关键词： 叔胺-硫脲   三组分反应   2-氨基-4H-色烯   2-氨基-4H-吡喃   不对称合成  

摘要： 本文研究了手性叔胺–硫脲催化的两个对映选择性三组分反应。 手性叔胺–硫脲可以有效催化取代的2-羟基苯甲醛、丙二腈或氰基乙酸酯和硝基烷间的不对称三组分反应,以高到中等产率得到2-氨基-4H-色烯衍生物。反应的选择性主要与硝基烷烃的结构有关,使用硝基甲烷时能够获得高的对映选择性;使用硝基乙烷或硝基丙烷时,非对映选择性很低、对映选择性中等;使用2-硝基丙烷时,几乎没有对映选择性。探讨了该不对称三组分反应的途径,可能经历Knoevenagel缩合、分子内亲核加成环化和Michael加成过程生成2-氨基-4H-色烯衍生物。 初步研究手性叔胺–硫脲催化芳香醛、丙二腈或氰基乙酸酯和1,3-二羰基化合物间的不对称三组分反应,以中等产率、中等对映选择性得到2-氨基-4H-吡喃衍生物。反应条件还有待进一步的优化。 所有产物均得到1H NMR, （13）C NMR, IR和HRMS的表征,一些代表性产物的绝对构型由X-射线单晶衍射分析的确定。

关键词： 有机催化   不对称合成   松香胺-手性硫脲双功能催化剂   非天然氨基酸   生物活性分子  

摘要： 有机催化是一种利用不含活性金属反应中心的亚化学剂量的有机小分子来对化学反应进行加速的过程。有机催化以其操作简单、易于获取、价格低廉、可稳定贮藏以及比起酶和生物有机催化剂而言更加有效等特点,成为具有吸引力的合成复杂结构的方法。相比较早发展起来的催化系统,有机催化提供了一个进行多组分、串联、多米诺类型的多步反应的反应平台,能以高立体化学控制的方式合成更加复杂的产物。另外,使用该催化模式不用考虑金属残留和废物处理过程中昂贵的回收程序。该方法在生物活性天然产物以及药用化合物的合成中得到了越来越多的应用。当今,有机催化以其环境友好、绿色、可持续发展的特点已被视为一种代替传统基于金属的反应的新模式。近年来氢键活化作为小分子合成催化体系中亲电试剂激活的重要途径的巨大潜力已引起了有机化学学者的广泛关注。而且手性氢键供体结构已逐渐成为不对称合成的一类普适性催化剂。有机合成其它领域的快速发展以及同时期出现的手性氢键供体催化的早期研究,使得化学学者们清楚地认识到简单有机分子在不对称催化中的应用潜力。尽管氢键供体催化剂的概念已被广泛接受,但其作用机理方面的信息还非常有限。 在有机合成化学中,催化剂的设计和合成其宗旨是：要最大限度的利用容易获得的原料,而且要尽量避免资源的浪费。随着不对称合成的不断发展,在过去几十年里,有机化学家付出了很大的精力去发展有效的手性催化剂,尤其对天然产物及其衍生物进行手性改造引起了有机化学家极大的兴趣。大量的手性有机催化剂已经被报道。然而,它们几乎常常基于很少的一些天然手性池“核心结构”。例如：天然的氨基酸结构,鸡金纳碱,糖苷等。基于目前可用于不对称催化剂合成应用的手性池还非常有限,发现和发展新的手性池来源,将变得非常的紧迫和重要。如果一种资源丰富,价格低廉,可再生的手性源能够成功应用于不对称催化领域,将极大的推动该领域的发展。 尽管天然松香在自然界中广泛存在,价格低廉,有多个手性中心,三环菲骨架具有良好的疏水性和立体结构,但是迄今为止,却没有成功地应用到不对称合成中的研究报道。我们成功地合成了一类新型高效天然松香-手性硫脲催化剂。第一次成功地将天然松香应用于不对称催化反应之中,为不对称催化剂的合成指明了一种手性池来源。扩大了为数不多的硫脲催化剂的范围,事实表明,我们合成的硫脲催化效果非常优秀,而且有报道过的硫脲催化剂所达不到的催化效果。此研究提供了一种天然松香的应用途径,在国际上第一次证明了天然松香为基础的催化剂在不对称催化反应中强大的催化活性,为将来天然松香在不对称催化反应中进一步的研究做出了创新性的工作。 通过我们的研究工作,我们发现了该类松香胺-手性硫脲双功能催化剂在许多不对称有机催化反应中表现出了非常优秀的催化活性(如：Michael加成反应、Mannich反应、Henry反应、Aldol反应、Friedel-Crafts反应、反转电子的Diels-Alder反应、串联Michael/环化反应、Michael/酰基迁移反应Morita-Baylis-Hillman反应,以及多步环化反应等)。在我的研究工作中,基于上述新型松香胺-手性硫脲双功能催化剂的合成以及高效的催化体系的建立,利用不对称合成的策略,成功地发展了多种光活非天然氨基酸的合成方法。特别是采用双手性控制的不对称合成方式,能够便利地在相同的有机催化条件下,实现高效地合成多种不同构型的光活非天然氨基酸(不同构型非天然α-或β-脯氨酸类,不同构型非天然α-氨基酸类,不同构型非天然p-氨基酸类,不同构型非天然丫-氨基酸类,不同构型非天然β-羟基-α-氨基酸类,羟基取代的非天然β-氨基酸类,以及具有重要药物活性的非天然手性氨基酸模块类等),其中多个光活非天然氨基酸还是第一次合成,极大地推动了非天然氨基酸嵌入多肽药物的活性研究。除此之外,药物导向的以及围绕着具有生物活性骨架的复杂手性化合物的不对称合成已经成为有机合成主要的目标之一。而且通过高效简洁的方法合成光学纯的天然生物碱、具有药物或生物活性的有机分子及其类似物,然后进行初步生物活性研究,最终贡献于药物的开发是一项很具有挑战性的工作。在我的研究工作中,基于上述新型松香胺-手性硫脲双功能催化剂的合成以及高效的有机催化体系的建立,通过快速简洁的不对称合成策略,成功地建立了多种结构多样性的天然生物碱其类似物,以及具有重要药物或生物活性的有机手性骨架的合成方法。

