关键词： 不对称合成   氮杂环化合物   溴胺化反应   SalenMn(Ⅲ)  

摘要： 手性含氮杂环化合物是许多天然药物和生物活性分子的重要组成部分,通过烯烃不对称卤胺化反应能够构建多种结构类型的手性含氮杂环化合物。因此,研究烯烃的不对称溴胺化反应具有重要的意义。本课题研究金属锰络合物催化的分子内不对称胺化反应。研究内容分为两部分:第一部分为适宜反应条件的探究。以N-对甲苯磺酰基-2,2-二苯基-4-戊烯-1-胺化合物为底物,在催化剂Salen Mn(Ⅲ)的作用下与Na Br O发生亲核取代反应,获得不对称溴胺化产物。实验通过对催化剂种类和用量、反应溶剂、反应温度和反应时间的优化,得到适宜反应条件为:20 mmol%的Salen Mn(Ⅲ)为催化剂、Ph Cl为溶剂,在10°C下反应6小时获得不对称溴胺化产物,分离产率达到88%,ee值达到85%;第二部分为底物适用范围的研究。在标准的反应条件下,通过不同结构的胺基烯烃为底物,获得17个高对映选择性的溴代吡咯烷类化合物,产率最高为88%,ee值最高为97%。随后将反应放大至克级规模,获得分离产率为63%、ee值为74%的不对称溴胺化产物,证明该反应具备工业化可能。本课题所提出的反应方法适用于不饱和烯胺和羧酸类化合物,底物适用范围广泛,具有条件温和、操作简单和环保经济的优点。

关键词： 手性杂环类化合物   脂肪酶催化   不对称合成   药用价值  

摘要： 手性杂环结构广泛存在于许多临床药物、杀虫剂和催化剂中。由于杂环系统的构造、杂原子手性的产生以及这些化合物合成中对映选择性的控制，所以实现其催化不对称合成是非常具有挑战性的。　　目前制备手性类化合物主要用化学法和生物法。利用化学不对称合成制备光学活性化合物的方法虽然工艺简单，但适用范围有限，因需使用手性催化剂或手性溶剂，成本高。另外因手性催化剂往往含有重金属，在医药上应用受到一定限制。利用化学不对称合成方法时需要使用的手性源基本上但是利用生物合成方法生产的，因此，生物合成可以说是化学不对称合成方法的基础。生物合成中应用最广泛的是利用酶催化进行的反应，该方法效率高，可节省资源，降低能耗。同时，还可避免产生大量无效、甚至对环境和人体有害的产物。因此，酶催化的生物合成又称为“绿色合成”。本文利用脂肪酶催化的DKR一锅法不对称合成了手性1,3-氧硫五元杂环-5-酮衍生物和手性邻苯二甲酸酯衍生物这两种具有药用价值的杂环类化合物。　　（1）以亲核试剂巯基乙酸甲酯去进攻三氟甲基活化的酮羰基化合物，可逆性得到缩酮的外消旋中间体，利用酶催化的DKR方法选择某一种构型合成1,3-氧硫五元杂环-5-酮衍生物，此结构是抗HIV和治疗慢性乙肝炎的药物拉米夫定的关键中间体。经过对反应条件的筛选，确定在脂肪酶CALB的催化下，NaHCO3作为碱，乙酸异丙烯酯作为酰基供体，在甲苯溶剂中以94%的ee值和81%的产量得到目标产物4c。最终在最佳反应条件下扩展了底物范围，得到了一系列的1,3-氧硫五元杂环-5-酮类产物。随后又进行了放大量实验，结果表明产物的产量和对映选择性都能很好的保持，展示了该方法在工艺中的应用价值。　　（2）邻甲酰基苯甲酸类化合物在大部分有机溶剂中会自发可逆形成3-羟基苯酞的缩醛消旋体结构，通过脂肪酶催化的DKR策略选择R构型的对映体得到一系列的手性邻苯二甲酸酯类化合物。这种结构广泛存在于天然产物中，并且是很好的羧酸类药物的前药载体，临床应用广泛。经条件筛选得到最优条件：在脂肪酶PS-IM的催化下，哌啶作为碱、甲苯作为溶剂、对氯乙酸苯酯为酰基供体，在0℃下反应5天，以79%的产量和96%的ee值得到产物6a。放大量实验和烟酸（维生素B3）、丙戊酸（抗癫痫药）和山梨酸（抗真菌药）三种具有生物活性的手性邻苯二甲酸酯类前药的合成表明了该方法的适用性。　　我们采用酶催化的DKR方法不对称合成了两种具有药用价值的手性杂环类化合物，成本低廉，产量高，目标产物的化学和光学纯度高，绿色环保，能很好的推进相应化合物的工艺生产。

