关键词： 生物碱   全合成   不对称合成   有机小分子催化  

摘要： 本文的研究工作分为两部分:第一部分是针对Galbulimima家族中生物碱GB13,Himgaline,GB16的合成,第二部分是针对吲哚类生物碱Vincorine的合成。\n 论文的第二章是关于Galbulimima生物碱家族中的(-)-GB13,(-)-Himgaline和(+)-GB16的不对称合成。我们通过从五环生物碱GB13中间C环的断开,将这个分子分解为两个双环片段。其中的烯酮片段可以从已知原料(S)-3-氨基丁醇出发,依次通过缩合、烷基化、氢化和IBX氧化得到。另一个双环内酯片段从酮酯化合物得到,而后者是通过一个改进的文献报道的分子内不对称Michae1加成反应制备。两个片段的连接可以通过TiCl4催化的Mukaiyama-Michael反应实现。之后通过一系列的官能团转换可以得到关环前体。将关环前体缓慢滴加到沸腾的Sml2的四氢呋喃溶液中,在无任何添加剂的条件下我们顺利得到了羰基-烯还原偶联的环化产物。再通过后续的一些步骤我们顺利的完成了(-)-GB13和(-)-Himgaline的不对称合成。同时,从之前的一个高级中间体出发,经过一些化学转化我们还首次完成了(+)-GB16的合成。\n 论文的第三章是关于吲哚类生物碱Vincorine的合成研究。我们以有机小分子催化的醛对烷叉基丙二酸二酯的不对称Michael加成和分子内双负离子的氧化偶联反应为关键反应,设计了一条不对称合成Vincorine的路线。目前已经得到一个高级中间体,进一步的合成尚在进行中。

关键词： 生物碱   不对称氢化   加兰他敏   单晶结构  

摘要： 加兰他敏(Galanthamine)是一种非常重要的石蒜科生物碱，具有良好的抗乙酰胆碱酯酶活性，现已用于老年性痴呆症，精神分裂症等的临床治疗。虽然已有许多文献报道加兰他敏及其类似物的合成，但通过不对称催化合成加兰他敏的例子却非常少。目前，人们所需的加兰他敏主要依靠从天然产物提取。因此，研究和发展高效的加兰他敏的不对称合成方法是非常有意义的研究课题。\n 本论文从我们课题组发展的经动态动力学拆分的消旋α-取代酮的高效不对称催化氢化方法出发，以环己酮为起始原料，经2步反应完成消旋的α-邻甲氧基苯基环己酮的合成，再经手性螺环双膦配体SDP的双膦-钌-双胺催化剂的高效不对称催化氢化等8步反应完成了具有加兰他敏基本骨架化合物的不对称合成。总收率达到38%。同时，采用了对位缩酮保护的环己酮为起始原料，尝试了加兰他敏的不对称合成，完成了加兰他敏基本骨架的构筑。\n 在本论文中研究中，我们培养了1个单晶结构确定产物的绝对构型。我们总共合成了12个新化合物，部分新化合物通过1HNMR、13CNMR、元素分析或高分辨质谱的鉴定。

关键词： 度洛西汀   关键手性中间体   生物转化   对映体过量值  

摘要： 度洛西汀(duloxetine)，商品名“Cymbalta\"，化学名为（S)-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩）-丙胺，是一种对5．羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收有双重抑制作用的抗抑郁药。目前制备度洛西汀关键手性中间体的主流工艺是化学方法，由于产率低，产品光学纯度不高，或者重金属残留等问题的存在制约了化学方法的应用，本研究采用微生物催化还原酮底物的方法制备度洛西汀的关键手性醇中间体，以期开发出绿色生产度洛西汀关键中间体的生物转化途径。\n 主要从以下几方面进行研究：首先筛选能够转化五种噻吩烷基酮底物S1、S2、S3、S4和S5生成相应的度洛西汀关键手性醇中间体的优良菌株；通过对底物的综合评价和筛菌情况选取适合的底物和最优良的催化菌株；对筛出的优良菌株进行菌种鉴定和保藏；通过优良菌株产酶条件和生物转化条件的优化，提高其转化目标底物生成相应手性醇的活力，从而为度洛西汀关键中间体(S)-型手性醇的工业化生产奠定理论基础。\n 主要研究结果如下：（一）、本研究对38株保藏菌株和果园土壤中的微生物进行了筛选，从保藏菌株中筛选到一株能把底物S2[N-甲基-3-氧-3-（2-噻吩基）丙酰胺(MOTPA)]转化生成相应的度洛西汀关键手性醇中间体(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙酰胺[(S)-MHTPA]的优良菌株CY-12，并获得了较高的HPLC产率(>95%)和几乎绝对的对映体过量值(ee>99.5%)；（二）、通过形态学、生理生化以及18S rRNA分子生物学鉴定，CY-12被鉴定为一株粘红酵母，本文将其命名为粘红酵母CY12(RhodotoruIa glutinis CY12)，并将该菌株保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏号为：CCTCC M2010180；（三）、利用*** CY12休止细胞转化底物MOTPA生成(S)-MHTFA，菌株产酶条件和生物转化条件的优化结果显示，*** CY12在培养48 h时，具有最高的菌体密度和最好的转化活性；催化底物MOTPA还原所需的羰基还原酶属于组成型表达的酶，无需外加诱导剂诱导；生物转化时最适的温度和pH条件分别为30℃和7；最优的辅酶再生底物为生物反应体系中添加l%(w/v)的葡萄糖；当生物反应中的菌体浓度和底物浓度分别为42 g CDW·l-1和30 g·l-1时，在最优的生物转化条件下，生物转化48 h，即可获得95%的HPLC产率、90%的分离产率和大于99.5%的对应体过量值。\n 结果表明，粘红酵母*** CY12是一株能够不对称生物还原MOTPA生成手性药物度洛西汀关键中间体(S)-MHTPA的菌株。通过条件优化，当底物浓度达到30 g·l-1时，可以获得95%的HPLC产率、90%的分离产率和大于99.5%的对应体过量值。利用该转化法使大量获得生产度洛西汀的关键中间体原料变得经济可行，从而有利于抑郁症的治疗。

