关键词： α-羟基膦酸酯   光学活性   不对称合成  

摘要： α-羟基膦酸及其酯具有广泛的生物活性,详细介绍了使用手性辅助基团诱导和手性催化剂催化等方法合成光学活性α-羟基膦酸(酯)的研究进展.

关键词： IVB族金属胺基化合物   手性联苯二胺衍生   不对称合成   环胺化反应   光谱鉴定   催化活性  

摘要： 本论文以手性2,2’-二氨基-6,6’-二甲基-1,1’-联苯为原料合成了3个C2对称性的和5个C1对称性的配体.这些手性配体可与M(NMe2)4(M=Ti,Zr)反应生成了一些列IVB族胺基金属有机化合物.全文所得的8个配体和17个新型手性金属有机化合物通过了各种光谱鉴定和元素分析表征,其中有1个配体和12个金属有机化合物的结构还通过了X-单晶衍射分析.手性胺基锆金属有机化合物在不对称环胺化反应中显示了良好的催化活性,如化合物[(R)-2-{NCO(2,4,6-Me3C6H2)}-2’-(Me2N)-(6-Me6H3)2]2Zr(NMe2)22(29)在催化2,2-二甲基戊-4-烯胺的环胺化反应时立体选择性达到了57%,但胺基钛金属有机化合物对该反应没有催化活性.

关键词： 吲哚里西啶生物碱   不对称合成   cytosporone   B衍生物   抗肿瘤活性药物   抗糖尿病药物  

摘要： 本论文包含两方面内容：（一）、吲哚里西啶生物碱(-)-2-epi-lentiginosine的不对称合成；（二）、Cytosporone B衍生物的合成。\n 一、吲哚里西啶生物碱(-)-2-epi-lentiginosine的不对称合成(-)-2-epi-Lentiginosine是一种多羟基吲哚里西啶类生物碱，对α-甘露糖苷酶有着潜在的抑制作用，对作为免疫刺激剂、抗病毒剂存在潜在的药用价值。本论文的工作之一就是研究并完成天然生物碱(-)-2-epi-lentiginosine的不对称全合成。\n 从异Vc钠出发，经8步反应，以36%的总产率完成天然产物(-)-2-epi-lentiginosine的不对称全合成。其中，格氏试剂49对氮杂缩醛62的加成反应是关键步骤，得到的是立体构型单一的加成产物64。通过结构测定及对该反应机理的推测，确定了吡咯烷50e上C-2位取代基与C-3烷氧基为反式构型。该方法为实验室探讨了一条吡咯烷上N-α位烷基化新路线。\n 二、Cytosporone B双羟基及三甲氧基衍生物的合成(1)、Cytosporone B双羟基衍生物的合成研究表明分离自海洋内生真菌HTF3的化合物cytosporone B，具有较好的抗肿瘤和细胞毒活性，有潜在的药用价值。本论文的工作之二是通过有机合成方法对其进行结构修饰，在cytosporone B分子中酯基部分引入极性基团，即合成化合物68和69，使其能增加溶解度，方便供有关部门进行生理活性研究，为以后的成药提供依据。\n 从3，5-二羟基苯甲酸85出发，经9步反应以39%的产率完成了关键中间体三取代芳基乙酸88的合成，为以后合成cytosporone B系列衍生物打下基础。利用DCC缩合酰化反应、Mitsunobu反应，分别以26%及28%的总产率完成了化合物68、69的合成。\n (2)、Cytosporone B三甲氧基类衍生物的合成及生理活性研究Cytosporone B三甲氧基衍生物2-[(2，3，4-三甲氧基-6-酰基)苯皋]乙酸乙酯（TAPA1）是一种具有潜在治疗糖尿病效用的药物。本论文的工作之三是改进化合物TAPA1的合成路线，并合成2-[(2，3，4-三甲氧基-6-酰基)苯基]乙酸戊酯(TAPA2)，供有关部门进行药物生理活性研究，并在生物实验中证明了TAPA1的疗效。\n 从2，3，4-三甲氧基苯甲醛94出发经3步得到中间氢化茚97，总产率为56%。双键的氧化断键是关键步骤。氢化茚97双键经双羟基化再在高碘酸钠条件下氧化断键成醛酮化合物120。然后用亚氯酸钠将醛基氧化为羧基，得到关键中间体酮酸化合物98。最后在二氯亚砜存在下与醇发生酯化反应得到目标产物TAPA1和TAPA2，总产率分别为33%和32%。

