关键词： 对映选择性   不对称合成   液溴   烯醇硅醚   手性环戊二烯基溴化试剂   α-溴代酮  

摘要： 光学活性的α位卤代化合物在天然产物和药物分子中是有用的合成中间体。在过去的几十年中,已经开发了许多新方法来获取手性α卤代羰基化合物。然而对α氟化和α氯化羰基化合物的不对称合成给予了很大关注,但对相应的α溴化方法的关注却少得多。考虑到溴化物作为S2反应中离去基团的较高反应性,仍然非常需要开发新的不对称溴化试剂。本文设计并合成了一类新型手性环戊二烯基溴化试剂(PCCP-Br),该手性环戊二烯基溴化试剂参与的烯醇硅醚不对称溴化反应中,产物α-溴代酮的产率最高达到99%,ee值最高达到77%。此外,当反应使用二溴丙二酸二乙酯做非手性溴源,在10 mol%的手性溴化剂和10 mol%的路易斯酸的催化作用下与烯醇硅醚反应能够实现催化循环。这种溴化试剂在肉桂醇的双键加成卤化反应中表现一般,其中,二溴化产物产率达76%,ee值为1%;氯溴化产物产率达45%,ee值为9%。总之,本文主要对手性环戊二烯基溴参与的烯醇硅醚不对称溴化反应合成α-溴代酮进行了探究,发展了合成α-溴代酮的新方法,同时也对肉桂醇的加成卤化反应进行了探究。相比于常见的其他溴化试剂,手性环戊二烯基溴的合成更简单经济,合成过程中不需要使用复杂的步骤,原料价格也十分便宜,我们相信这类溴化试剂在其他不对称溴化反应中还有其他的潜力待开发。

关键词： 硅中心手性硅烷   异硫脲催化   有机催化   去对称化   不对称合成  

摘要： 过去几十年中,因有机硅化合物在稳定性、溶解度、毒性等方面独特的优势在合成化学、药物化学以及材料科学等领域有着重要的应用。随着有机硅化学的不断发展,在这些化合物中,具有硅手性中心的有机硅化合物由于可以作为手性辅基、手性前体以及手性催化剂应用于不对称合成中而引起大家越来越浓厚的研究兴趣。然而,与构建碳手性中心渠道众多不同,构建硅手性中心化合物的方法比较有限。传统的手段是使用手性助剂或底物光学诱导或动力学拆分非手性的硅烷来合成手性硅化合物。近年来,一系列过渡金属催化的前手性硅烷的去对称化反应被开发出来。然而与之对应的,对环境更加友好的有机催化来制备具有光学活性硅烷类化合物的方法仍旧罕有报道。本论文重点研究了异硫脲催化条件下含硅双酚的去对称化反应,以较高对映选择性合成了含硅立体中心的手性硅烷化合物。本论文共分为两章:第一章,简要介绍了一些硅手性化合物在材料物理、药物化学、不对称合成的应用,重点介绍了过去通过光学活性拆分、动力学拆分、过渡金属催化、有机催化合成含硅立体中心化合物的发展历程。第二章,综述了近年来有机催化的双酚或二醇化合物去对称化得到一系列手性化合物的研究进展,详细研究了异硫脲催化下含硅双酚与二苯乙酸特戊酸酐的单一酰化反应,以较高收率、较优异的对映选择性合成了含有硅手性中心的四取代硅烷类化合物,该反应也可以放大至克级,并且产物还可以进一步衍生化成其他重要化合物。