关键词： 不对称合成   Michael反应   手性季碳中心   β22-氨基酸   有机催化剂  

摘要： 现代有机合成的一项关键的任务就是如何能够高对映选择性的构建碳-碳键和碳-杂键，而在此过程当中，最具有挑战之一的则是构建手性的季碳中心。由于季碳中心广泛的存在于天然产物和药物中，从而它也成为了当今不对称合成领域研究的重点。至今为止，化学家们已经发展了一系列有效的方法来构建手性季碳中心，例如：Michael反应、Diels-Alder反应、自由基反应、烷基化反应等等，都有成功应用于构建手性季碳中心的报道，其中Michael加成则被认为是最行之有效的方法之一。\n 采用有机催化剂或者金属来不对称催化Michael反应，从而构建手性季碳中心已经发展成为了一种有效的办法。但通过文献调研发现，采用杂原子作为亲核试剂参与的Michael反应报道的却很少，主要原因是受到底物和催化剂的限制，另外由于产物的不稳定，易发生逆Michael反应，从而使发展这类方法就具有了很大的挑战性。所以能成功实现此类反应将有非常深远的意义。

关键词： 不对称合成   负载催化剂   催化剂制备   偶联反应  

摘要： 研发新型、高效的催化材料实现多相酸碱、金属以及不对称催化过程是目前和今后催化材料设计和催化反应研究领域的一个重要方向。本研究分为两部分。\n 第一部分是负载Au(Ⅰ)催化剂的制备、表征以及在Conia-Ene反应中的应用。金催化剂由于其独特的性质成为多相及均相过程中许多化学转化的一个最好选择，对于Au(Ⅰ)化合物的研究越来越引起人们的兴趣。Au(Ⅰ)化合物催化的加成反应以其反应条件温和、产品收率高等优点，在有机合成中占有重要一席，以膦为配体的Au(Ⅰ)催化的Conia-Ene加成反应便是其中的代表之一。传统Conia-Ene反应由于催化剂不可回收，产品易残留重金属等缺点，限制了其进一步发展，而将催化剂负载是解决传统Conia-Ene反应一系列缺点的有效途径。负载后的催化剂不仅具有反应条件适中、活性保持良好、贵金属消耗少等优点，而且可以循环利用，从而减少了对环境的污染，促进了绿色化学的发展。本文首先将不同类型的材料(SBA-15、FDU、PEG-OMe)进行膦配体功能化，然后负载Au(Ⅰ)催化剂，从而制得几种不同的负载.Au(Ⅰ)催化剂，并利用Conia-Ene反应考察催化性能。研究发现PEG/Au(Ⅰ)催化剂不仅对Conia-Ene反应具有较高的催化活性，而且可循环使用。反应体系已经进行了一部分的底物拓展，从分离收率方面来看和传统方法无异，下一步的底物拓展工作还在进行当中。\n 第二部分为FDU-15负载卡宾配体络合醋酸钯制备成多相钯催化剂FDU-NHC/Pd(Ⅱ)，并应用于Sonogashira偶联反应和芳基硼酸化合物的自身偶联反应中。该催化剂对Sonogashira偶联反应不仅具有较高的催化活性，而且底物普适性很好，无论是对带有吸电子取代基还是供电子取代基的溴苯、碘苯都能够得到较好的分离产率(45-98％)，并且催化剂可以循环使用10次；该催化剂对芳基硼酸化合物的自身偶联反应，也具有好的催化活性，最佳反应条件还在进一步优化当中。另外，通过运用XRD、N2吸附-脱附、TEM等手段对催化剂进行表征发现，功能化后的FDU-15比较好的保持了原来的结构。