关键词： 手性香料   3-甲硫基己醛   5(6)-丁基-1, 4-二噁烷-2-酮   Sharpless不对称环氧化  

摘要： 本论文探讨了通过Sharpless不对称环氧化制备光学活性的3-甲硫基己醛、5(6)-丁基-1, 4-二噁烷-2-酮和2-甲基-3-巯基戊醛的方法。以(E)-2-己烯醛为起始原料,通过醛基还原、Sharpless不对称环氧化、环氧环还原、亲核取代、Swern氧化等反应制备了光学活性的3-甲硫基己醛。除Sharpless不对称环氧化反应产率略低,在65%左右,该合成路线的其它各步反应产率均在75%左右。通过试验优化了(E)-2-己烯醇Sharpless不对称环氧化反应的条件,较佳的反应条件为反应温度-25oC,Ti(Oi-Pr)的用量为10%(与(E)-2-己烯醇的摩尔比),t-BuOOH与(E)-2-己烯醇的摩尔比为2:1,光学活性的2, 3-环氧己醇反应产率在65%左右,ee值约93%。 光学活性的2, 3-环氧己醇经过DIBAL-H区域选择性还原得到光学活性的1, 2-己二醇,产率72%左右。与α-溴代乙酰氯反应得到光学活性的5(6)-丁基-1, 4-二噁烷-2-酮,6-丁基-1, 4-二噁烷-2-酮为主要产物,与5-丁基-1, 4-二噁烷-2-酮比例约为4/1,两个产物总产率约71%左右。 光学活性产物3-甲硫基己醛和5(6)-丁基-1, 4-二噁烷-2-酮的ee值通过手性GC进行了测定。(S)-3-甲硫基己醛的ee值为90.8%,(R)-3-甲硫基己醛的ee值为91.1%;(R)-及(S)-5(6)-丁基-1, 4-二噁烷-2-酮的ee值均为90%左右。通过Sharpless不对称环氧化反应制备光学活性的3-甲硫基己醛和5(6)-丁基-1, 4-二噁烷-2-酮,各步化学产率及目标产物的ee值都较高,因此是较为理想的制备光活性的3-甲硫基己醛和5(6)-丁基-1, 4-二噁烷-2-酮的不对称合成方法。 本论文试图通过类似光学活性的3-甲硫基己醛的制备方法,合成2-甲基-3-巯基戊醛。以2-甲基戊烯酸为起始原料,通过羧基还原和Sharpless不对称环氧化得到光学活性的2-甲基-2, 3-环氧戊醇。但2-甲基-2, 3-环氧戊醇通过Red-Al还原只得到了1, 2-二醇,而不是所需要的1, 3-二醇,因此没有得到2-甲基-3-巯基戊醛。制备光学活性的2-甲基-3-巯基戊醛还有待于进一步探索研究。

关键词： 手性硫脲   手性离子液   小分子催化剂   D-葡萄糖   L-脯氨酸   L-苯丙氨酸   不对称合成  

摘要： 本论文主要包括以下两大部分： 1手性硫脲的合成及其在不对称反应中的应用 我们从天然的L-脯氨酸和D-葡萄糖出发合成出全新的手性硫脲化合物10,用催化剂10催化环己酮和硝基乙烯类化合物的不对称Micheal反应,以高产率(65-91%)、高对映选择性(79-99%ee),而且以高的顺反选择性(89：11->99：1)得到了一系列含硝基的手性化合物。并用10催化了吲哚和硝基苯乙烯的不对称F-C烷基化反应,取得了96%的收率和最高40%ee值。用天然的L-苯丙氨酸和D-葡萄糖合成出两个手性硫脲催化剂16和19,并将其应用与以上反应中,但效果不是很理想。 2手性离子液的合成及在不对称反应中的应用 我们用手性的樟脑合成了一系列含硫手性离子液28-30,用此系列硫化物催化芳香醛和苄溴的环氧化反应,以纯水为反应溶剂,以中等的产率(41-67%)、好的对映选择性(42-72%ee),而且以高的顺反选择性(91：9-100)得到了-系列反式二苯基环氧化合物。且催化剂可以实现的回收利用,循环套用6次,而催化活性依然不减。 用脯氨酸衍生出一类手性离子液37,并用于不对称Micheal反应,取得很高的产率和好的对映选择性;在不对称Aldol反应中也有一定效果。 用L-苯丙氨酸衍生出两类手性离子液44和46,但在不对称D-A反应中催化效果不是很理想。

