关键词： 雷公藤   雷公藤内酯醇   雷公藤内酯酮   雷酚内酯   活性衍生物   不对称合成  

摘要： 本论文主要以天然产物雷公藤内酯醇及其活性衍生物的不对称合成为研究目标。较系统的研究了合成雷公藤内酯醇骨架的关键中间体Berchtold四环化合物雷酚内酯甲醚的构筑方法,得到了两条简洁的合成雷公藤内酯醇的新方法。同时,本论文还对具有新颖的二萜三环氧结构的雷公藤内酯醇活性衍生物进行了不对称合成研究,完成了分子骨架的构筑,得到了多个有用的合成中间体。全文共分为三个部分:第一章天然产物雷公藤内酯醇的全合成研究进展(综述)雷公藤内酯醇及其衍生物是由Kupchan等首先从中药雷公藤属植物tripterygium wilfordii Hook.f.(TWHF)中分离得到的构型独特的松香烷型二萜三环氧内酯。雷公藤内酯醇是雷公藤植物中公认的主要活性成分,具有明显的抗肿瘤、抗炎、免疫抑制及抗雄性生育等生物活性。因此,雷公藤内酯醇的合成对于扩大药源及临床应用都具有很重要的意义。本章主要介绍了雷公藤内酯醇AB环和α,β-不饱和五元内酯环的构筑方式,归纳和总结了合成雷公藤内酯醇及其衍生物的方法。第二章 雷公藤内酯醇的不对称合成研究本章是以雷公藤内酯醇1为目标化合物,研究和探索其不对称合成方法。以简单易得的1-甲基-5-甲氧基-2-萘满酮和Nazarov’s试剂3-氧代-4-烯-戊酸乙酯为起始原料,经过手性胺催化的不对称Robinson环化、Pd(0)催化的插羰基内酯环化以及底物诱导的不对称还原反应,我们通过两种不同的策略,分别以十一步反应17.1%的收率和十三步反应27.3%的收率得到了已知的合成雷公藤内酯醇1和雷公藤内酯酮2的关键中间体11,发现了两种合成雷公藤内酯醇1和雷公藤内酯酮2的更简洁高效的方法,和以往的合成方法相比较,本方法具有路线短、收率高、操作方便的特点。第三章雷公藤内酯醇活性衍生物的不对称合成研究本章对新型的雷公藤内酯醇活性衍生物的不对称合成方法进行了研究和探索。我们针对新型的雷公藤内酯醇活性衍生物的结构特征,设计合成了一系列关键的中间体化合物,并通过这些化合物对雷公藤内酯醇活性衍生物(5R)-5-羟基雷公藤内酯酮、(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇、△5,6-脱氢雷公藤内酯酮、△5,6-脱氢雷公藤内酯醇、(5R,6S)-环氧雷公藤内酯酮、(5R,6S)-环氧雷公藤内酯醇、cis-(5R,6S)-二羟基雷公藤内酯酮及cis-(5R,6S)-二羟基雷公藤内酯醇的不对称合成进行了研究。相关的工作仍在进行中。

关键词： Pyrrolizidinones   asymmetric synthesis   amination   hydroxylation   hydrogenation  

摘要： The syntheses of 1- and 7-hydroxypyrrolizidin-3-ones are described via asymmetric catalytic hydrogenation or diastereoselective reduction of ketones as key steps. 2,7-Disubstituted pyrrolizidin-3-ones are also prepared. The second chiral center is created using stereoselective electrophilic amination or hydroxylation reactions.