关键词： 抗抑郁药   氟西汀   不对称合成   手性催化  

摘要： 在药物的发展过程中，人们发现手性药物对人类疾病的预防与治疗起到至关重要的作用，因此对手性药物的合成成为科学工作者的研究的重点领域之一。由于不同对映异构体的药物具有不同的药理活性，生产单一对映体是研究手性药物的关键步骤。而在人工合成药物和目前销售的药物中，绝大数为外消旋体。这样对疾病的预防与治疗都带来很大的隐患。因此探索一种能够有高对映体选择性和高转化率的生产手性药物的路线，是目前在手性药物研究中的重点任务。　　本文制备了用三苯基膦和联萘二苯磷为配体，二苯基乙二胺为修饰剂的铁负载型系列手性催化剂，并对催化剂进行表征，得到金属铁在γ-Al2O3表面上分散度较好的催化剂。在异丙醇碱性溶液中用上述催化剂对β-氯苯丙酮进行不对称催化加氢，催化剂显示出较高的催化活性和对映体选择性。经研究发现催化剂的活性和对映体选择性与手性修饰剂的浓度和KOH的浓度有密切的关系，手性修饰剂不仅具有手性诱导作用，而且能明显加快反应速率;KOH的存在既能提高催化剂的催化活性，同时又能提高对映体的选择性。　　在对β-氯苯丙酮进行不对称催化加氢时，分别考察了反应温度、时间、压强、KOH浓度对其转化率和对映体选择性的影响并得出在反应温度为60℃，反应时间为1.5小时，压强为1.2MPa，KOH浓度为2×10-2mol/L时，催化剂的活性和对映体选择性较佳，此时β-氯苯丙酮的转化率为100%，e.e.值为90.4%。

关键词： C2对称轴   螺季碳   半片呐醇重排  

摘要： 具有螺环C2对称轴的手性化合物在不对称合成领域起着非常重要的作用,螺[4.4]壬烷-1,6-二醇就是这些手性配体中的一种,它们的结构特点是分子中有三个连续的手性中心,其中一个是刚性的螺季碳,两个手性的羟基可以很方便地进行衍生化。 本论文主要包括以下三方面的内容：一,介绍了螺[4.4]壬烷-1,6-二醇的研究背景;二,介绍了其它具有Q对称轴的手性化合物和它们在不对称合成中的应用;三,基于我们组内发展的半片呐醇重排反应,我们用手性布朗斯特酸促进环氧醇手性开环,再通过还原的方法得到不同立体构型的手性螺[4.4]壬烷-1,6-二醇,这为我们进一步研究此类化合物在不对称合成中的作用奠定了良好的基础。

