关键词： 天然化合物   不对称合成   有机复制   消化反应  

摘要： 本文对不对称有机自复制Mannich反应,氢化钠促进的苄醇氧化、烯丙醇异构化和芳醛与胺的直接氧化酰胺化反应,天然产物Fumitremorgin A的模型合成进行了研究。　　自然界存在的多数分子都是有手性的,如L-氨基酸、D-糖等,但是手性的起源至今是科学界的未解之谜。有机小分子化合物是否也能够像DNA复制一样立体专一性地实现自我手性增殖?这是一个极为有趣的基本问题。有机小分子催化化学在近年来获得了蓬勃的发展,而有机小分子自复制催化(Auto-ReplictiveCatalysis),即一个有机小分子在温和条件下立体选择性地诱导自身的催化增殖,则是完全未被开拓的新领域。此类自复制催化本质上不同于一般意义上的产物自催化(Product Auto-Catalysis),因为产物自催化仅仅要求相关催化剂和其产物具有相同结构,是一个静态概念,而自复制的实现不仅要求反应中产物自身是该反应的高效选择性催化剂,还必须是经由了一个“镜像模板型”过渡态,即在此过渡态中催化剂及其正在诱导生成的产物呈现严格的立体结构等价关系,强调催化增殖经由了一个“镜像匹配”的过渡态,是一个动态涵义。此类自复制催化反应的突破不仅具有显著实用价值,同时在理论上为手性起源和演化提供了关键的小分子模型系统。到目前为止,符合自复制催化模型的只有Soai反应一例,其成功首次证明了结构明确的单个小分子化合物可以像生物大分子那样进行精确的自我复制,成为不对称催化化学发展史上的里程碑。但是Soai体系使用了空气和湿气敏感的有机锌试剂,本质上还是金属有机催化体系。我们感兴趣的是是否可以设计发现一例有机小分子催化的不对称自复制催化(EnantioselectiveOrgano-Autocatalysis)过程,从而使手性起源和进化的分子模型更加具有与现实条件有意义的关联。我们从本课题组提出并发展的电子螺旋理论出发,分析认为传统上普遍认可的L-proline催化的Mannich反应,其机理很可能是产物自复制催化的过程。详细严谨的试验数据证实了这一猜想。　　将醇氧化到酮的过程,在化学合成中具有重要意义。传统的氧化方法采用重金属等试剂,在实用性、环境友好性、经济性等方面具有各种缺陷。氢化钠在化学工业和实验室中应用广泛,但是一般都是用做强碱或还原剂。我们偶然发现,在氢化钠/四氢呋喃体系中,苄位二级醇可以很容易的被氧化成酮。底物筛选表明这一反应具有广泛的底物适用性,尤其值得注意的是,通过这一方法,我们合成了一系列重要药物中间体和精细化学品,比传统制备方法更具优越性。这一发现,不仅使氢化钠这一古老试剂又有了新的用途,也为醇酮转化提供了新的更为环境友好、操作简便、经济性高的方法。我们还设计一系列试验对这一过程的机理进行了研究,通过α-环丙基苄醇的氧化开环以及重排过程,我们认为这是一个碱促进氧气参与的自由基过程。同时,我们还研究了氢化钠促进的烯丙醇异构化成酮的反应,认为这是醇负离子加速、杂环氮原子辅助的氢迁移过程。酰胺键在药物化学、高分子化学以及天然产物中有着独特的重要性,传统上合成酰胺键的方法主要是羧酸首先衍生为更为活泼的酰氯、酸酐、活泼酯类化合物等再与胺进行缩合酰化,我们在成功实现氢化钠促进的苄醇自氧化基础上,进一步拓展到N,O-半缩醛的氧化,成功实现碱促进的芳醛与胺直接氧化缩合成酰胺的反应,为酰胺件的合成提供了新思路。令人高兴的是,在我们该工作发表后,已有多篇报道引用这一氧化体系进行羟酮转化,充分证实了这一方法的实用性。　　Fumitremorgin A是由Yamazaki小组于1971年报道从曲霉中分离得到的毒枝菌素,研究表明,多数的fumitremorgin家族分子能够引起肌肉颤抖,并且是潜在专一的抗乳腺癌蛋白酶(BCRP/ABCG2)抑制剂,Fumitremorgin A和B能够抑制毛细管的生长。虽然构建有机过氧化物的方法已经有众多报道,并成功应用到青蒿素、Plakinic acid等天然产物的全合成中,但是Fumitremorgin A中独特的基于吲哚氮原子胺.过氧缩醛的桥式结构还尚无报道,几十年来众多有关furnitureorgin家族分子的合成报道,也都止步于过氧桥构建的前体化合物。我们发展了温和条件下吲哚、醛和过氧醇的三组分缩合反应,成功实现了分子间吲哚N1-C-O-O-C过氧缩醛结构的构建,这一策略有望应用到Fumitremorgin A的全合成中。