关键词： 氯过氧化物酶   手性中间体   2   3-二氯-1-丙醇   缩水甘油   3-氯-1,2-丙二醇  

摘要： 光学活性的C3-和C4-有机小分子,是制备药物和精细化学产品等的重要中间体,也是合成多种有机化合物的原材料。为了得到光学活性好的手性中间体,人们不断的研究探讨,其合成过程也在不断的发展。目前最具应用前景的合成方法则是采用具有立体专一选择性的生物酶作催化剂,不对称合成光学活性物质。 氯过氧化物酶(Chloroperoxidase,简称CPO)因其独特的活性中心结构而具有多种多样的催化性能,目前被认为是血红素过氧化物酶家族中应用最广泛的酶。它不仅对底物具有广泛的适应性,而且还具有手性识别的功能,如通过羟基化、氯化或环氧化等方法合成手性中间体或手性药物。同时,纯的CPO非常稳定,在4℃环境中保存2～3年都不失活,因此作为生物催化剂它有很好的应用前景。 本文以氯丙烯、丙烯醇、溴甲基环丙烷小分子为底物,通过CPO催化合成系列C3手性砌块。以气相色谱-质谱联合法(GC-MS)以及核磁共振谱(NMR)对产物进行定性分析,并通过气相色谱内标法和标准曲线法对产物进行定量分析,计算产率及对映选择性(e.e.值),同时对反应过程中的各种影响因素进行了考察。主要结果如下： ***在Cl-存在的条件下,不对称催化氯丙烯氯化羟基化的产物为R-2,3-二氯-1-丙醇,体系主要受氧化剂、酶用量、pH值、反应时间等因素的影响。引入咪唑类离子液体溴化1-乙基-3-甲基咪唑([EMIM][Br])、溴化1-丙基-3-甲基咪唑([PMIM][Br])、溴化1-丁基-3甲基咪唑([BMIM][Br])和溴化1-戊基-3-甲基咪唑([AMIM][Br])为共溶剂时,其中溴化1-乙基-3-甲基咪唑([EMIM][Br])效果显著,最佳条件下产率和对映选择性分别为64.8%和98.1%,酶用量仅为0.2μmol,反应时间8h。 2.以丙烯醇为底物,CPO催化环氧化合成的产物为R-2,3-环氧-1-丙醇(缩水甘油),氯化羟基化合成的产物为R-3-氯-1,2-丙二醇,体系受氧化剂、酶用量、pH值、反应时间等因素的影响。在引入咪唑类离子液体作共溶剂之后,产物R-2,3-环氧-1-丙醇和R-3-氯-1,2-丙二醇的产率分别可达40.8%和84.7%,e.e值为96.7%和97.5%,酶用量极少,分别为0.05μmol和0.075μmol,反应时间分别为5h和3.5h。反应生成的缩水甘油产率较低,因为在以CPO作催化剂的反应中,以烯醇类作底物时,反应一般很难进行,同时缩水甘油在酸碱盐中会发生自聚。通过丙烯醇的反应可以看出CPO催化反应的多样性。 3.尝试以溴甲基环丙烷为底物,CPO催化氧化合成C4砌块。对纯化后的产物进行表征分析确定产物为1-溴-2-丁烯,是重要的有机合成原料,可用于合成药物。体系经优化后,产率可达到59.2%,反应时间为2h,酶用量为0.35μmol.

关键词： 不对称合成   有机小分子催化   脯氨酸衍生物   Aldol反应  

摘要： 不对称合成对于化学、生物学、医学和药学的理论和实践都有重大意义。对单一手性的香料、农药、医药、食品添加剂等精细化学品,以及对手性液晶材料和功能高分子等材料的迫切需求,使得不对称合成成为当今化学研究领域里的一个热点课题。 有机小分子催化的对映选择性反应,是基于模拟酶的一种非金属催化反应。从2000年开始,List和MacMillan等发展的反应将有机催化反应推向了高潮,除了作为金属催化反应的有力补充外,有机催化剂具有无毒、易得、在空气中稳定、反应可在非绝对无水溶剂中进行以及操作简便等优势,引起了广大学者的关注。 L-脯氨酸是一种有效的手性催化剂,可催化Mannich、Baylis-Hillman、Michael、 Diels-Alder、Aldol等众多有机反应。但由于脯氨酸可形成分子内盐,导致其在有机溶剂中的溶解性较差,影响其催化活性和催化剂的使用量,从而限制了其使用范围。广大化学工作者对脯氨酸结构进行了修饰和改造,并且取得了令人满意的成果,但大多数修饰都是在2位羧基上,在4位上修饰的相对较少。本文工作的核心思想就是合成新型4位修饰的脯氨酸衍生物,将其应用到直接不对称Aldol反应中,考查其催化活性。 基于以上指导思想,本论文的工作主要包括以下内容： 一、以(2S,4R)-N-Boc-4-羟基脯氨酸甲酯为原料,经过三步反应,得到非天然的(2S,4S)-N-Boc-4-氨基脯氨酸甲酯,将其做为反应物之一,分别与D-樟脑磺酰氯、对甲基苯磺酰氯反应,得到了两种磺酰胺类脯氨酸衍生物。 二、以(2S,4S)-N-Boc-4-氨基脯氨酸甲酯为反应物之一,分别与肉桂酰氯、巴豆酰氯、水杨酰氯、对苯二甲酰氯、N-Boc-反式-4-羟基脯氨酸反应,得到了五种新型脯氨酸衍生物。 三、将(2S,4S)-4-D-樟脑磺酰氨基脯氨酸甲酯、(2S,4S)-4-p-甲基苯磺酰氨基脯氨酸甲酯和(2S,4S)-4-肉桂酰氨基脯氨酸甲酯三种脯氨酸衍生物,应用到硝基芳香醛和丙酮的直接不对称Aldol反应中,通过对实验结果的分析,提出了可能的反应过渡态。 对于合成的其他催化剂的催化性能的考查,以及催化剂结构的调整工作,还在进行中。