关键词： 联烯   氮杂芳烃   呋喃   串联环化   不对称合成  

摘要： 联烯具有独特的结构，广泛存在于天然产物、活性分子、功能材料和配体中。联烯的三个碳原子的p轨道形成两个相互垂直的π轨道，具有很高的张力，这使得联烯可以转化为结构复杂多样的分子。在联烯化学中，轴手性联烯可以转化为具有中心手性的分子。因此，有机化学家也越来越关注轴手性联烯的合成，不断开发简洁高效的方法合成轴手性联烯。目前已有合成手性联烯的方法普遍具有一定的局限性，底物需要特定的结构，无法构建含有氮杂芳基取代的手性联烯。因此，本文基于氮杂芳烃的性质，探索并开发了一种构建手性氮杂芳基联烯的方法。　　通过手性Br?nsted酸催化的膦介导的脱氧策略，以氮杂芳基乙炔基叔醇为底物，可以同时得到手性的氮杂芳基联烯和炔丙叔醇。这种无金属催化的方法能以良好到优异的对映选择性构建多种氮杂芳基取代的手性联烯。同时，该方法能够实现多种氮杂芳基乙炔基叔醇的动力学拆分，也是首次实现了氮杂芳基乙炔基叔醇的不对称制备。这种方法底物适用范围广，具有高的选择性因子（高达235），同时也具有潜在的应用价值，不仅能够把氮杂芳基化合物同时转化为手性的联烯和叔醇，当以廉价易得的氘水作为氘源时，还能以较高的ee值和氘代率实现了手性氘代联烯的合成。　　联烯作为合成砌块可以转化为许多有价值的化合物，比如杂环化合物。构建杂环化合物时，大多数合成方法必须预制备含有杂原子的联烯，再在金属催化剂的活化下发生分子内的环化反应生成杂环化合物。为了避免使用金属催化剂和提高合成方法的简洁性，可以基于联烯的转化模式发展高效绿色的合成方法。因此，本文利用氮杂芳基联烯的性质，开发出了一种光介导和Br?nsted酸促进的串联环化策略构建了多取代呋喃衍生物。　　在可见光和Br?nsted酸存在的条件下，4-苯甲酰-1,4-二氢吡啶和氮杂芳基取代的1,3-烯炔发生自由基加成反应，再经氮杂芳基联烯中间体发生分子内环化反应生成呋喃衍生物。该串联环化策略经自由基途径，具有条件温和，对环境友好的特点，能够高效地在一个分子中同时引入呋喃环和氮杂芳环。这种方法底物适用范围广，官能团耐受性良好，可以实现多种类型取代基的二、三和四取代的呋喃衍生物的合成。　　本文基于氮杂芳环的性质，采用操作简单，对环境友好的催化体系，发展了构建含有氮杂芳环的手性联烯，手性炔丙醇和多取代呋喃的方法，合成了一系列结构全新的手性联烯，手性炔丙醇和呋喃化合物，在一定程度上扩充了化合物库的种类，为活性化合物的筛选提供了物质基础。