关键词： Friedel-Crafts反应   不对称合成   吲哚嗪   α,β-不饱和烯酮,β,γ-不饱和α-酮酯  

摘要： 吲哚嗪类化合物是一类重要的含氮芳香杂环化合物,其结构单元广泛存在于天然药物中。不同结构的吲哚嗪类化合物具有不同的生物活性或药用价值,在生活医药和药物合成有着很广泛的应用。例如吲哚嗪类化合物具有抗癌、抗氧化、抗炎、抗菌等作用。因此,吲哚嗪类化合物的合成方法学的建立具有非常重要的意义。Friedel-Crafts烷基化反应是合成吲哚嗪化合物的重要方法之一,本文利用该方法开展了合成吲哚嗪类化合物的新方法的研究。本论文第一章完成了中心手性金属Rh(Ⅲ)络合物不对称催化吲哚嗪与α,β-不饱和烯酮Friedel-Crafts反应的研究,第二章完成了吲哚嗪与β,γ-不饱和α-酮酯设计与绿色合成。具体内容如下:1.研究了中心手性金属Rh(Ⅲ)络合物不对称催化吲哚嗪与α,β-不饱和烯酮Friedel-Crafts反应。我们通过对反应溶剂、中心手性金属催化剂、反应时间和反应温度等条件进行筛选和改进,最后获得了此反应的最佳条件。在1.0 mol%催化剂的作用下,以二氯乙烷为溶剂,我们在室温下进行了一系列含有不同取代基的吲哚嗪和α,β-不饱和烯酮的拓展工作。反应以优异的收率(85-97%)以及优异的对映选择性(95->99%ee)获得了30个具有手性的含吲哚嗪结构单元的杂环化合物。当将该反应规模放大到克级时,仍能以较好的收率和对映选择性获得目标产物。通过单晶衍射实验,我们确定了产物的绝对构型为S型。该反应具有优秀的立体选择性和底物普适性,催化剂的负载量低,能实现吲哚嗪类衍生物的多样性合成,对以后此类化合物的药物筛选提供了可行的合成方法学。2.设计与合成了吲哚嗪与β,γ-不饱和α-酮酯设计与绿色合成。我们通过对反应添加剂、反应溶剂、反应温度和反应时间等条件进行筛选和改进,最后得出了此反应的最佳反应条件。以30 mol%HO作添加剂,甲醇作反应溶剂,我们在室温下进行了一系列含有不同取代基的吲哚嗪和β,γ-不饱和α-酮酯的拓展工作。反应以优秀的产率(80-92%)获得了19个含吲哚嗪结构单元的杂环化合物。当该反应规模放大到克级时,仍能以较好的收率获得目标产物。该反应使用水作添加剂,具有绿色环保,成本低廉等特点。进一步研究发现,该反应的成功与添加剂水的氢键作用密切相关。该反应提供了新颖且实用的反应体系,具有广阔的应用前景。

关键词： 星型吖嗪   有机磷光   单晶结构   荧光效率   不对称合成  

摘要： 在有机小分子光电材料中,基于碳-碳键的共轭稠环芳烃因在光学、电学方面的特性而备受关注。在共轭稠环芳烃的分子结构中,引入杂原子是常用的调节分子光电性质的方法。特别是在星型芳烃中构筑N—B←N螯合的六元杂环是一种十分便捷且常见的分子改性途径,硼氮配位键的引入不仅大大降低了星型芳烃的合成难度,同时能够平面化分子构型、降低分子前线轨道能级并使分子能隙变窄。本论文在设计合成一系列含有三重N—B←N桥的星型吖嗪分子的基础上,对单晶结构和光谱性质等方面展开研究,在部分分子体系中实现了较高效率的磷光、荧光性能。在论文第二章,探索了三类外围三取代的星型吖嗪分子的构筑方法。在星型吖嗪分子三线态性质方面,详细研究了重原子效应和自旋轨道耦合效应对星型吖嗪分子的激发态跃迁过程以及磷光性质的影响。体积更大的碘原子能够大大减小最低单线态S和高能三线态T之间的能隙,增大系间窜越的可能性,使得分子表现出更长的磷光寿命和磷光红移尺度。进一步的,利用氮原子及羰基的孤对电子的自旋轨道耦合效应,分子的低温磷光寿命提升到了100 ms。在星型吖嗪分子的荧光性质方面,使用蒽基团对星型吖嗪分子进行功能化修饰,提高了分子的荧光效率及OLED器件的外量子效率。在论文第三章,使用一锅法一步合成了两种不对称取代的星型吖嗪分子。在单晶结构上,单臂取代的分子表现出星型吖嗪系列分子中最优的骨架平面性,通过分子之间的π-π相互作用形成的面面堆积结构也是最为有序的。不对称的取代模式及外侧的A-D单元对分子的吸收及荧光性质产生了显著的影响。随着取代基数目的增加,分子的吸收峰规律性的红移,荧光效率呈现减缓的阶梯式增长。这种不对称合成方式拓宽了星型吖嗪分子的研究领域,并为其进一步利用提供更多的可能。在论文第四章,通过简单的两步三重反应,合成了一类新颖的星型吖嗪分子。使用三重N—B←N桥将外部嘧啶环与内部三嗪环固定在星型吖嗪分子上,得到了骨架上含有12个氮原子的星型吖嗪分子,并探究了这类分子的晶体、荧光和磷光性质。氮原子的掺杂增大了分子骨架的结构扭转程度,分子平面性降低,分子共轭程度也随之降低。这使得分子的荧光发射峰的半峰宽减小到了37 nm,具有了窄谱带发光的性质。

