关键词： α-胺基酸   不對稱合成   3-蒈烯   亞胺基內酯   醛類   2-碘醯基苯甲酸   氧化   一級醇  

摘要： 1. α-胺基酸的不对称合成：(1S)-(+)-3-蒈烯 (carene) 衍生之三环亚胺基内酯的合成及其应用不论是蛋白质 (proteinogenic) 或是非蛋白质的 (nonproteinogenic) α-胺基酸在许多领域中一直是扮演着很重要的角色。因为它的重要性，所以关於α-胺基酸不对称合成的方法因应而迅速发展。仅管这些方法能提供不错的产率与镜像超度值的α-胺基酸，但通常需在使用强硷低温下操作或者掌性辅助基回收率低抑或无法回收，限制了这些方法的应用性。因此，我们开发了一个新颖的蒈烯衍生之丙胺酸同等物 (equivalent) 三环亚胺基内酯50，可从(1S)-(+)-3-蒈烯由立体选择性烯类之双醇化反应、2-碘醯基苯甲酸氧化二级醇反应、三级醇之酯化反应、去保护以及其後的合环反应的方式被合成，总产率为79%。亚胺基内酯50与广范围的亲电子试剂於室温下在相转移催化反应条件下表现出相当高的烷化反应性，得到高非镜像选择性 (>98% de) 及高单离产率 (86–94%) 的烷化产物。在烷化产物的硷性水解反应後，可获得良好产率 (83–91%) 之高光学纯度的(S)-α-甲基-α-取代基-α-胺基酸并回收78–87%的掌性辅助基47。我们已成功地开发出蒈烯衍生的三环掌性亚胺基内酯，当将其应用於合成α-胺基酸时，可以在极为温和与环保的反应条件下，得到极佳产率及光学纯度之各式各样的α,α-双取代的α-胺基酸，对生化及医学研究提供了有力的工具。2. 醛类化合物的制备：开发以2-碘醯基苯甲酸氧化一级醇之实用方法氧化醇类至相应之羰基化合物在有机合成中是一个相当重要的反应。因此，各种的氧化方式因应而蓬勃发展。然而，现有的氧化条件有些需在强酸下进行，有些则会将一级醇氧化至羧酸而无法停留在醛基。此外，有些氧化方法需要在严苛的反应条件下操作，例如：在低的反应温度、使用惰性气体、溶剂必须事先除水及使用对湿度高敏感、昂贵或对环境污染高之试剂等。因此，我们发展了一个温和、对众多官能基的耐受性高、选择性高、易取得及在空气与湿度稳定的2-碘醯基苯甲酸作为氧化试剂，在便宜与无污染性的醋酸存在下，将一级醇氧化至醛之简单方法。添加醋酸可有效地加速氧化反应。在所使用的反应条件下，一级之脂肪醇、苯甲醇与丙烯醇可被以高产率 (90–97%) 转变为醛类。我们所开发的是一个产率高、操作手续简易、使用对环境冲击小的试剂，由一级醇制备醛的实用方法。