关键词： 不对称合成   生物催化   手性醇   微藻   光合生物催化  

摘要： 手性醇是合成多种手性药物、以及其它手性精细化学品的关键手性砌块。开发高效、绿色、节能的手行醇生产方式具有重要的意义。以太阳能为能量来源,利用微藻细胞光驱生物催化前手性羰基不对称还原合成手性醇,是一项低耗能、环境友好、可持续发展的新型技术。 本文研究了斜生栅藻(Scenedesmus obliquus)、小球藻(Chlorella vulgaris)、水华鱼腥藻(Anabaena flosaquae)和螺旋藻(Spirulina platensis)对芳香酮、β-羰基酯与直链脂肪酮(分别以苯乙酮、乙酰乙酸乙酯与2-辛酮作为模型底物)的不对称还原。前两种为真核绿藻,后两种为原核蓝藻。考察各类微藻对各种前手性酮的不对称催化能力。以开拓新的手性醇催化合成技术。 蓝藻门的微藻Anabaena flosaquae和Spirulina platensis不对称催化苯乙酮效果较好,两微藻催化产物均为S-苯乙醇,在合适培养条件下,两种微藻的产物产率都达到了40%以上,而且催化底物空间选择性很好,e.e.达到80%以上,尤其是水华藻产物e.e.可以达到100%。在无氧(微氧)和黑暗条件下,两种藻都丧失不对称还原能力。 绿藻门的微藻Scenedesmus obliquus和Chlorella vulgaris不对称催化乙酰乙酸乙酯效果较好,斜生栅藻催化效率高,产物产率可以达到近70%,e.e.也可以达到80%以上,小球藻催化产率较低,在30%左右,但是产物e.e.可以达90%以上。在无氧(微氧)条件下,两种藻的催化效率都有降低,但是产物e.e.都有较大提高,而且斜生栅藻产物的构型会随外界环境的改变而改变。两种微藻在黑暗条件下丧失不对称还原能力。 此外,在2-辛酮不对称还原中,所选用的四种微藻催化均没有得到目标产物2-辛醇,但底物已经被利用转化为其他产物。因此可推测微藻不适合不对称催化直链脂肪酮不对称还原合成相应手性醇。 本文的研究为手性醇的不对称合成开拓新的生物催化剂,为手性醇的生产提供新的技术路线。

关键词： L-(+)-诺维糖   解旋酶B抑制剂   不对称合成   氨基香豆素类抗生素  

摘要： 本论文设计了一条既可区域选择性修饰诺维糖C3-OH,又可多样化合成诺维糖衍生物的合成路线。以L-(+)-酒石酸二甲酯为起始原料,经5步反应合成了关键合成彻块44(路线一)。从化合物44出发,经底物诱导的不对称烯丙基化反应、环氧化反应等5步反应完成了3-O-苯甲酰基-L-(+)-诺维糖42的合成(10步总收率17%)。对醛44进行简单的衍生化反应生成亚胺48后,经相似的合成路线,以总共十二步、13%的收率完成了3-N-苯甲酰基-L-(+)-诺维糖43的合成。以上合成路线将诺维糖C2-OH的引入放在合成路线的最后一步,既避免了羟基保护基的使用,又实现了诺维糖C2-OH,C3-OH的选择性修饰;与此同时,对二醇45或者氨基醇49进行多样化修饰,即可实现诺维糖C3-OH,C3-NH2的多样化修饰。

关键词： (S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯   不对称合成   手性中间体   他汀类药物   钌催化配合物  