关键词： 镍催化   双碳官能团化   芳基烯丙基化   芳基苄基化   不对称合成   脱氟交叉亲电偶联  

摘要： 在有机化学合成中,碳碳键的构建对于天然产物、药物分子和其它复杂结构分子的合成起到至关重要的作用,而过渡金属催化烯烃以及炔烃的双碳官能团化又是构建碳碳键的高效的方法之一。近年来,镍催化的交叉亲电偶联反应由于具备温和的反应条件、良好的官能团兼容性和高步骤经济性等优点,受到有机化学工作者的广泛关注。随着此领域研究的深入,该策略进一步被应用到烯烃或炔烃的交叉亲电双碳化反应中。本文主要研究镍催化烯烃或炔烃的不对称交叉亲电双碳官能团化反应和α-三氟甲基苯乙烯的交叉亲电脱氟烷基化反应。在第一章中,发展了镍催化非活化烯烃的不对称交叉亲电芳基烯丙基化反应。使用镍-手性吡啶噁唑啉的催化体系,以锌粉为还原剂以及带有烯烃侧链的芳基碘代物和烯丙基碳酸酯为底物,在温和的条件下,以优秀的区域、E/Z和对映选择性合成了一系列手性茚满和苯并呋喃类化合物。该反应以分子内烯烃对芳基镍物种的迁移插入为手性控制步骤,而π-烯丙基镍物种的末端选择性还原消除决定了反应产物的直链型结构。在第二章中,实现了镍催化三组分间的β-烷氧基取代的α-萘基炔丙醇的不对称交叉亲电反式芳基苄基化反应。通过使用镍-手性嘧啶噁唑啉的催化体系,以锌粉为还原剂以及α-萘基炔丙醇、芳基碘代物和苄氯为底物,在温和的条件下,以优秀的区域、E/Z和对映选择性合成了全碳四取代轴手性烯丙醇化合物,通过对其进一步衍生化可以合成含有不同官能团的轴手性烯烃。此外,苄氯对镍中间体的对映选择性氧化加成可能是反应的手性控制步骤,而醇羟基的导向作用决定了产物烯烃的E式结构。在第三章中,完成了镍催化α-三氟甲基苯乙烯的交叉亲电脱氟烷基化反应。在众多的含氟有机化合物中,偕二氟烯烃不仅以特征结构存在于生物活性分子中,而且还是合成其他含氟化合物的重要前体。使用镍/钛共催化,以锌粉为还原剂以及α-三氟甲基苯乙烯和烷基卤化物为底物,在温和的条件下高效地合成了多种偕二氟烯烃类化合物。在该反应体系中,钛催化剂通过和烷基卤化物之间的卤原子转移,实现了较为惰性的碳氯键的断裂,而镍催化剂则促进碳碳键的形成和β-F的消除。此外,利用该方法为关键步骤合成了一系列γ-氨基偕二氟烯烃类化合物,半抑制浓度的测定表明其对多巴胺DRD2受体有很好的拮抗活性,是一类可用来治疗精神疾病的潜在的药物分子。通过交叉亲电偶联反应的策略,分别实现了烯烃的不对称芳基烯丙基化反应、炔烃的不对称芳基苄基化反应,以及α-三氟甲基苯乙烯的脱氟烷基化反应。