关键词： 有机硼酸酯   羰基化合物   氧化   不对称合成   偶联/异构化  

摘要： 有机硼化物具备丰富的转化性能,多样的转化途径使得有机硼化物成为合成化学中重要的起始原料之一。其中,有机硼酸酯类化合物因具有低毒、稳定、易制备、易储存等特点而受到化学家们的青睐。目前,有机硼酸酯参与的反应已广泛应用于药物化学、材料化学和化学生物学等领域。 已知有机硼酸酯的C-B键可以构建C-C（sp、sp、sp）键及多种C-X（H、O、N、S等）键,其中,通过有机硼酸酯合成羰基化合物的反应已成为近年来合成方法学的研究热点,这类反应为羰基化合物的合成提供了更高效、经济、绿色的途径。然而,通过有机硼化物构建的羰基化合物大多局限于芳基酮或芳基羧酸衍生物,对于脂肪族羰基化合物或是具有复杂结构的羰基化合物（如环状内酯）的合成方法还比较有限。此外,通过该途径构建手性羰基化合物的例子也较少。鉴于上述结构广泛存在于药物分子和天然产物分子中,且具有丰富的转化性能,因此,开发有机硼酸酯构建脂肪族羰基化合物、手性羰基化合物的新方法在合成上具有重要意义。 本论文的研究工作主要围绕有机硼酸酯构建羰基化合物展开,通过烯炔基硼酸酯的氧化合成具有两个相邻手性中心的内酯化合物,且成功实现了其不对称合成。此外,通过铑催化烯丙基硼酸酯与醛的偶联反应,构建了此前难以合成的烷基-烷基酮。这些研究工作开发了有机硼化物新颖的转化途径,为药物和天然产物分子的合成开辟了新方法。本论文共分为四章,其主要内容概括如下: （1）概述了近年来通过有机硼化物构建羰基化合物的方法。对烷基硼化物、芳（烯）基硼化物、炔基硼化物合成羰基化合物的研究现状分类进行综述。 （2）开发了操作简单、条件温和的烯炔基硼酸酯的氧化内酯化反应。使用烯炔基硼酸酯作为原料,选用商业可得、廉价稳定的过氧单磺酸钾（Oxone）或间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）作为氧化剂,合成了带有各种官能团的β-羟基-γ-内酯化合物,以及含有螺环、并环等骨架的γ-内酯。控制实验表明了硼原子参与该反应的必要性,并探索了两种氧化剂的氧化路径,解释了不同氧化剂导致不同非对映选择性（dr值）的原因。 （3）建立了烯炔基硼酸酯的不对称氧化内酯化反应。实现了手性β-羟基-γ-内酯化合物以及手性螺环γ-内酯的合成。通过反应体系酸碱度的调控,得到了同时具有高产率、高对映选择性（ee值）和高非对映选择性（dr值）的产物。此外,成功实现了克级制备,并通过一系列转化构建了手性不饱和内酯、羧酸、酰胺、醇等。合成了天然产物（R）-boivinianin A,以及天然产物（-）-5-epi-eupomatilone-6的中间体,并缩短了其合成步骤。充分证明了该方法在合成上的实用价值。 （4）发展了铑催化烯丙基硼酸酯与醛一步构建酮类化合物的方法,反应包含连续的偶联/异构化过程。该方法为构建脂肪酮类化合物提供了新途径,此外,芳基-烷基酮也能被高效合成。该方法具有十分广泛的官能团兼容性,在降低催化剂量的条件下能够成功进行克级制备。机理研究表明高烯丙基硼醚在氟氢化钾（KHF）和甲醇（Me OH）作用下的脱硼质子化是反应成功的关键。

关键词： 钯催化   磺酰胺化   DABSO   异喹啉酮   不对称合成  

摘要： 磺酰胺类化合物被广泛应用于药物化学和农业化学领域,其在抗菌、抗癌、抗白血病、抗糖尿病等方面具有优良的生物活性。然而,传统的合成磺酰胺类化合物的方法通常使用有毒有害的原料,并且存在反应条件复杂、原子利用率不高等问题,从而加剧了对环境的破坏。鉴于此,需要探索环境友好、操作简单的合成方法用以构建结构多样的磺酰胺类化合物,以满足人们对磺酰胺类化合物的需求,并且减少生产过程中对环境的不良影响。近年来使用二氧化硫替代物合成磺酰胺类化合物受到科学家们的广泛研究,因其避免了使用毒性高、难控制、污染环境的二氧化硫气体,且具有温和高效,易于处理等特点,切合绿色化学的理念。DABSO作为最常用的二氧化硫替代物之一,其具有容易制备,在商业上易得,且性质稳定等优点,是一种理想的制备磺酰胺类化合物的试剂。因此,以DABSO为磺酰基源,研究了钯催化的二氧化硫插入反应合成官能团化的磺酰胺化合物。具体包括以下内容:1、钯催化的二氧化硫插入反应合成含磺酰胺官能团的异喹啉酮化合物以2-碘-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺为底物,O-苯甲酰羟胺作为亲电性的胺源试剂,通过钯催化的分子内Heck反应和二氧化硫插入反应,在温和条件下合成了含磺酰胺官能团的异喹啉酮骨架化合物。根据相关实验结果,提出了可能的反应机理。此外,鉴于合成的含磺酰胺官能团的异喹啉酮骨架化合物含有一个季碳立体中心,还对反应进行了初步的不对称催化合成研究,利用类似策略合成的手性砜类化合物的ee值最高能达30%。2、钯催化的二氧化硫插入反应合成苯磺酰胺化合物以碘苯为底物,DABSO为二氧化硫源,O-苯甲酰羟胺为亲电性的胺源,一锅两步法合成了一系列苯磺酰胺化合物。在前人工作的基础上对反应条件进行了优化,减少了金属催化剂和氧化还原剂的使用,扩展了亲电试剂的反应范围。反应放大至克级规模后对产率的影响小,体现了该反应的实用性。根据相关实验结果,提出了可能的反应机理。