关键词： 天然产物   葡萄糖苷酶抑制剂   吡啶鎓   不对称合成  

摘要： 本论文包含以下各自独立的两方面内容:α-葡萄糖苷酶抑制剂schulzeine B的不对称合成及天然产物Arboflorine的不对称合成研究。\n 一α-葡萄糖苷酶抑制剂schulzcinc B的不对称合成\n 葡萄糖苷酶抑制剂可以用于治疗糖尿病,其中α-糖苷酶抑制剂具有高效,无伤害的优点。Schulzeines(1-3)是一类从无脊椎动物Penares schulzei海绵中分离出的海洋生物碱,对α-葡萄糖苷酶表现出较高的抑制活性。\n Schulzeines的结构可以分成两部分:由四氢异喹啉并哌啶酮组成的三环片段和含有28个碳原子的脂肪酸侧链。\n 本论文在实验室前期从L-谷氨酸合成三环片段的基础上,取得了以下成果:\n 1.1.在实验室前期工作的基础上从3,5-二羟基苯甲酸(95)出发,简单快速的完成了schulzeine三环结构中苯乙胺片段7的合成。\n 1.2.在实验室现有工作的基础上,以L-谷氨酸为手性源完成了谷氨酸衍生物分子片段69的合成。并将其与苯乙胺分子片段7进行偶联后,通过Pictet-Spengler反应完成了对sehulzeine三环结构的构建。此路线从L-谷氨酸出发共5步,总产率为52%,选择性较高(cis-73/trans-73=8:1)。\n 1.3.探索出了一条高效、高立体选择性的合成schulzoine B脂肪酸侧链的路线。从廉价易得的L-酒石酸出发完成了手性合成子91的构建。随后从手性合成子91出发经过6步柱层析纯化步骤,以总产率35%得到长链脂肪酸侧链片段。\n 1.4.将两片段偶联完成了天然产物Schulzeine B的全合成研究。此路线从化合物69和化合物91出发,总步骤为18步,总产率:12%。\n 二天然产物.Arboflorine的不对称合成\n 夹竹桃科蕊木属植物是天然吲哚类生物碱的重要来源,其中包含许多结构特殊且具有生理活性的化合物。具有五环核心骨架的叔胺吲哚类生物碱arboflorine提取自马来半岛的蕊木属植物,其绝对构型尚未确定。经过实验研究,取得了以下成果:\n 2.1.我们从易于获得的原料叔丁基亚磺酰胺(Rs)-126和2-吲哚乙酸131出发,经8步反应获得了arboflorine生源合成路径的中间体——111比啶鎓盐化合物124,总产率34%。\n 2.2.尝试将吡啶鎓盐化合物124进行分子内关环反应来构筑七元环,既合成吲哚类生物碱arboflorne的重要前体化合物150。通过诸多探索之后,虽然没有实现预期目标,但是我们在实验过程中对该关环反应有了更深入的认识,并为以后进一步改良合成路线打下了基础。

关键词： 手性辅助基   氮杂半缩醛   烷基化还原   sarian A   一瓶法   谷氨酰亚胺类生物碱   不对称合成  

摘要： 本论文工作主要分成三个部分：\n 1．手性辅基诱导的氮杂半缩醛“一瓶法”还原烷基化方法的开发我们发展了一种高产率，高选择性的一瓶法还原烷基化方法。这种方法在BF3·OEt2与TiCl4为催化剂条件下，原位生成双环（三环）内酰胺，随后还原，将氮杂缩醛底物1转化为相应的酰胺化合物2。\n 2． sarain A的合成研究：\n 从原料3.127开始合成了双环体系3.134。路线的关键步骤为3.133发生的分子内Michael加成反应。\n 从原料3.152与3.154出发，合成了片段3.144。路线的关键步骤为Lindlar还原。\n 3．谷氨酰亚胺类生物碱的不对称合成从谷氨酰胺原料出发合成了cordiarimides A(4.8)，cordiarimides B(4.9)， crotonimide A(4.6),crotonimide B(4.7)与julocrotine(4.2)。对julocrotone(4.5), julocrotol(4.3)与isojulocrotol(4.4)也进行了合成，但是谱图数据与文献报道不相符合。