关键词： 含氟甲基   手性   不对称合成   催化  

摘要： 氟原子具有最高电负性及较小原子半径,根据生物电子等排原理,在先导化合物优化中将氟原子作为氢原子的电子等排体进行置换,常可改善先导化合物的生理活性及提高其体内代谢稳定性,是新药研发的有效手段之一。含氟甲基的氟化合物在生物分子体系中占有重要地位,因此该类含氟化合物的合成在有机合成中异军突起,特别是光学纯的含氟化合物在有机合成中占有重要地位。所以合成含氟甲基的化合物在生物合成中也是十分重要的。因此在近几年,发展出一种能够有效合成具有立体选择性的含氟甲基化合物备受重视。而茚酮是一种广泛存在,并且具有很高生物活性的骨架。所以作为我们研究合成手性生物活性化合物工作的一部分,我们决定开发一种新的合成具有手性含氟甲基茚酮的方法。 1. FBSM与Morita-Baylis-Hillman (MBH)碳酸酯的不对称烯丙基烷基化反应合成手性含氟甲基茚酮 本文通过氢化奎尼丁(葸醌-1,4-二基)二醚((DHQD)2AQN)催化一氟代二苯磺酰基甲烷(FBSM)与Morita-Baylis-Hillman (MBH)碳酸酯的不对称烯丙基烷基化反应,成功发展了一种合成高立体选择性手性含氟甲基茚酮的重要方法,并应用简单过滤的方法纯化FBSM与MBH碳酸酯加成物获得了单一的异构体。 2.马来酸半硫酯与乙烯基砜的不对称1,4-加成并脱羧反应合成手性含氟甲基茚酮 利用金鸡纳生物碱硫脲衍生物作为催化剂成功催化了马来酸半硫酯(MAHTs)与乙烯基砜的不对称1,4-加成并脱羧反应。进而高立体选择性(99%ee)合成3-单氟甲基取代的茚酮。

关键词： 不对称还原   (S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯   底(产)物毒害和抑制   双相原位萃取   产物外回路移除  