摘要： 羟基酯是一类具有光学活性的重要医药化工中间体,广泛应用于药物、食品、香料和农药等领域。4-氯-3-羟基丁酸乙酯是羟基酯的一种,它具有两种光学异构体：(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯((R)-CHBE)和(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯((S)-CHBE),二者均是药物合成中非常重要的手性中间体。前者可用于合成L-肉碱、阿伐他汀钙、大环内酯A、和(R)-γ-氨基-p-羟基丁酸,也能转化为2,5-环己二烯合成纤维和负霉素；后者可用于合成HMG-CoA还原酶抑制剂类降血脂药、抗生素以及Slagenins B和C,还可以还原为p-1,4-二氢吡啶型钙离子通道阻断剂。因此,研究它的合成方法具有重要的理论意义和应用价值。 4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)是合成(S)-CHBE的原料,为了获得高光学纯度的,在综合大量文献资料的基础上,筛选制备了高催化活性的金属有机钌催化配合物[RuCl(p-cymene)(R-BINAP)]Cl,并用IR、1H NMR和13C NMR等方法对其结构进行表征。利用该催化配合物对COBE进行不对称催化加氢反应研究,考察了反应时间、反应温度、氢气压力、催化剂单体与手性配体的质量比m(C1)/m(L)、底物与钌配合物的质量比m(S)/m(C)以及搅拌速度等因素对催化反应的影响。采用正交实验对反应条件进行优化,获得了COBE不对称催化加氢还原为(S)-CHBE的最佳反应条件为：反应时间为3h、反应温度为373.15 K、氢气压力为4.0 MPa、催化剂单体与手性配体的质量比为1/2.4、底物与钌配合物的质量比为9000/1、搅拌速度为500 r·min-1。在该条件下,COBE不对称催化加氢反应的转化率为100%,(S)-CHBE的比旋光度为[α]D20=-13.95。,并使用1H NMR、MS、IR等手段对最终产物进行结构确证。

关键词： 海洋天然产物   次生代谢物   不对称合成   Apratoxins   Emericellamides  

摘要： 天然产物是指来自天然的动物、植物和微生物的化学物质。根据天然产物的的来源,可以将其分为陆生天然产物和海洋天然产物。与陆生环境不同的是,海洋生态环境的特殊性致使很多海洋生物在生命代谢过程中产生一些具有特殊生物活性的化学物质即次生代谢物,而这些次生代谢物大多结构新颖,活性显著,进而引起了广泛的关注。因此,采用不对称合成的方法合成出这些具有光学活性的物质,不仅克服了因无法大量分离而限制了对其的进一步研究的弊端,而且作为发现重要先导化合物的源泉,结构多样性合成也同时推动了药学以及生物等各学科的发展。 本论文的工作包括以下两个部分： 第一部分的内容为：实现了具有抗甲氧西林金黄色葡萄球菌活性的海洋真菌次生代谢物Emericellamide A和B的不对称合成。 1、建立了以3-丁烯酸为原料,基于Evans辅基诱导的α甲基化反应和不对称Aldol反应高立体选择性地合成醛1-42,然后通过Wittig反应等转化,合成了Emericellamide A分子中的非肽片段HDMD。 2、详尽探索了合成海洋天然产物Emericellamide A分子的各片段的对接条件。建立了该分子的不对称合成方法,完成了Emericellamide A的不对称合成。整个合成经过19步线性步骤,总产率为5.4%。 3、在合成化合物1-42的基础上,基于HWE反应和Evans辅基诱导的α甲基化反应建立了Emericellamide B分子的非肽片段HTMD的合成方法。并最终完成了具有抗菌活性的海洋真菌次生代谢物Emericellamide B的不对称合成。整个合成从3-丁烯酸算起包括了26步线性步骤,总产率为2.7%。 第二部分的内容是：开展了有显著抗肿瘤与抗癌细胞活性的海洋蓝藻次生代谢物Apratoxin E及E-Dehydroapratoxin A的不对称合成研究。 4、建立了以廉价的γ-丁内酯为原料,基于Evans辅基诱导的α甲基化反应和(R)-CBS还原等反应以31%的收率合成了端烯化合物2-109。同时,发展了以谷氨酸为手性源合成半胱氨酸衍生物2-145的方法。 5、建立了基于分子间RCM反应,高选择性、高产率地使端烯2-109与2-145偶联生成化合物2-165,并经数步转化,实现了Apratoxin E分子中非肽片段2-170的合成。 6、实现了Apratoxin E的各片段的有效对接,初步完成了Apratoxin E的不对称合成。 7、在对Apratoxin E的非肽片段不对称合成研究的基础上,发展了以γ-丁内酯为原料合成E-Dehydroapratoxin A的非肽片段的方法,并经13步转化,完成了Apratoxin A的衍生物E-Dehydroapratoxin A的不对称合成。整个路线从γ-丁内酯算起共31步,总产率为4.3%。2-181