关键词： 抗肿瘤药   天然药物   活性成分   不对称合成  

摘要： 本文包含各自独立的两部分内容：长链反侧-2-氨基-3-醇的不对称合成及其活性研究；抗肿瘤活性天然产物cytosporone B的合成。主要研究内容包括：\n ㈠长链反侧-2-氨基-3-醇的不对称合成及其活性研究。天然产物是新药开发的重要源泉。手性邻氨基醇是一类存在于许多天然产物和药物中的重要化合物，不仅具有抗癌、抗增殖、抗病毒等重要生理活性，也是不对称合成中重要的手性配体或手性辅助基。但是这类天然产物在自然界的含量有限，所以建立一个通用的简洁的不对称合成方法显得十分重要。Reetz小组报道了氮上双苇基保护的醛与格氏试剂的加成导向生成反侧异构体为主的产物。此方法己被用于反侧邻氨基醇的合成。本研究的目的之一是将此方法加以改进，发展一条通用、简洁、高立体选择性的方法来构建具有重要生理活性的长链反侧-2-氨基-3-醇类天然产物及其衍生物，并与药学院傅瑾教授课题组合作研究这类化合物对各种不同靶点的生理活性。取得了一下结果：⑴Reetz方法的优化：尝试设计氨基醇的Swem氧化及格式加成的一瓶两步反应，在提高产率的同时也使得格式加成后得到的产物的对映体过量值(e.e）高达99%。⑵应用已发展的串联反应，从丙氨酸出发，经四步，合成了天然产物(2S,3R)-2-氨基十二碳-3-醇(9)、xestoaminol C(10)、ES285(2)、clavaminol A(3)，其中包括天然产物clavaminol B(4)、天然产物elavaminol N的衍生物(2R，3S)-11-甲基-2-氨基十二碳-3-醇(8)的首次全合成，总产率44%左右。⑶采用MTT法，以及细胞凋亡检测法对这些长链反侧-2-氨基-3-醇类天然产物及其衍生物抗肿瘤活性进行检测，结果表明7、9、10为已合成天然产物或衍生物中活性最强的(ICso分别为4.46，7.96，4.51 uM)。同时还检测了这些化合物作为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂的抑制作用，结果表明9为已合成天然产物或衍生物中抑制作用最好的。\n ㈡抗肿瘤活性天然产物cytosporone B的合成。恶性肿瘤已逐步成为超过心脑血管疾病的头号杀手，极大地危害着人类健康。当前，针对各类靶点的抗肿瘤药物研发进展迅速。从最初的细胞毒作用逐渐发展到作为抗肿瘤药物靶点抑制剂的有机小分子化合物，始终是抗肿瘤药物的研究热点。研究表明分离自海洋内生真菌HTF3的聚八酮化合物cytosporone B，具有较好的抗肿瘤和细胞毒活性，有潜在的药用价值。本部分工作的目的在于有机合成化合物cytosporone B，供合作单位厦门大学生命科学学院沈月毛教授课题组进行抗肿瘤作用的构效关系研究，并用于开展高活性衍生物的急性毒性和动物体内抗肿瘤活性实验。取得了以下结果：从3，5-二羟基苯甲酸147出发，经5步反应，得到增加一个碳链的目标物163。在三氟乙酸酐作用下，用Ffiedel-Crafls酰化反应（以下简称傅一克酰化反应），在苯环上引入长链羰基，经9步反应以总产率32%合成cytosporone B(146)。该路线的建立为其它衍生物的合成奠定了基础，同时为实验室放大量生产提供可能性。

关键词： 手性噁唑硼烷   不对称合成   不对称还原   不对称Diels-Alder反应   不对称Mukaiyama缩合反应  

摘要： 手性噁唑硼烷是不对称合成的重要催化剂,它可以高产率、高立体选择性地催化酮、内消旋酰亚胺以及亚胺的不对称还原,催化立体选择性Diels-Alder反应、不对称Mukaiyama缩合反应等重要有机化学反应.概述了近十年来手性噁唑硼烷在不对称合成中的研究进展以及在合成VB12等多种天然及非天然活性化合物中的应用。