关键词： 磺酰胺   HPLC分析   拆分   金属联烯   铜催化   [3+2]环加成   γ-丁内酰胺   不对称合成  

摘要： 第一部分:盐酸坦索罗辛中间体HPLC方法的建立目的:得到药物盐酸坦索罗辛中间体苯磺酰胺的四个异构体,并建立其HPLC分析方法检测其纯度,为工业生产判断其构型提供更加方便、快捷的方法,大大缩短了生产过程中因判断其构型而浪费的时间,从而提高效率,降低生产成本,为企业带来更多营收。方法:将高温高压氢化后的反应液首先进行过滤,得到澄清液,后进行减压浓缩操作,经TLC检测判断其目标产物点,拌样过柱后得到粗产物,将所得粗产物溶于适量乙腈中,将其放入低温环境,静置缓慢析晶,得到纯净的对映异构体。结果:以工业级磺酰胺和消旋苯乙胺为原料,得到了盐酸坦索罗辛中间体苯磺酰胺四个异构体的HPLC参照谱图,为工业生产判断其构型提供更为方便快捷的方法。结论:本工艺以苯磺酰胺和消旋苯乙胺为原料,通过Raney Ni高压氢化反应得到反应液,对反应液进行后处理操作,得到纯净的晶体物质,并进行NMR测试判断其结构,然后对其进行HPLC检测,得到HPLC谱图,分离开其四个异构体的峰型,为工业生产判断其构型提供参照谱图,大大节省合成时间,提高生产效率,降低生产成本,增加收益。第二部分:金属铜催化炔基氨基甲酸内酯与吖内酯的不对称[3+2]脱羧环加成反应研究目的:利用金属铜催化炔基氨基甲酸内酯与吖内酯的反应,首先得到铜联烯中间体,再通过不对称[3+2]脱羧环加成反应,高收率和高对映选择性得到一系列具有的含毗邻季碳手性中心的γ-丁内酰胺结构产物,对工业和医药行业提供更多结构丰富且易得的γ-丁内酰胺结构化合物。方法:(1)以乙炔基氨基甲酸内酯和吖内酯作为底物,首先进行了手性配体的筛选,确定目标产物结构后,紧接着进行了反应条件的优化,依次对溶剂、碱、温度等反应条件进行筛选,最终确定该不对称[3+2]脱羧环加成反应的最优反应条件;(2)确定了最优反应条件后,进行了底物适配性考察,以不同芳香基取代的炔基甲酸酯作为底物与吖内酯进行反应,取得一系列不同取代基的γ-丁内酰胺产物,再改变吖内酯的芳香基团,通过与标准的炔基甲酸酯反应,均可得到高收率、高选择性的目标产物;(3)为更加全面的验证反应适配性,将炔基氨基甲酸酯的Ts基团改为Ms基团,苯环改为噻吩杂环时,同样都能得到目标产物;(4)为验证目标产物的绝对构型,进行了单晶衍射检测,确定其空间立体构型;(5)为拓展该合成技术的应用价值,进行了目标产物的衍生实验,都能以较高的收率和对映选择性得到γ-丁内酰胺结构的衍生物。结果:(1)以炔基氨基甲酸内酯(0.1 mmol)和吖内酯(0.2 mmol)为标准底物,在三氟甲磺酸铜和三齿恶唑啉配合物催化下,发生不对称[3+2]脱羧环加成反应,得到含毗邻季碳中心的γ-丁内酰胺结构产物,收率和对映选择性分别高达99%和99%;(2)通过底物的扩展,以99%的收率和99%的ee值共得到26个不同取代基的目标产物;(3)将模板产物进行衍生化实验,通过钯碳还原反应、Sonagashira偶联反应、分子内环化反应和Click反应,合成得到结构更加多样化的γ-丁内酰胺衍生物。结论:本研究课题以不对称[3+2]脱羧环加成反应,成功构建了一系列含毗邻季碳手性中心的γ-丁内酰胺结构产物,该技术路线条件温和,操作简单,且对于不同取代基的底物都能取得较高的收率和立体选择性。此外,目标产物能够通过多样性转化合成得到新的γ-丁内酰胺衍生物,该研究为手性γ-丁内酰胺结构的多样性合成提供了重要策略。