摘要： 利用生物催化不对称还原潜手性羰基化合物制备手性醇类因其具有化学法无可比拟的高立体选择性、生物拆分法不可企及的100%的理论得率以及底物成本低廉、反应条件温和等优点,近年来受到了广泛的研究和关注。但由于受高效生物催化剂匮乏、反应过程中环境因子影响、底（产）物抑制和毒害等因素的限制,生物催化不对称还原反应的催化效率和生产强度往往较低,应用于工业化生产的并不多。本文以微生物全细胞催化不对称还原4-氯-3-羰基丁酸乙酯（Ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate,COBE）制备他汀类药物重要合成前体（S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯[Ethyl （S）-4-chloro-3-hydroxybutanoate,S-CHBE]为模式反应。在筛选获得具有高立体选择性、高不对称还原能力的野生型微生物菌株的基础上,重点分析影响全细胞催化不对称还原反应催化效率的关键瓶颈问题以及反应过程中底（产）物对关键还原酶和辅酶循环系统的影响机制。以工业化生产强度和催化效率为目标,综合运用多种反应过程工程技术,构建生物催化还原制备光学纯S-CHBE的平台技术。主要结果如下: （1）以目标产物为导向,从实验室保藏菌株中选择近平滑假丝酵母（Candida parapsilosis）CCTCC M203011作为催化剂。该菌株能催化不对称还原COBE合成S-CHBE,e.e.值大于97%。并优化确定了其最佳反应条件:反应温度为30℃,初始pH为6.5,辅助底物为葡萄糖,辅助底物用量为nglucose/COBE=1,成功构建了模式反应。 （2）系统地分析了微生物全细胞催化不对称还原反应过程中关键瓶颈问题,发现除受环境因子温度、pH影响外,催化效率还通过不同的机制受底（产）物影响:其中底物以对酶/细胞毒害作用为主,尤其是破坏全细胞的辅酶再生能力。当底物浓度达到40 g/L时,还原酶活力和细胞代谢活性分别降至33%和8%,酶失活严重且几乎不能耗糖,不具备辅酶再生能力。而产物则主要表现为对酶促反应的抑制作用。当产物浓度增至40 g/L时,反应初速度降到13 mmol/L·h,比不添加产物时下降了84%。 （3）针对底（产）物对不对称还原反应的不同影响机制,理性运用底物分批补料策略,在上一批底物几乎完全转化为产物时补加下一批底物,控制细胞存在相中底物浓度低于4 g/L;利用等体积的邻苯二甲酸二丁酯和磷酸缓冲液双相原位萃取使细胞存在相中底（产）物浓度保持在较低水平;同时运用高细胞量策略,大幅度提高该不对称还原反应的生产强度,将底物浓度提高至240 g/L,产物产率达95.8%。 （4）设计构建了连续式反应器并结合膜截留技术,使反应器中细胞浓度处于一个高的水平,并优化了反应条件:补料浓度为4 g/L,补料速度策略为0-4 h为62.5 mL/h,4-15 h为45.5 mL/h,15 h以后为41.7 mL/h,保持高时空产率19.26 g/L·h（116 mmol/L·h）,反应16 h,累积产物浓度达308 g/L,产率为97.2%。 （5）通过对静态吸附能力和动态吸附性能的考察,选择大孔吸附树脂NKA-II外回路吸附产物,在反应时间内,树脂吸附回收率达99.7%。再经乙酸乙酯萃取、活性碳脱色、减压蒸馏等步骤得到微黄色液态产品2.28 g,总得率达77.8%。产物化学纯度为97.4%,光学纯度e.e.值为96.7%。比旋光度[α]23=-19.1°。

关键词： 有机化学   不对称合成   催化过程   加成反应  

摘要： 近年来通过氢键活化促进的有机不对称催化反应越来越受到合成化学家们的青睐，由于有机硫脲催化剂可通过-NH-基团与反应底物形成双氢键从而实现良好的催化活性及手性控制，手性硫脲催化剂已成为有机小分子催化剂的一个重要研究方向。　　 本研究分为三个部分：⑴综述了近年来脲/硫脲催化剂在不对称催化反应中的研究进展，通过改变手性胺源和与硫脲相连基团的位阻效应，设计合成了一系列双功能硫脲有机小分子催化剂，研究该类催化剂在不对称合成反应中的应用。⑵通过三甲基氰硅烷(TMSCN)对羰基膦酸酯的加成反应不对称合成了具有旋光活性的叔醇α-羟基-α-氰基膦酸酯，反应选用以葡萄糖和天然金鸡纳碱为骨架的硫脲-叔胺作为催化剂，4-硝基苯酚作添加剂，甲苯为溶剂，在-78℃条件下不对称催化了TMSCN对羰基膦酸酯的加成反应，高产率地合成了具有旋光活性的叔醇α-羟基-α-氰基膦酸酯，对映选择性高达99％，并通过X-ray单晶衍射确认了产物的绝对构型为S构型，产物结构经过1H NMR、13C NMR、31p NMR、ESI-MS及高分辨质谱表征，该方法为不对称合成α-羟基基膦酸酯提供了一种新的合成方法。⑶研究了三甲基呋喃硅醚对靛红的加成反应，高产率、高非对映选择性合成一系列3-羟基氧化吲哚衍生物，反应选用天然金鸡纳碱为催化剂，THF为溶剂，在-78℃条件下以靛红和2-三甲基呋喃硅醚为反应底物通过Vinylogous Mukaiyama，Aldol反应高非对映选择性合成了一系列具有丁烯酸内酯结构的叔醇3-羟基氧化吲哚类化合物，产物结构经过1HNMR、13C NMR、ESI-MS及高分辨质谱确定。该类化合物的对应选择性合成正在进一步研究中。