关键词： 哌啶类生物碱   6-取代-5羟基哌啶-2酮   分泌酶抑制剂  

摘要： 生物碱的合成在天然产物的不对称合成中占有重要地位，而哌啶类生物碱在生物碱中占有很大比例，因此高效地构建哌啶环结构单元对天然产物的不对称合成具有重大推动作用。\n 在有机不对称合成中，叔丁基亚磺酰亚胺与四氢呋喃烯醇硅醚分别作为手性亲电试剂和亲核试剂已获得广泛应用。本论文的目标是在本实验室初步研究工作的基础上，拓展本实验发展的基于叔丁基亚磺酰胺与四氢呋喃烯醇硅醚插烯Mannieh反应的方法学，并研究其在哌啶环类生物碱和y分泌酶抑制剂L-685，458重要中间体不对称合成中的应用。总结本论文的工作，主要取得了以下研究成果：\n 一、从Ellman叔丁基亚磺酰胺和四氢呋喃的烯醇硅醚出发，通过插烯Mannich反应得到了一系列官能砌块Ⅰ，由此建立了哌啶类化合物(Ⅱ)的新不对称合成法，完成了生物碱(-)-deoxoprosophylline(Ⅲ)的形式不对称合成。同时，我们从插烯Mannich反应分离出另一种异构体Ⅳ，合成了二醇哌啶酮V。通过与文献数据对比推测了插烯Mannich反应另一种异构体的立体化学为(4S,5S)。\n 二、从重要合成砌块(4R，5S)-y-丁烯酸内酯Ⅵ出发，完成了γ-分泌酶抑制剂L-685，458(Ⅷ)重要中间体Ⅶ的合成。从商业化的(R)-叔丁基亚磺酰胺出发，全程历经6步，以36.4%的产率高效地合成了γ-分泌酶抑制剂L-685，458的重要中间体Ⅶ。\n 三、新型抗癌药物(Z)-K80003的合成研究。本实验室与厦门大学生物医学院张晓坤课题组合作设计并合成了(Z)-K80003分子(IX)，并通过活性测试证明了当这个分子作用于癌细胞中特有的靶分子“tRXRα”蛋白时，不但能够抑制癌细胞生长，而且还能激活体内其他细胞因子杀灭癌细胞。\n 为了研究(Z)-K80003作用于癌细胞的抑制机制，我们根据本实验室发展的合成路线，方便快捷地大剂量制备了新型抗癌药物(Z)-KS0003，并测得其具有良好的生物活性。

关键词： L-薄荷醇   不对称合成   手性催化   异戊二烯   香茅醛环化   酶拆分  

摘要： L-薄荷醇是世界上销量最大的香料之一,用途广泛。由于合成难度大,目前只有少数几个国家掌握其合成技术,因此,研究l-薄荷醇一直是有机合成的热点,具有非常好的学术和经济价值。\n 在前人的研究基础之上,我们尝试以异戊二烯为起始原料,经过五步反应成功制备左旋薄荷醇。该合成路线的创新点:一是,以来源广泛便宜易得的异戊二烯为起始原料；二是,用活性高且相对较便宜的铱手性催化剂做异构化的催化剂,对映选择性高达97％。该路线的重点和难点是铱手性催化剂催化N,N-二乙基橙花基胺的双键迁移(异构化)和lewis酸选择性催化尺.香茅醛环化生成l-异胡薄荷醇。\n 具体合成路线包括以下反应步骤:胺基化反应:异戊二烯与二乙胺在金属锂或正丁基锂(n-BuLi)作用下,生成N,N.二乙基橙花基胺；双键迁移反应(异构化反应):N,N-二乙基橙花基胺在铱手性催化剂催化下,发生双键迁移得到N,N-二乙基香茅胺；水解反应:N,N-二乙基香茅胺在硫酸或醋酸作用下水解生R-香茅醛；环化反应:R-香茅醛在lewis酸催化下选择性羰基-烯烃环化生成l-异胡薄荷醇；氢化反应:l-异胡薄荷醇经Pd/C催化氢化生成l-薄荷醇。每步产物均通过MS,IR,1H NMR和13C NMR测定等结构表征,确证所合成的化合物与目标化合物结构相符。另外还测定了手性化合物的光学纯度。\n 本文还研究了用Amano AK酶对由百里香酚化氢生成的消旋薄荷醇进行拆分,所得薄荷醇ee值高达99％。\n 本文对部分反应步骤进行了方法学的研究和反应机理的探讨,并对薄荷醇的合成研究前景进行了展望。