关键词： β   γ-不饱和-α-酮酸酯   不对称合成   多组份反应   杂环化合物   有机催化   串联反应  

摘要： 串联反应是一种从相对简单、易得的原料出发，通过多个依次进行的分子间或分子内反应，无需中间体分离纯化，直接获得复杂分子的高效有机合成方法。本论文全面综述了近年来β，γ-不饱和-α-酮酸酯参与的反应进展;在此基础上，研究、发展了β，γ-不饱和-α-酮酸酯参与的3类新型串联反应，快速高效地构建了多种杂环体系。主要内容如下:\n 1.我们发展了一种DBU促进的环状β-卤代α，β-不饱和醛与β,γ-烯基-α-酮酸酯之间的环合反应，以高度的选择性（化学、区域选择性及非对映选择性）和中等到好的收率成功构建了包含螺环结构、溴乙烯基和全碳季碳中心的高度官能化的螺-3，4-二氢吡喃分子骨架。实验结果表明:该反应可能通过串联的Rauhut-Currier/半缩醛化反应实现，DBU的亲核性和碱性是决定反应进行的关键，其促进的γ-氢转移完成了该串联过程。\n 2.我们探索了手性Br(o)nsted碱作用下，活泼的α，α-二取代醛的不对称直接α-烷基化反应，发展了一种金鸡纳碱衍生物(DHQD)2PYR催化的Michael/半缩醛化串联反应，由简单易得的环状β-羰基醛或β-酯基醛与β,γ-烯基-α-酮酸酯高度立体选择性地构建了含有全碳季碳中心的螺-3，4-二氢吡喃衍生物。各种底物均能以中等到优秀的产率（高达99％）优异的对映选择性（高达97％）得到目标产物。另外，我们观察到某些反应中催化剂用量最低可以至0.5mol％，收率基本不受影响。这是一个非常有应用前景的有机合成方法，能够在生物活性分子及天然产物的合成中得到应用。\n 3.我们发展了一种CuI催化的端炔、磺酰叠氮、β,γ-炔基-α-酮酸酯的三组份串联反应，首次实现了原位产生的N-磺酰基烯酮亚胺与炔酮酸酯的酮羰基[2+2]环加成反应，首次合成并分离得到了缺电子基取代的2-磺酰亚胺基氧杂环丁烷衍生物。通过反应条件的控制，实现了2-磺酰亚胺基氧杂环丁烷的选择性开环与扩环反应，顺利地构建了含有联烯结构的5-亚胺基吡咯啉酮和3，4-二取代马来酰亚胺这两类杂环化合物。深入研究了含有联烯结构的5-亚胺基吡咯啉酮在多种条件下的环异构化反应，构建了更复杂的杂环体系。

关键词： 不對稱合成  

摘要： （一） 不对称合成(–)-Shikimic Acid 我们利用C2对称的L-(+)-Tartaric acid为起始物，经由12步不对称合成(–)-Shikimic acid。在本研究中，我们在酸催化下利用2,2-dimethoxypropane 将具C2对称的L-(+)-Tartaric acid转化成酯类，接着加入divinyl zinc进行加成反应得到diol，之後经RCM（ring-closing metathesis）及TFA（trifluoroacetic acid）催化诱导trans fused-acetonide转移到邻近碳上之氢氧基形成张力较小的cis fused-acetonide diol，接着进行epoxidation、官能基的转换及分子内脱去反应得alkenyl bromide，然後以LAH（lithium aluminium hydride）还原epoxide，选用钯（Pd）金属试剂进行Heck carbonylation得不饱和酯类，不饱和酯类依照已知步骤水解与去保护即可不对称合成；并且我们希望提出新的合成策略来缩短反应的步骤，藉此能够更快速的获得(–)-Shikimic acid。（二） 探索 (–)-Ovalicin的合成途径我们尝试利用D-(–)-Tartaric acid作为起始物，发展有效率及实用的路径进行(–)-Ovalicin的合成研究。D-(–)-Tartaric acid经由相同的三步骤得cis fused-acetonide diol，之後藉由保护基的转换可得cyclohexenediol，以PDC（pyridinium dichromate）氧化diol并氢化双键得酮类化合物，然後与CH2N2（diazomethane）反应可一步得到spiroepoxide，最後使用Dess-Martin periodinane氧化二级醇得cyclohexanone化合物。之後希望先对cyclohexanone去保护再引入此类天然物特有的支链，接着进行epoxidation及氧化即可获得最终产物 (–)-Ovalicin。