关键词： 3,3-二取代-2,3-二氢苯并呋喃   不对称合成   苯并环丁醇   非活化烯烃   铑催化   C-C单键活化   氢芳基化反应  

摘要： 由于3,3-二取代-2,3-二氢苯并呋喃骨架广泛存在于天然产物和药物分子中，因此关于该类化合物的合成吸引了化学工作者的广泛关注。在各种合成方法中，过渡金属催化的烯烃的分子内氢芳基化反应是最为高效的策略之一。这类转化主要是通过卤代芳烃的还原Heck反应或者芳烃的C-H键活化策略实现的。前者需要使用当量的还原剂作为氢源且产生当量的卤盐废物，后者虽然具有原子经济和步骤经济的优势，但是需要引入导向基团控制反应的区域选择性，因而只能合成4-位含特定官能团的化合物。发展新的策略能够在氧化还原中性的条件下,实现结构更加多样的3,3-二取代-2,3-二氢苯并呋喃衍生物的合成具有重要的意义。苯并环丁醇是具有重要潜力的合成砌块，其在过渡金属催化下可以通过β-C消除反应选择性地断裂C(sp2)-C(sp3)键，生成的Ar-M物种进一步参与各种转化。我们认为如果在苯并环丁醇的结构中引入1,1-二取代烯烃结构单元，其在过渡金属催化下断裂C(sp2)-C(sp3)键后可以进一步与烯烃发生分子内的氢芳基化反应，生成以往的策略难以合成的4位连有β-羰基的3,3-二取代-2,3-二氢苯并呋喃衍生物。具体来讲，本论文的研究工作主要包括以下两个部分:　　在第一部分工作中，我们发现在以2.0 mol％[Rh(OH)(cod)]2作催化剂、甲苯作溶剂、温度为40℃的条件下，氧桥联的1,1-二取代烯烃取代的苯并环丁醇能够发生预期的氢芳基化反应，以中等到优秀的收率合成多种4-β-羰基取代的3,3-二取代-2,3-二氢苯并呋喃衍生物。与以往的方法相比，该反应的优势在于不需要使用当量的还原剂作氢源，且条件温和、原子经济性高、底物普适性广泛。苯并环丁醇羟基α-取代基可以是烷基、芳基、杂芳基等。特别值得一提的是，α-环丙基取代的底物也可以顺利发生反应，环丙烷得以保留，以90％的收率得到目标产物。烯基上的取代基可以是多种烷基甚至是杂原子如氯原子等。另外，反应具有良好的官能团容忍度，当底物中含有缩醛基、烷氧基、三氟甲基、硅氧基、游离羟基、以及卤素等官能团时，反应都可以顺利发生，但是当底物中有含氮基团如吗啉时，需要增大催化剂的量到4.0 mol％并同时升温到140℃反应才能得到理想的收率。特别值得一提的是，该方法也适用于复杂分子的后期功能化，能够以优秀的产率得到度洛西汀和维生素E的衍生物。此外，本论文还成功对3,3-二取代-2,3-二氢苯并呋喃中的β-羰基官能团进行了衍生，以中等到良好的产率将其转化为烯基、α-羟基酮、氨基等活性官能团或者萘、喹噁啉、吲哚等环状结构。　　在第二部分工作中，我们设想如果在烯烃的C1位引入除甲基以外的其它官能团，其在Rh催化剂的存在下和手性配体的诱导下有可能实现3,3-二取代-2,3-二氢苯并呋喃的不对称合成。通过条件优化，我们发现在以2.0 mol％[Rh(OH)(cod)]2为催化剂、4.0 mol％1,2-Bis((2R,5R)-2,5-diisopropylphospholan-1-yl)ethane 为手性配体、乙苯为溶剂、温度为25℃的条件下，能够高对映选择性地合成手性的3,3-二取代-2,3-二氢苯并呋喃。当苯并环丁醇羟基α-取代基为烷基、芳基、杂芳基时,都能以良好的产率和优秀的ee值得到目标产物，产率最高可达92％,ee值最高可达96％。双键上的取代基对反应的活性及对映选择性有重要的影响:当烯烃上的取代基为简单的烷基或者含硅氧基的烷基时，能以优良的产率和优秀的ee值(＞84％)得到目标产物;当烯烃上的取代基为羟基时，能以优良的产率得到目标产物,但ee值下降为74％;当烯烃上的取代基为卤素时反应完全不发生。