关键词： 不对称合成   手性晶种   同质多晶   手性翻转   氧化还原手性光学开关   手性金属配合物  

摘要： 手性金属配合物在不对称催化、手性识别、手性功能材料和器件以及手性起源等领域引起了人们的极大兴趣。其中,手性光学开关研究在近年来获得越来越多的关注。因此手性金属配合物的不对称合成(包括绝对不对称合成和立体选择性合成)以及氧化还原手性开关的研究具有基础研究意义和潜在重要应用价值。\n 本论文以含有手性金属中心的Co(Ⅲ)和Ru(Ⅱ)配合物作为研究对象,开展手性金属配合物的不对称合成与氧化还原手性开关应用的初探。主要研究内容包括以下几方面:\n 1.通过绝对不对称合成获取对映纯度较高的手性cis-[CoBr(NH3)(en)2]Br2作为手性晶种,再以手性晶种诱导定向合成手性cis-[CoBr([NH3)(en)2]Br2配合物；对未见文献报道的该手性配合物的溶液和固体圆二色光谱的差异做出解释；探究了手性和消旋钴配合物的同质多晶现象,并对绝对不对称合成机理做进一步的研究和探索。本文还将手性cis-[CoBr(NH3)(en)2]Br2配合物作为手性阳离子诱导剂,诱导卟啉单体分子组装成为有手性聚集体,实现了“无中生有”的手性从分子水平到超分子水平的传递；并研究了金属中心手性在超分子J-聚集体的形成过程中的放大和记忆效应。\n 2.研究了在不同手性(D-和L-)青霉胺作用下的手性钌苯配合物的立体选择性合成,利用动态CD光谱与核磁共振谱分别跟踪所形成的具有相反金属中心手性的钉苯配合物的非对映异构体共存情况及其稳定性,观察被取代的手性氨基酸配体空间位阻的变化对金属中心手性构型翻转的影响。\n 3.利用化学拆分法对cis-[Ru(py)2(bpy)2]2+进行拆分,再分别用N-O配位和双氧配位的两种双齿配体取代两个单齿py配体,生成含自由基配体的三(螯合)型手性Ru(Ⅱ)配合物；根据该类自由基配合物在氧化还原过程中具有良好的可逆性,及其在可见和近红外区吸收和CD光谱的变化,研究了其作为氧化还原手性开关的可能性。

关键词： 不饱和膦酸酯   不对称合成   糖诱导   生物活性   烷基化反应  

摘要： 含有吲哚骨架和含有α-氨基膦酸骨架的化合物是很重要的两类化合物，这些化合物因为具有多种生物活性，同时也是重要的合成单元而引起了人们的广泛关注和研究。到目前为止，围绕着其结构的修饰已经有了很多报道，本文综述了吲哚与亚胺的不对称Friedel-Crafts烷基化反应研究进展和α-氨基膦酸及其衍生物的不对称合成进展，设计了2，3，4，6-O-四特戊酰基半乳糖胺为手性辅基诱导吲哚与芳香醛亚胺的不对称Friedel-Crafts烷基化反应和α-氨基-β，γ-不饱和膦酸酯的不对称合成，产物结构通过1H NMR、13C NMR、ESI-MS、FTIR给予确定并且对部分化合物通过单晶X-射线衍射进一步证实了其结构，确定了其绝对构型，对反应机理进行了推测。\n 第一部分工作以2，3，4，6-O-四特戊酰基半乳糖胺为手性辅基诱导吲哚与芳香醛亚胺的不对称Friedel-Crafts烷基化反应，该反应采用TBAI(四丁基碘化铵)为添加物，合成了一系列N-(3-吲哚基苯基)-(2，3，4，6-O-四特戊酰基-β-D-半乳糖苷)-胺类化合物。四丁基碘化铵的加入，抑制了Lewis酸对反应产物的络合作用，从而避免了副反应的发生，成功地解决了此类反应中广泛存在的双吲哚化问题。反应中产物的收率高达96%，d.r.值可以达到19:1以上。该方法使得Lewis酸催化的反应体系底物范围得到有效的扩展，并为解决对Lweis酸敏感产物在酸性环境中稳定性差的问题和避免副反应的发生提供了很好的借鉴。\n 第二部分工作以2，3，4，6-O-四特戊酰基半乳糖胺为手性辅基诱导了α-氨基-β，γ-不饱和膦酸酯的不对称合成，以四氢呋喃为溶剂，SnCl4为催化剂，在-50℃下通过亚磷酸酯与亚胺的类Mannich反应合成了一系列目标产物，该方法操作简单，后处理方便，产物产率81-93%，de值54-92%。该工作是α-氨基-β，γ-不饱和膦酸酯的首次不对称合成，为其相关性质的研究提供了基础。