关键词： (S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯   不对称合成   手性中间体   他汀类药物   钌催化配合物  

摘要： 羟基酯是一类具有光学活性的重要医药化工中间体，广泛应用于药物、食品、香料和农药等领域。4-氯-3-羟基丁酸乙酯是羟基酯的一种，它具有两种光学异构体：(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯((R)-CHBE)和(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯((S)-CHBE)，二者均是药物合成中非常重要的手性中间体。前者可用于合成L-肉碱、阿伐他汀钙、大环内酯A、和(R)-γ-氨基-β-羟基丁酸，也能转化为2，5-环己二烯合成纤维和负霉素；后者可用于合成HMG-CoA还原酶抑制剂类降血脂药、抗生素以及SlageninsB和C，还可以还原为β-1，4-二氢吡啶型钙离子通道阻断剂。因此，研究它的合成方法具有重要的理论意义和应用价值。\n 4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)是合成(S)-CHBE的原料，为了获得高光学纯度的，在综合大量文献资料的基础上，筛选制备了高催化活性的金属有机钌催化配合物[RuCl(p-cymene)(R-BINAP)]Cl，并用IR、1HNMR和13CNMR等方法对其结构进行表征。利用该催化配合物对COBE进行不对称催化加氢反应研究，考察了反应时间、反应温度、氢气压力、催化剂单体与手性配体的质量比m(C1)/m(L)、底物与钌配合物的质量比m(S)/m(C)以及搅拌速度等因素对催化反应的影响。采用正交实验对反应条件进行优化，获得了COBE不对称催化加氢还原为(S)-CHBE的最佳反应条件为：反应时间为3h、反应温度为373.15K、氢气压力为4.0MPa、催化剂单体与手性配体的质量比为1/2.4、底物与钌配合物的质量比为9000/1、搅拌速度为500r·min-1。在该条件下，COBE不对称催化加氢反应的转化率为100%，(S)-CHBE的比旋光度为[α](~20_D)=-13.95°，并使用1HNMR、MS、IR等手段对最终产物进行结构确证。

关键词： 生物催化   不对称还原   (R)-(-)邻氯扁桃酸甲酯   酵母菌DM10  

摘要： 目的合成(S)-氯吡咯雷的关键中间体——(R)-(-)邻氯扁桃酸甲酯,并建立了优化的还原条件。方法以邻氯苯乙酮酸甲酯为底物,利用酵母菌DM10的醇脱氢酶及其辅酶合成(R)-(-)邻氯扁桃酸甲酯,并考察了底物质量浓度、初始pH、转化温度和反应时间对不对称还原的影响。结果和结论获得优化的还原条件:接种量体积分数为10%,初始pH值为6.5,底物质量浓度为1 g.L-1,温度为30℃,转化36 h,转化率为98.75%,产率为82.25%,对映体过量值为95.1%。

摘要： The thesis entitled "Asymmetric Synthesis Mediated by Novel Organocatalysts and Reactions of 2-Alkenyl-p-benzoquinones" is divided into five chapters. Novel Camphor-based prolinamides have been synthesized and employed as efficient chiral organocatalysts for the C-C bond forming reactions such as aldol and Michael addition reactions. Furthermore, stereoselective domino reactions of alkenyl-l,4-benzoquinones with enol ethers have been carried out to furnish novel angular fused heterocyclic quinoid ring systems. CHAPTER-1: Introduction Enantioselective synthesis has become most important area in synthetic organic chemistry, medicinal chemistry, agricultural chemistry, natural products chemistry and pharmaceutical industries. New catalytic asymmetric reactions give us the opportunities to develop more efficient methods for the synthesis of various highly potent chiral compounds, with successful applications for the synthesis of various complex natural products as well as industrial production. However, in catalytic approach, catalytic amount of small organic molecules or chiral metal complexes is employed in the reaction and its regeneration and participation in parallel catalytic cycle complete the reaction. Though, metal catalysts have significant advantages in asymmetric synthesis over the organic molecules as wide substrate scope with catalytic acivity, they offer some troubles also such as potential heavy metals high price, toxicity, pollution, waste treatment, etc. On the other hand, metal free organocatalytic reactions unlike metal-ligand complexes, generally tolerate aerobic conditions and do not require rigorous exclusion of water. They enjoy a broad spectrum of substrates than enzymes and can be used in various organic solvents. Thus the development of enantioselective organocatalysts is one of the most challenging and formidable endeavors in modern science and technology. This chapter also details a brief review on reactions of p-benzoquinones and domino rea