关键词： 醇腈酶   交联   氰醇   不对称合成   对映选择性  

摘要： 手性氰醇是一类医药化工领域中具有重要学术价值和应用价值的中间体。手性氰醇的合成对于医药化工中间体化合物的开发具有重要的理论和应用意义。醇腈酶作为一种生物催化剂,因其优良的立体选择性,应用于催化手性氰醇的合成。由于醇腈酶在稳定性和可重复利用性方面尚存在局限,因此对酶的固定化技术提出了更高要求。我们对醇腈酶的固定化方法进行了研究并用于不对称催化氰醇化反应。 醇腈酶经硫酸铵沉淀处理,戊二醛交联得到酶交联体。利用交联酶和游离酶不对称催化氰醇化反应,比较对46种底物的催化效果。交联酶对芳香族醛类苯甲醛的催化效果最好,氰醇化产物e.e.值为94%。呋喃醛和噻吩醛氰醇化产物e.e.值均大于85%,丙酮、2-丁酮、2-戊酮、2-己酮等甲基酮类底物氰醇化产物e.e.值超过65%,环戊醛和环己醛氰醇化产物e.e.值分别提高了53%和73%。通过与游离酶催化效果比较,认为醇腈酶交联体不对称催化合成氰醇的效果更佳。 对醇腈酶交联体应用条件进行了研究。得到最适催化pH为4.5,最适催化温度为10℃。考察了缓冲液pH值、反应温度、有机溶剂、水含量、反应物浓度和交联酶浓度6个因素对酶促反应初始速率、转化率和产物光学纯度的影响,确定了醇腈酶交联体最适催化体系为水-异丙醚反应体系,水含量20%,底物和氢氰酸的最适浓度分别为0.2mol/L和0.6mol/L,交联酶的最适浓度为10U/ml。最适条件下交联酶促反应速率和产物e.e.值分别为60μmol/ h和96%。交联酶循环使用5次后,产物e.e.值保持在90%以上,表明交联醇腈酶是一种易于回收利用的高效生物催化剂。

