研究了5-烷氧基-2(5H)-呋喃酮在合成手性化合物中的应用,合成了一系列新的手性取代丁烯内酯化合物和环丙烷、丁内酯衍生物。 一、以不同取代基的芳香醛与手性源5(R)-(l-孟氧基)-2(5H)-呋喃酮发生Baylis-Hillman反应,合成了一系列具有新的手性中心的α-取代丁烯内酯化合物,并通过HRMS、1HNM、R13CNMR和IR对其结构进行了表征。其中与苯甲醛的加成产物之一通过X-射线单晶测试确认了其构型。 二、研究了5-甲氧基-2(5H)-呋喃酮、5-甲氧基-3-溴-2(5H)-呋喃酮和5(R)-(l-孟氧基)-3-溴-2(5H-呋喃酮分别与不同类型的亲核试剂通过Michael加成、分子内亲核取代反应,得到了一系列含有新的手性中心的环丙烷、丁内酯衍生物。所有化合物均经IR、1HNMR、13C NMR、HRMS确认其结构。其中化合物9和10b通过X-射线单晶测试确认了其构型。

关键词： 手性   不对称合成   有机小分子催化剂  

摘要： 介绍了手性化合物的重要性及其发展情况,从手性分子的制备、手性有机小分子催化的应用等方面总结了手性分子的研究进展,指出了手性分子的发展方向。

关键词： statine   β-羟基-γ-氨基酸   不对称合成  

摘要： Statine及其类似物是一类特殊的β-羟基-γ-氨基酸,是许多活性化合物的核心结构单元.综述了其不对称合成研究的进展.