关键词： 吲唑   N-芳基吡咯   不对称合成   烯丙基化   含N杂环化合物  

摘要： 杂环化学始于上世纪50年代初,经研究发现许多杂环物质具有独有的生物活性,因此常作为药物发现和设计的核心部分,FDA数据库发现近60%的独特小分子药物含有氮杂环,含氮杂环在药物设计和工程中极具意义。作为构建碳碳键或者碳杂键的常用方法——不对称烯丙基化反应已经发展为构建手性分子的最为强有力的手段之一,这一策略为多种天然产物及具有生物活性药物分子的制备提供了一条新的合成途径。为了探究含氮杂环在药物设计方面的新型手性合成方法,本论文选用含N五元杂环的基本骨架——吲唑、吡咯类化合物通过与支链烯丙醇发生对映选择性烯丙基化反应进行手性分子的构建。其中吲唑体系以高达98%的收率,>20/1的区域选择性,>99%ee的结果获得理想烯丙基化产物,成功实现了吲唑的克级放大反应,并深入探讨了吲唑发生不对称烯丙基取代时,其区域选择性的相互转化。另外还对N-芳基吡咯和支链型烯丙醇之间烯丙基取代反应进行了考察,利用去对称化方法,凭借较高的收率和突出的对映选择性及非对映选择性,成功地在吡咯环构建出烯丙基化的碳碳键,获得了非邻近手性中心的立体选择性系列化合物。对该类含氮化合物手性分子的合成方法具有一定的指导意义。

关键词： 苯并噁嗪   相转移催化   不对称合成   卤代   胺盐  

摘要： 苯并噁嗪类化合物作为一类重要的杂环化合物,具有广谱的生物活性,被应用于医药、农药、材料等各个领域,所以一直以来化学家们对苯并噁嗪类化合物的合成研究都具有极大的兴趣。虽然不对称合成苯并噁嗪的方法取得了很大的进展,但是它们还存在一些不足之处,比如卤代试剂结构不稳定;底物具有局限性;反应条件苛刻等。所以发展一种更加简单高效合成手性苯并噁嗪的方法仍然具有很大的价值。相转移催化因具有操作简便、溶剂廉价易得、反应条件温和及绿色环保等优点,在绿色化学中受到广大科研工作者的欢迎。本课题期望以手性相转移催化的不对称卤代反应构建具有苯并噁嗪类骨架的化合物。即胺盐与卤素交换形成离子对,磷酸根阴离子提供手性诱导环境,以此获得高对映选择性的卤代苯并噁嗪类化合物。以邻乙烯苯胺类化合物为底物,手性磷酸仲胺盐或叔胺盐为催化剂,N-卤代丁二酰亚胺或1,3-二卤-5,5-二甲基海因作为卤素源,非极性溶剂做溶剂,在温和的条件下实现了手性卤代苯并噁嗪类化合物的合成,并获得了优异的对映选择性,为手性卤代苯并噁嗪类化合物的合成提供了一种更加简便高效的方法。卤代苯并噁嗪上面的卤原子还可进一步官能团化,合成更多潜在的具有苯并噁嗪骨架的活性药物。