关键词： scalarane型二倍半萜   16-deacetoxy-scalarafuran   (+)-scalarolide   sesterstatins 4/5   scalarafuran   不对称合成  

摘要： Scalarane型二倍半萜类化合物是一类具有较好生物活性的海洋次生代谢产物。研究表明,化合物结构中的C12、16、19、20位官能团是影响该类化合物活性的重要因素。本文主要致力于具有潜在生理活性的含C12位羟基的scalarane型二倍半萜类化合物的不对称全合成研究,内容包括：16-deacetoxy-scalarafuran, (+)-scalarolide及其类似物的立体选择性合成；Sesterstains 4/5以及Scalarafuran的合成研究；含异呋喃环结构的二倍半萜类化合物合成研究。 一、在16-deacetoxy-scalarafuran, (+)-scalarolide及其类似物的立体选择性合成方面： 我们以香紫苏醇作为起始原料,经八步反应得到三环化合物Ⅰnethyl ent-isocopalate。然后通过环氧化合物在碱性条件下重排引入C12位羟基,立体选择性分子间Diels-Alder反应,不饱和γ-内酯环及呋喃环的构建三步关键反应,得到了天然产物16-deacetoxy-scalarafuran, (+)-scalarolide以及其非天然类似物。通过分子内D-A反应,我们得到了芳构化的四环骨架化合物。此外,通过这两条路线,我们还得到了近30个新型骨架化合物,为进一步合成具有较好生物活性的scalarane型二倍半萜类海洋天然产物提供了很好的合成前体和设计思路。 二、在Sesterstains 4/5以及Scalarafuran的合成研究方面： 我们仍以三环化合物methyl ent-isocopalate为起始中间体,首先解决了C12位羟基构型翻转问题,通过Wittig反应得到关键中间体Ⅲ-25,最后通过分子内还原Heck环化反应得到天然产物sesterstatins 4/5以及scalarafuran,并进一步通过单晶衍射确定了sesterstatin 4的相对构型。还原Heck反应提供了一种合成具有呋喃环和呋喃环为其它芳香环所取代的天然和非天然产物的方法。此外,我们还合成得到了新的具有呋喃环结构中间体Ⅲ-26,27,32-36,为进一步合成sesterstatins化合物提供了很好的合成前体。 三、在含异呋喃环结构的二倍半萜类化合物合成研究方面： 我们对含有异呋喃环结构的二倍半萜类化合物进行了初步的研究。首先合成得到醛基化合物Ⅳ-7,引入呋喃环,实现双键环氧化。并尝试通过Lewis酸催化的F-C环化反应对含异呋喃环结构的二倍半萜类化合物进行了初步的合成研究。

关键词： 穿心莲内酯   Rostratone   Labdane二萜   全合成   不对称合成   仿生多烯环化   烯丙基硅烷   手性环氧  

摘要： 第一章：综述了烯丙基硅官能团在仿生多烯环化路径合成天然产物过程中的应用,并对部分例子中的环化产物的立体化学控制作了简要的分析。 第二章：主要包括三部分：(1)概括介绍了穿心莲内酯,包括其分离,结构鉴定,生理活性及合成研究等：(2)简要综述了Labdane型二萜的典型的合成方法;(3)描述了通过仿生多烯环化的策略首次不对称全合成穿心莲内酯的详细过程。整个全合成又包括三个阶段：(i)应用我们组发展的实用性的方法制备适当的手性环氧烯丙基硅环化前体;(ii)Lewis酸催化的仿生双环环化过程;(iii)侧链上带有独特的a位亚烷基的γ-丁内酯环基团的引入及全合成的完成。 第三章：介绍了另一相反构型的Labdane型天然产物Rostratone的分离,结构及消旋体的合成。我们利用类似的策略,通过另外一个非对映的手性环氧烯丙基硅环化前体,首次完成了其仿生不对称全合成。