关键词： 金鸡纳生物碱衍生物   有机催化剂   不对称合成   手性放大   消旋化  

摘要： 在过去几年里,不对称有机催化受到了有机化学家们的极大关注,在一系列的有机化学反应中金鸡纳衍生物催化剂都表现出非常优异的催化活性和良好的立体选择性.在本论文中,制备了一系列金鸡纳生物碱衍生物有机催化剂,包括带有大位阻硅官能团(TMS、TBS、TBDPS)、Bz、Ms和伯胺。将制备的这十几种金鸡纳衍生物有机催化剂应用于氮杂Michael加成反应,Biginelli反应和苯甲醛的硅氰化反应中.本文制备了一系列C-9上带有不同官能团的金鸡纳生物碱衍生物有机催化剂,并进一步在室温下催化苯胺和查尔酮的氮杂Michael加成反应,同时基于大量的实验研究提出了该反应的机理。值得一提的是在该反应中,带有苯甲酰基团的辛可宁和辛可尼丁衍生物催化剂与其母体相比反应产物的立体选择性发生完全的翻转.在室温无溶剂条件下的氮杂Michael加成反应中,带有大位阻硅基团的奎宁衍生物(QN-TBS)催化随着反应时间的增加产生手性放大效应.所有的结果表明,通过引入不同的官能团催化剂以及催化剂的过渡态可以对该反应的ee值产生重大影响.同时,首次证明了在适当溶剂中及温和的条件下,由苯胺和查尔酮生成的逆氮杂Michael加成物发生手性消旋化.首次发现了在氮杂Michael加成和逆氮杂Michael加成反应之间的平衡过程中,在不同条件下可发生氮杂Michael加成反应的手性放大和逆氮杂Michael加成反应的手性消旋化现象.这将有利于氮杂Michael加成反应新型手性催化剂设计与合成,也有利于对该反应的进一步深入研究.\n 另外,发展了Lewis酸和伯胺作为协同催化体系催化合成不对称Biginelli反应的合成方法.在温和的反应条件下,筛选和优化催化剂结构和Lewis酸.最终确定了NbCl5/QN-NH2新的高效协同催化体系并合成了一系列具有高产率(最高可达99％)和高ee值(最高可达84％)的3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物,这是一种非常重要的医药中间体.以高反应活性的NbCl5和手性金鸡纳伯胺QN-NH2作为立体选择催化剂形成了一个理想的协同催化体系.基于上述研究的结果,可以对Biginelli反应的有机催化剂和Lewis酸进一步优化和设计,将这种新型的协同催化体系应用于不对称催化剂中.最后,论文也评价了金鸡纳生物碱衍生物催化剂和手性二胺衍生物在苯甲醛和三甲基氰硅烷反应中的催化活性.并考察讨论了不同的催化剂、催化量、反应温度、浓度、溶剂等因素对该反应的影响.该论文建立起了无金属参与的,以金鸡纳生物碱有机催化剂催化苯甲醛和三甲基氰硅烷的不对称硅氰化反应,产物氰醇最高可以得到99.5％产率和17％ee.