关键词： 手性氮杂螺环   2,5-哌嗪二酮   氮杂芳烃   不对称催化   烷基化反应  

摘要： 催化不对称合成是获得手性物质（如手性含氮杂环小分子砌块等）的重要途径之一。而在该转化中新颖催化剂的设计合成是核心内容之一。虽然许多优势骨架所衍生的手性催化剂和配体已经高效地实现了大量催化不对称反应，但该领域仍旧存在如转化率低，立体控制效果差等难题。因此，亟须开发更多其它新颖优势骨架衍生的配体和催化剂，以解决更多具有挑战性的催化不对称反应中所面临的难题。　　为了解决上述不对称催化领域面临的问题，基于本课题组长期对手性氮杂螺环骨架衍生的催化剂和配体及其相关的催化不对称反应研究，我们设计合成了一系列新的手性螺环酰胺-三唑盐阳离子催化剂和氮杂螺环-噁唑啉配体。在此基础上，分别成功实现了 2,5-哌嗪二酮骨架和氮杂芳烃骨架的催化不对称烷基化反应，为这些手性含氮杂环小分子的获取提供简便高效的途径。　　本论文分为以下四部分进行叙述：　　第一章，对手性氮杂螺环衍生的催化剂和配体研究进行系统概述。　　第二章，基于 2,5-哌嗪二酮骨架的催化不对称转化研究背景，设计合成了新的手性螺环酰胺-三唑盐阳离子催化剂，并以优秀的产率和底物兼容性高效实现了取代 2,5-哌嗪二酮衍生物参与的催化不对称的单或双烷基化反应。更重要的是，根据相关控制实验、密度泛函理论计算和文献报道，我们还对该反应可能的催化历程进行了相关研究。　　第三章，根据合成策略的不同，我们对手性 2-烷基取代的氮杂芳烃衍生物的催化不对称合成代表性研究工作进行了概述。　　第四章，我们设计合成了新的手性氮杂螺环-噁唑啉配体，并以优秀的收率、立体选择性和区域选择性实现了 2-烯基取代的氮杂芳烃底物调控的区域发散性氢烷基化反应。根据相关控制实验、密度泛函理论计算和文献报道，我们对反应历程进行了一定的 研究，并合理分析了反应区域选择性和立体选择性的催化原理。

关键词： 不对称合成   卤胺化   Salen Mn(Ⅲ)   氮杂环  

摘要： 氮杂环广泛存在于天然产物中,在医药领域有着重要应用,是多种药物结构的组成部分。分子内不对称卤胺化反应能够从烯烃底物直接得到手性卤代氮杂环产物,原子利用率高,反应活性好。当前对于不对称卤胺化反应的研究较少,本课题以戊烯胺类化合物为反应底物,研究烯烃的不对称卤胺化反应,丰富不对称卤胺化反应方法及卤代吡咯烷类衍生物的结构种类。以Salen Mn(Ⅲ)为手性催化剂,戊烯胺类烯烃为底物,次溴酸钠为溴源合成高对映选择性的溴代吡咯烷产物,并探究溶剂,温度,催化剂结构,催化剂用量,反应体系p H值对反应结果的影响。得到最优反应条件为:底物0.5 mmol,催化剂10mol%,溶剂为氯苯,反应温度为10℃,反应体系p H值在10.5～11。并在该条件下对底物适用范围进行探究,考察含有不同取代基的底物活性,得到20个产物实例,产率最高为95%,ee值最高为98%。此外,扩展该反应方法中的卤源,以次氯酸钠为卤源进行氯胺化反应,得到4个产物实例,产率和对映选择性良好。进行放大反应研究,证明该反应条件具有广泛适用性。通过对实验数据的分析研究,提出反应机理,底物与Salen Mn(Ⅲ)催化剂形成Mn=N键,断裂后生成氮自由基与烯烃双键发生自由基加成反应,在催化剂空间位阻的影响下加成具有对映体选择性,从而使产物具有高对映选择性。本课题提出的不对称卤胺化反应方法具有条件温和,产率优异,配体合成简单,使用量小等优点,具有良好的应用前景。