关键词： 氧代吲哚   螺环   双迈克尔加成   对应选择性  

摘要： 本论文所研究的化合物核心结构属于天然产物中带螺环的氧代吲哚生物碱,它是从色胺的结构核心衍生来的。这些天然产物最初是从夹竹桃科和茜草科系列中分离出来的,目前很多化合物都是在吡咯烷和氧代吲哚上有所变化,该类化合物的关键结构特征就是螺环接在氧代吲哚的3位上,现在有很多研究小组致力于研究氧代吲哚螺环化合物的对应选择性,主要在螺[氧代吲哚-吡咯]化合物及其类似物、螺[氧代吲哚-六元环]化合物都取得了较快的发展。近年来,有人使用叔胺和磷催化剂催化[3+2]环化反应,合成2-氧代吲哚类螺环化合物。而我们研究的螺[氧代吲哚-环戊烷]类化合物不但具有很重要的生理和药理活性,基于双迈克尔加成构建螺[氧代吲哚-环戊烷]类化合物的不对称合成仍然还具有很大的挑战性。我们的研究正是基于此基础上进行的,并报道了构造一系列螺[氧代吲哚-环戊烷]类化合物所取得的最新成果。木论文分为三个部分 第一部分综述了带有螺环骨架的氧代吲哚化合物的研究进展 第二部分报道了通过Ru催化CM反应合成底物,接着用有机催化剂来催化双迈克尔加成的不对称反应,从而构造一系列螺[氧代吲哚-环戊烷]类化合物,本毕业论文用具有挑战的合成方法,合成了螺环环戊烷结构的氧代吲哚类化合物,四个连在一起的手性中心,具有很好的收率。对映选择性均达到93%-99%,非对映选择性在16：1-30：1。 第三部分对课题进行了总结,并提出了对该课题的下一步研究意义。

关键词： 光化学   不对称合成   手性辅助剂   可见光催化   单电子转移反应  

摘要： 在过去的几十年里，光化学不对称合成一直备受化学家们的关注。与不对称的热化学反应相比，由于分子的激发态寿命短，活化能较低，导致光化学不对称反应的立体选择性控制更加困难。尽管如此，在这个研究领域中已经发展了几个有价值的合成策略，其中应用手性辅助剂进行不对称诱导是一个有效的和实用的方法，例如离子型手性辅助，共价键型手性辅助及通过氢键作用的手性模板的使用。 环戊烯衍生物作为一类重要的有机中间体，广泛应用于具有五元碳环结构单元的天然产物及药物分子的合成中，如前列腺素和碳环核苷类成分等。本文首次提出了一个光化学不对称合成的反应途径，利用二环[3.1.0]己基芳基酮的Norrish II型裂解反应和离子手性辅助诱导，完成了环戊烯衍生物的对映选择性合成。研究结果表明，反应温度和时间对反应过程的立体选择性影响较大，产物的对映体过量最高可达到90%。此外，结合光照前底物的单晶结构，对不对称光化反应的机理进行了探讨。 对于环丁烷骨架的构筑，光化学[2+2]环加成反应是一个最有效的方法，而应用手性助剂诱导的不对称[2+2]环加成也已经吸引了相当多的研究兴趣。在这个研究主题上，本文首次利用天然樟脑衍生的手性辅助剂进行不对称诱导，有效的实现了环丁烷骨架的立体选择性合成，非对映体过量最高可达到95%。由于天然樟脑廉价易得，辅助剂的合成方法简单，具有很高的立体选择性控制及手性助剂的移除便于操作，因此这一不对称光化学合成策略具有很好的应用价值。 大部分有机分子缺乏对可见光的吸收能力，长期以来光化学反应仅限于在紫外光下的开发和应用。近几年，基于三联吡啶钌配合物催化的可见光诱导的单电子转移反应得到了迅速的发展，几个相关的工作已经被报道了，包括醛的不对称烷基化，烯酮的[2+2]环加成，还原脱卤等。利用这一合成策略，本文考察了可见光催化条件下的查尔酮的还原二聚反应，研究结果揭示了反应的历程涉及烯酮的单电子还原形成相应的自由基负离子，随后的双自由基偶联得到二价负离子中间体，经历一个单质子化过程，进一步的分子内环化得到了环戊醇分子骨架。相比于电化学还原或热化学还原反应，可见光催化途径具有一些显著的优势，如易于操作，反应条件温和及催化剂负载量低等。 氧化偶联反应是一个有价值的合成策略，能够有效的实现C-C键的构筑，特别是三级胺邻位C-H键活化，产生活性亚胺正离子，随后与各种亲核试剂反应，可实现三级胺邻位的直接的C-H官能团化。基于这些分析，本文提出了可见光催化条件下的三级胺与烯醇硅醚之间的氧化偶联反应，能够高收率的获得Mannich类型的产物。研究结果表明，溶剂对偶联反应的发生具有显著的影响，当使用甲醇或含水的乙腈作为溶剂中，能够有效的遏制副反应的发生;当使用蓝光作为光源时，反应能够更快速的完成。