关键词： 不对称合成   外消旋体   对映体   有机氟化合物   生物活性分子   烯炔   对映选择性   药物化学  

摘要： 含氟基团的引入可以显著改变有机分子的理化和药理性质,因而对映体富集的有机氟化合物在药物化学中起着重要的作用[1].4-偕二氟乙烯基-2-吡咯烷酮结构普遍存在于药物中间体和生物活性分子中[2],例如司来西坦是一种为了治疗癫痫而开发的新药.然而,司来西坦的不对称合成很大程度上依赖于外消旋体的拆分[3].因此,发展对映选择性地合成4-偕二氟乙烯-2-吡咯烷酮的催化方法是非常有意义的.三氟甲基烯烃在催化条件下发生不对称脱氟功能化是制备偕二氟烯烃的一种有效策略,但将三氟甲基烯烃的烯丙基C(sp3)—F键活化作为末端步骤的不对称串联反应尚未得到探索.此方法将为快速制备对映体富集且含有偕二氟烯烃结构的杂环支架提供高效的合成方法,这是极具应用价值的.

关键词： 不对称合成   手性化合物   手性配体   氮杂环卡宾   有机催化   苯甲酰胺   手性轴   贵金属催化剂  

摘要： 轴手性化合物在手性配体、有机催化和药物化学中具有重要的应用,并且广泛存在于生物活性分子中[1-2].其中,C-C联芳基轴手性化合物的合成研究已经得到了长足的发展,而C-N轴手性化合物的不对称合成研究则相对较少,其原因主要在于C-N手性轴通常有着较低的阻转稳定性,从而导致该类化合物的不对称合成极具挑战性.目前,在用Pd、Rh、Ir等[2]贵金属催化剂通过C-H官能化构建C-N轴手性化合物方面已经取得了一些进展,但从可持续性角度来看,并不理想.最近,地球上储量丰富、毒性更小的3d过渡金属钴催化剂已经成功地用于不对称C-H官能化反应中,但是在这些反应中通常需要使用手性酸[4]、手性氮杂环卡宾[5]或茂基的联萘骨架[6]等复杂配体.因此,开发多功能的手性配体与廉价的钴盐催化体系实现不对称C-H官能化仍然是一项巨大的挑战.

关键词： 尺蠖   性信息素   手性甲基烷烃   手性环氧烯烃   不对称合成   研究进展  

摘要： 尺蠖是危害果树与林木的重要害虫,其性信息素的化学成分包括手性甲基烷烃、三烯烃与手性环氧烯烃3类化合物,可用于尺蠖的诱集与害虫预测。本文首先依据手性中心的构建方法,详细阐述了利用手性源法、酶拆分法、不对称催化法、螯合控制反应法与手性诱导法合成手性甲基烷烃类尺蠖性信息素的研究进展;然后按照中间体的连接方式,分类总结了烷基环氧重排法、炔基锂试剂取代法与Gilman试剂取代法合成手性环氧烯烃类尺蠖性信息素的研究工作。