关键词： 手性香料   α-(2-甲基-3-呋喃硫基)酮   α-羟基酮   烯醇硅醚   史一安不对称环氧化  

摘要： 本论文探讨了通过史一安不对称环氧化制备光学活性的α-（2-甲基-3-呋喃硫基）酮类香料化合物的方法。 论文首先研究了两种制备α-（2-甲基-3-呋喃硫基）酮类化合物消旋体的不同方法。第一种方法以溴代烷为原料,通过格氏反应、Swern氧化、卤素取代和亲核取代四步反应制备α-（2-甲基-3-呋喃硫基）酮类化合物。首先溴代烷与甲酸乙酯通过格氏反应,生成醇,产率85%左右;醇通过Swern氧化得到酮,产率75%左右;所得到的酮与液溴反应制得相应的α-溴代酮,产率70%左右;α-溴代酮在碳酸钾的作用下与2-甲基-3-呋喃硫醇反应,得到最终产物α-（2-甲基-3-呋喃硫基）酮,产率65%左右。最终产物通过1HNMR、13CNMR及MS进行了表征。路线总收率产率30%左右。与文献中由相应的α-氯代酮在甲醇钠作用下与2-甲基-3-呋喃硫醇反应的合成方法相比,该路线操作更为简便,且产率更高。 第二种方法以酮类化合物为起始原料,经过烯醇化、氧化和亲核取代等反应得到产物。首先酮在碱性条件下与三甲基氯硅烷反应首先得到烯醇硅醚,4-（3-庚烯基）三甲基烯醇硅醚和5-（4-壬烯基）三甲基烯醇硅醚产率均在80%以上,2,6-二甲基-4-（3-庚烯基）三甲基烯醇硅醚略低,约70%。烯醇硅醚用间氯过氧苯甲酸氧化,得到α-羟基酮,产率均在85%以上。α-羟基酮与甲磺酰氯反应,将羟基转变为甲磺酸根,得到相应的甲磺酸酯,产率均在90%左右。然后在碱性条件下甲磺酸酯与2-甲基-3-呋喃硫醇反应得到α-（2-甲基-3-呋喃硫基）酮类香料化合物,产率在82-85%之间。该方法与文献方法相比,通过烯醇硅醚制备α-羟基酮,不会存在多元取代的问题,而且将α-羟基酮转变为甲磺酸酯后,甲磺酸根是一个很好的离去基团,比α-卤代酮反应活性高,更容易与2-甲基-3-呋喃硫醇发生亲核取代反应得到产物。该合成方法未见其它文献报道,具有操作简便、副反应少和产率高的优点。 将酮转变为烯醇硅醚,然后通过史一安不对称环氧化得到光学活性的α-羟基酮。本论文考察了烯醇硅醚硅基上的取代基团及催化剂的用量、反应温度对史一安不对称环氧化反应的影响。催化剂的用量、反应温度对反应的化学产率及选择性影响都不明显,而烯醇硅醚双键和硅基上的取代基团是决定反应的关键因素,大的位阻基团有利于反应化学产率和选择性的提高。3-羟基-4-庚酮最高产率可达75%左右,而ee值最高达到61%左右;4-羟基-5-壬酮化学产率可达到80%以上,ee值最高可达到50%左右;2,6-二甲基-3-羟基-4-庚酮产率也可达到80%左右,ee值最高能达到84%左右。根据文献,通过与Sharpless不对称双羟基化产物进行比较,确认所得到的产物主要为R构型。所得到的光学活性的α-羟基酮将羟基转化为甲磺酸酯后,通过SN2亲核取代反应得到光学活性的目标产物3-（2-甲基-3-呋喃硫基）-4-庚酮、4- （2-甲基-3-呋喃硫基） -5-壬酮和2,6-二甲基-3-（2-甲基-3-呋喃硫基）-4-庚酮,产物的ee值分别为55.8%,44.6%,77.6%。最终产物的ee值与中间体α-羟基酮十分接近,表明在所发生的亲核取代反应中基本没有消旋化得现象发生。

关键词： 脯氨酸   氨基酸离子液体   Mannich反应   Diels-Alder反应   Aldol反应  

摘要： 不对称有机小分子催化已经成为不对称合成领域至关重要的组成部分。小分子催化所实现的全新的底物活化方式给人们提供了除过渡金属催化剂外的更多的选择。脯氨酸作为一种结构简单、商品化的、廉价手性小分子催化剂,在多种不对称催化反应中表现出非常好的催化性能。脯氨酸的广泛应用将不对称的有机小分子催化带入了一个崭新的时代。 近年来,离子液体作为一种绿色的介质,既可以作反应的溶剂又可以做催化剂,是近年来有机合成的新兴研究的热点之一。它具有不挥发性,不易燃性,热稳定性,极高的离子导电性,对与绝大多数有机和无机化合物有较好的溶解性,用离子液体作溶剂或催化剂具有反应速度快、产物后处理方便、而且催化剂离子液体易于回收。 在各种各样的离子液体中,手性离子液体无疑是离子液体研究的焦点,因为它兼具溶剂和手性催化剂的双重特性,在不对称有机合成中有很大的应用潜力。手性氨基酸离子液体根据氨基酸主体在离子液体中的位置不同,可以分为氨基酸修饰的阳离子手性离子液体和氨基酸修饰的阴离子手性离子液体。以氨基酸修饰的阳离子手性离子液体为催化剂的研究已经受到化学家的广泛关注,但基于阴离子修饰的手性氨基酸离子液体用作催化剂还未见报道。 因此,我们首次以脯氨酸为手性阴离子的离子液体[EMIm][Pro]为催化剂,用于Mannich反应、Diels-Alder反应和Aldol反应的不对称催化合成之中。通过对反应溶剂、温度、催化剂用量等条件的优化,我们可以得到高立体选择性的目标产物。该离子液体催化的Diels-Alder反应和Aldol反应可以循环使用多于四次,绿色环保,减少了有机溶剂的使用,符合绿色化学的原子经济性原则。