关键词： 恶唑烷酮   亲核反应   密度泛函理论   催化体系   溶剂效应   合成工艺  

摘要： 本文采用密度泛函理论(Density Functional Theory)，选用6-31G(d，p)基组，对稳定硫叶立德和硝基烯烃在DMAP和硫脲共同催化下的串联有机反应机理进行理论研究，同时选用PCM和SMD模型来考虑溶剂效应的影响。计算结果表明非对映体选择性的决定步是硫叶立德和硝基烯烃的加成反应;与实验工作者推测直接生成异恶唑啉N-氧化物中间体不同，计算结果预测硫叶立德和硝基烯烃在该实验条件下首先生成硝基环丙烷，再经过DMAP(4-二甲氨基吡啶)催化重排反应得到异恶唑啉N-氧化物中间体。DMAP的亲核性对异恶唑啉N-氧化物中间体重排成最终产物非常重要。反应过程中涉及到的Hofmann重排反应首次得到理论计算的确认。

关键词： 不对称合成   叔丁亚磺酰胺   双烯配体   手性胺合成子  

摘要： 本文主要介绍了几种手性胺合成子的合成方法，并研究这些合成子在重要生物活性化合物中的合成应用。我们主要致力于以手性叔丁亚磺酰胺为辅剂和手性催化剂催化两种策略，对手性胺化合物进行合成方法学研究。　　1.一种高效合成高光学纯度β-氨基酸酯及其衍生物的方法研究　　β-氨基酸是一类重要的有机分子，其结构广泛存在于天然产物、生物活性分子中，同时它也是合成其它许多生物活性化合物，如β-内酰胺、β-氨基酮等的常用前体。发展高光学纯度的该类化合物的合成方法一直是化学家们关注的领域。利用二碘化钐还原溴乙酸叔丁酯对Ⅳ.叔丁亚磺酰亚胺加成，我们发展了一种高效地构建手性β-氨基酸酯的方法，合成了一系列高光学纯度的β-氨基酸酯。同时该类氨基酸酯化合物易于衍生，经简单条件转化即合成了多种手性β-内酰胺、3-氨基-2，3-二氢茚-1-酮类化合物。　　2.制备高官能团手性炔丙胺砌块，并用于合成结构多样的手性胺化合物　　手性炔丙胺片段不仅广泛存在于天然产物以及药物分子中，还是一个非常有用的合成砌块，常作为关键中间体应用于多种合成反应中。利用Zn促进烯丙基溴试剂对炔丙醛N-叔丁亚磺酰亚胺加成，我们发展了一种高效的制备手性炔丙胺合成子的方法。通过该方法，我们合成了一系列高光学纯度且多官能团取代的炔丙胺化合物，并利用该砌块合成了一系列结构新颖的手性胺化合物。　　3.多官能团α-手性亚胺的不对称合成，并用于合成多取代手性哌啶酮化合物　　哌啶环类化合物是自然界的一大类生物碱，具有多种生物活性。我们利用N-叔丁亚磺酰基烯胺金属盐对Morita-Baylis-Hillman酯的不对称加成，发展了一种有效的构建手性碳-碳键的方法。高光学纯度的加成产物既有手性叔碳中心，又含有亚胺、不饱和酯两个多反应性基团，具有极大的潜在合成应用价值。如经DBAL-H还原和酸促进关环两步反应，我们高收率地合成了手性3，5，6-三取代哌啶酮这一类重要化合物。　　4.手性二芳基甲胺化合物的不对称合成　　手性二芳基甲胺是合成许多生物活性分子的重要中间体，我们利用Rh-双烯配体催化芳基硼酸对Ns亚胺不对称加成，发展了一种制备高光学纯度手性二芳基甲胺化合物的方法。同时Ns保护基脱除条件温和，使该类物质可以方便地被应用于其它合成反应中。通过在亚胺α位引入一个酯基，我们还可便捷地合成手性异吲哚啉酮类化合物。