关键词： 二氢吡喃   手性螺环   四方胺   双官能团催化剂   氢键  

摘要： 3,4-二氢吡喃结构单元大量存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中,同时也是非常重要的有机合成前体。因此,快速和立体选择性构建二氢吡喃衍生物显得尤为必要。本论文研究了α-取代-β-羰基醛与β}γ-烯基-a-酮酸酯的不对称环合反应,在双官能团四方胺催化剂作用下,利用环状β-羰基醛底物,高立体选择性地构建了具有3个连续手性碳原子的螺-3,4-二氢吡喃衍生物。在此基础上,探索了此类化合物的分子内Oxo-Micheal反应。全文共分三个部分： 第一章对3,4-二氢毗喃衍生物的合成方法和研究进展作了概述。介绍了目前常见合成螺环中心的方法。同时,总结了一种以四方胺为核心结构的氢键催化剂的研究进展与应用。 第二章研究了手性四方胺催化的Michael/半缩醛化串联反应,由β-羰基醛与β,γ-烯基-a-酮酸酯高度立体选择性构建了具有三个连续手性中心的螺-3,4-二氢吡喃衍生物,其中螺环中心碳原子为全碳取代。我们观察到各种底物均能以中等到优秀的产率和高度的立体选择性得到目标产物,催化剂用量可低至3mol%。 第三章在之前的研究基础上,发展了底物诱导的非对映体选择性的分子内Oxo-Micheal加成反应,在温和条件下成功构建出碳-氧键,并以优秀的收率和一定的非对映体选择性得到环化产物。

关键词： 手性磷酸   不对称合成   有机催化   烷基化反应   3-羟基-3-吲哚基氧化吲哚  

摘要： 吲哚结构单元广泛存在于天然生物碱、药物以及生物活性分子中。合成手性吲哚化合物-直以来都是有机化学家关注的热点研究领域。本文通过对烷基化试剂的科学选择,成功地实现了手性磷酸催化的高立体选择性的3-羟基-3-吲哚基氧化吲哚与酮的不对称直接烷基化反应。反应产物的最高非对映选择性可达99：1,对映选择性可达97%ee。该方法学为合成手性吲哚化合物提供了十分有效的途径。

关键词： 离子液体   有机反应   氨基酸   手性离子液体   不对称合成   羟醛缩合反应  

摘要： 离子液体(IL)是完全由离子构成,在室温或室温附近温度下呈液态的有机盐。近年来,由于其具有较高的溶解性和热化学稳定性、低挥发、低毒、宽的液态范围、不可燃、可循环、电化学窗口大及酸性可调等特点,离子液体作为绿色溶剂已经引起了化学家们的广泛兴趣,已经在有机合成、高分子化学、电化学、分析化学、材料化学以及分离纯化技术等领域展现了广阔的应用前景。由于离子液体具有可设计性强,应用范围广、低毒低污染等优点,因此新型、功能化的手性离子液体的合成与应用倍受研究者的关注。我们以各种天然氨基酸为起始原料合成手性离子液体并把其中一种手性有机催化剂应用于羟醛缩合反应中的研究。本文的研究内容主要包括： 1、从原料易得的天然氨基酸出发,经氨基酸保护、酰胺化反应和季铵化反应,三步就能有效地合成了六种手性离子化合物。最后,通过阴离子交换法制备四氟硼酸根、六氟磷酸根作为阴离子的新型手性离子液体。该方法具有操作简单和环境友好等优点。 2、由脯氨酸和亮氨酸为起始原料,经氨基酸保护、酰胺化反应、酯的还原、醇的卤代和季铵化反应合成手性离子液体b。该法具有原料廉价易得、每步产率高和操作简单等优点。同时,探索了由天然氨基酸合成手性离子液体a的方法。 3、把合成的手性催化剂b直接应用于催化各种芳香醛和丙酮反应的研究。研究结果表明：(1)得到了高产率的α,β-不饱和酮,而不是预期的羟醛缩合产物。(2)不加任何溶剂对反应结构最好,产率高达90%。(3)催化剂用量少,增加催化剂用量,对反应并无明显的改变。(4)电子效应对该反应结果并无明显影响。(5)手性催化剂嫁接离子液体上,有利于回收和重复利用等优点。