关键词： 手性环状烯基膦酸酯   不对称合成   亲核加成反应   立体选择性  

摘要： 近年来,不对称合成成为有机化学的前沿之一,有关的研究越来越受到人们的重视,特别是由于天然产物、医药、农药、香料等领域,对高光学纯的化合物需求日益增大,不对称合成反应显得尤为重要。　　不对称合成化学研究的重要内容是手性配体的设计与合成。在某种程度上,配体的发展代表了不对称催化反应的发展。合理设计合成配体是开发新的催化反应的重要途径。目前,手性配体,特别是手性膦配体设计合成相关的研究非常活跃。　　本论文的主要工作:综述了膦配体的进展,烯基膦化合物的制备方法及其在有机合成中的应用;利用手性磷氢化合物,对含膦手性配体前体的合成进行了探讨。通过Rp-苯基亚膦酸薄荷醇酯对醛酮化合物的羰基进行磷氢化加成反应,得到一系列α-羟基含膦化合物,然后通过脱羟消除反应,生成手性的α,β-不饱和含膦化合物。磷手性的烯基苯基膦酸薄荷醇酯是良好的迈克尔加成反应受体,考虑到环状不饱和膦酸酯作为迈克尔加成反应的受体,可能具有更大的活性,并且加成反应可能具有更大的立体选择性,设计合成了环己烯基苯基膦酸薄荷醇酯,并探讨了通过该产物经迈克尔加成反应合成手性双膦化合物的方法,并发现该反应具有良好的立体选择性。

关键词： D-樟脑   不对称合成   硫醚氧化   催化  

摘要： 樟脑及其衍生物均为重要的手性物质,是重要的有机化工中间体,主要应用于医药、日化及轻工等行业之中。不对称合成是有机合成化学最为前沿和活跃的领域之一,其中,利用手性催化剂的合成策略在不对称合成中占有重要地位。由于天然樟脑是具有光学活性的天然产物,价格低廉,来源丰富,以它为手性源的不对称反应一直是热门的研究课题,因此研究它们的合成具有重要的理论和应用价值。 本论文从天然D-樟脑为原料,经过磺化,氯化,缩合,还原反应生成一种新型的手性配体(化合物96)。首先由天然樟脑与浓硫酸在乙酸酐中进行磺化反应,由于该反应中产物的生成是一个自然结晶的过程,因此研究影响其结晶效果的因素对提高反应收率有着至关重要的作用。本文研究了加料方式和投料比对收率的影响,确定了先用醋酸酐将樟脑溶解再缓慢滴入浓硫酸进行磺化的加料方式和樟脑与硫酸的摩尔比为1.0 :1.2的最佳投料比,使反应收率由文献中的46.6%提高到了68.3%,并且所得樟脑磺酸还具有不粘稠,易处理等优点。 然后,再由樟脑磺酸与二氯亚砜在三氯甲烷中进行氯化反应,生成了樟脑磺酰氯,本步过程中采用SOCl2代替惯用的PCl5作为氯化剂,因为PCl5在制备该化合物时,反应很剧烈,须在0℃或以下进行。而且后处理较为麻烦,常局部过热,将酰氯水解及放出有毒气体,用SOCl2则可克服这些缺点。并且通过实验确定了反应的最佳投料比。 再由樟脑磺酰氯与手性氨基醇进行缩合反应,生成一种酰胺(化合物95),并确定其最佳反应摩尔比。然后将其产物还原成一种新型的手性配体(化合物96),选用了反应性能比较温和的NaBH4,且确定了其最佳的投量。当投料比n(反应物):n(NaBH4)=2时,反应产率可达70.6%。 在成功合成手性配体(化合物96)后,对其在将硫醚氧化成手性亚砜的对映选择性反应中的催化性能进行了研究,获得了65.2%的化学产率和35.2 %ee的对映选择性,表现出中等程度的催化活性和不太理想的不对称诱导作用。 在天然存在的手性源中, L-氨基酸也是非常重要的一类,其中L-谷氨酸应用较广,由L-谷氨酸加热脱水可制得L-焦谷氨酸。L-焦谷氨酸不仅是价廉易得的手性原料,而且具有五元含氮杂环和双活性基团的结构特征。利用L-焦谷氨酸作为手性源广泛应用于具有生物活性的天然的和非天然的手性物质的合成,例如手性医药的合成,农药的产品开发等,它在不对称合成上的潜力将不断被开发出来。 我们对焦谷氨酸衍生的手性配体(化合物103,104)也进行了尝试性合成,成功的合成了化合物99,而在后面的反应中,由于屡次尝试合成格氏试剂失败,所以最终未能得到目标产物。