关键词： 环糊精   赤霉酸   赤霉酸衍生物   包合物   非天然氨基酸   不对称合成  

摘要： 环糊精及其衍生物是超分子化学中最重要的一类“主—客”体化学中的主体化合物,具有“内疏水,外亲水”的特殊结构及生物友好性、良好的水溶性和化学修饰性,可以在水溶液中装载各种活性客体分子形成主—客体分子包合物或超分子体系,形成分子胶囊,增强活性有机分子的水溶性、稳定性及生物利用度。因此,研究环糊精与活性有机分子的包合行为具有十分重要的意义。 光学活性氨基酸是构筑肽类药物和许多天然产物分子的基本结构单元。由于不对称合成非天然氨基酸可以用于肽类药物的设计筛选和构效关系的研究,多年来一直受到有机化学家的关注。因此,设计合成可以探索支链构象的非天然氨基酸具有重要意义。 本论文研究了环精对赤霉酸(GA3)及其衍生物(GA-13315和GA-13315CDO-4-MOBE)的包合行为,探讨了包合物的键合能力、化合物表征、溶解和稳定效应;同时,在Evans和Hruby的合成路线和方法基础上,以4(R/S)-4-苯基噁唑烷-2-酮为手性助剂对反应的立体选择性进行控制,设计合成一对Boc保护的β-环己基苯丙氨酸衍生物。 本论文共分为五章。 第一章主要综述了环糊精包合物的制备、表征、应用研究进展以及环糊精对活性有机分子(农业用类和药物用类)包合配位行为的近期研究。 第二章制备了多种环糊精及其衍生物(α-CD, β-CD, γ-CD、HPβCD, SEBβCD和en(βCD)与赤霉酸(GA3)客体分子的包合物,通过粉末X-射线衍射、热分析、一维和二维核磁、紫外-可见光谱和扫描电镜等手段和方法,研究了这些环糊精与GA3分子之间的包合行为、包合能力以及化合物表征。研究结果显示,天然环糊精与GA3分子具有较强的键合能力,所形成的环糊精包合物能提高GA3的水溶性和稳定性。(Scheme1) 第三章选择药学“安全”的β-CD环糊精及其衍生物(2-羟丙基-β-环糊精,HPβCD和磺丁基醚-β-环糊精,SBEβCD),制备了与具有肿瘤细胞毒活性的赤霉酸衍生物(GA-13315)客体分子形成的水溶性包合物。探讨了GA-13315环糊精包合物的键合能力、化合物表征、溶解和稳定效应。对包合物进行细胞毒性实验显示,包合物仍表现出抗肿瘤活性(Scheme2)。 第四章制备了赤霉酸衍生物(GA-13315CDO-4-MOBE)与p-CD环糊精及其衍生物(磺丁基醚-β-环糊精,SBEβCD)的包合物,通过一维和二维核磁研究了环糊精与GA-13315CDO-4-MOBE分子之间的包合行为,探讨了主客体之间可能的包合模式,使用热分析和粉末X-射线衍射分析方法表征固体包合物的性能,研究结果显示,包合物大大提高了客体分子的水溶性和稳定性(Scheme3)。 第五章以易得原料反式肉桂酸出发,在手性助剂(4(R/S)-4-苯基/噁唑烷-2-酮)立体选择性控制下,经过不对称Michael加成、直接叠氮化、氢化和氨基保护一锅法,再经碱性水解得到一系列活性中间体1a/b-4a/b和构象受阻的新颖手性α-氨基酸衍生物(3-环己基-2-叔丁氧碳酰胺苯丙酸)5a/5b,总产率为10-20%且de大于90%(Scheme4)。

关键词： 卡托普利   L-脯氨酸   新工艺   不对称合成  

摘要： 以天然易得的L-脯氨酸为原料,经N-酰化,Baylis-Hillman反应,不对称氢化,巯基化等四步反应,高效地开发了一条不对称合成卡托普利的新方法,其化学结构通过IR和1H NMR进行了表征.

关键词： Dynamic kinetic resolution   Nucleophilic substitution   Malic acid   Chiral auxiliary   Asymmetric synthesis  

关键词： 不对称合成   催化剂   催化反应   活性药物成分   药物中间体   化学家   制备   生物学  

摘要： 催化剂是工艺化学家的制备武器当中的必备工具，因为它们可让反应进行更快，条件更温和，同时有比非催化反应有更好的收率，更高的原子效率及更好的选择性。对于当前用常规方法难以制备甚至无法制得的很多分子，用催化剂可以把它们制备出来。药物中间体和活性药物成分（API）的合成经常依赖于催化反应，催化剂可持续地为化学家提供从研究转向生产领域。不管是化学还是生物学领域，更好，更便宜，更有效的催化剂将一直都是化学工作者所需的。

关键词： 不对称合成   二苯并呋喃   天然产物   生物碱   氢化   国家重点实验室   有机合成化学   结构单元  

摘要： 多官能团化＂全碳季碳结构单元＂广泛存在于各类生物活性天然产物中,其相关手性构建,特别是不对称催化构建是现代有机合成化学中的重要研究内容.兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室樊春安等针对一些氢化二苯并呋喃生物碱结构中具有挑战性的多官能团化手性全碳季碳合成问题,