关键词： 天然产物   全合成   手性   二苯并吡喃   SN2'加成   有机铜试剂   α,β-环氧环酮   烯醇硅醚   六氢大麻醇   (+)-Machaeridiol B   (+)-Machaeriol B   (-)-Δ8-trans-Tetahydrocannabinol   Octanorsimaroubin A  

摘要： 本论文主要对二苯并吡喃类天然产物(+)-Machaeridiol B,(+)-Machaeriol B和△8-THC,及三萜类天然产物Octanorsimaroubin A不对称合成进行了研究,主要包括四个部分： 第一章有机铜试剂与烯丙基亲电试剂的诱导SN2'取代反应及其在有机合成中的应用(综述) 简单介绍了近年来不同的诱导基诱导有机铜试剂对烯丙基亲电试剂的SN2'取代反应及其在天然产物全合成中的应用。 第二章二苯并吡喃类天然产物的不对称合成研究 简要介绍了苯并吡喃类化合物的合成进展以及苯并吡喃环的构筑方法。 我们以简单易得的(+)-(S)-carvone为起始原料,以有机铜试剂对手性烯醇硅醚的SN2'反应为关键步骤,高立体选择性地合成了天然产物(+)-Machaeridiol B和(+)-Machaeriol B. 第三章：(-)-△8-trans-Tetahydrocannabinol的不对称合成研究 我们以简单易得的(一)-(R)-carvone为起始原料,以我们小组发展的芳基有机铜试剂对手性烯醇硅醚的SN2'反应来构筑二苯并吡喃类天然产物的策略为基础,经过9步反应,高立体选择性地合成了天然产物△8-THC。 第四章：Octanorsimaroubin A的不对称合成研究 简要介绍了对三萜类天然产物Octanorsimaroubin A的合成情况。 以廉价易得的香芹酮为起始原料,以Diels-Alder反应为关键步骤,构筑天然产物Octanorsimaroubin A的骨架的研究进展。

关键词： 他汀类药物   酶催化   不对称合成   两相反应体系  

摘要： 酶催化法对手性药物及其中间体进行拆分是近年来手性化合物拆分方法发展的新方向,也是人们研究的热点之一。本文在课题组前人工作的基础上,进一步研究脂肪酶催化制备3-TBDMSO戊二酸单甲酯的过程强化。 本文采用乙酰乙酸甲酯和碳酸二甲酯作为反应过程中的“除水剂”,在Novozym 435固定化脂肪酶的催化作用下发生水解,消耗由于3-TBDMSO戊二酸酐醇解生成的水,使得醇解反应始终向有利的方向进行,从而提高3-TBDMSO戊二酸酐的转化率。实验中在保持酸酐与甲醇摩尔比为1∶1的前提下,考察了乙酰乙酸甲酯与甲醇、碳酸二甲酯与甲醇不同摩尔比对3-TBDMSO戊二酸酐转化率的影响。结果表明,在本实验所考察的条件下,加入乙酰乙酸甲酯或碳酸二甲酯均没有明显地提高3-TBDMSO戊二酸酐的转化率,且随着乙酰乙酸甲酯或碳酸二甲酯的加入,3-TBDMSO戊二酸酐的转化率逐渐降低。 根据目前工业上3-TBDMSO戊二酸酐的生产工艺,本文提出一种合成(R)-3-TBDMSO戊二酸单甲酯的新方法,即酶在两相体系中催化3-TBDMSO戊二酸二甲酯半水解。实验将3-TBDMSO戊二酸二甲酯加入到含有α-胰凝乳蛋白酶的pH7.7的磷酸缓冲液中,分别在摇床和超声两种反应方式下,考察了温度、摇床转速、超声频率、油水体积分数和反应时间对催化反应的影响。结果表明,在摇床实验中,当温度为35℃,转速为160 r/min,油水体积分数为0.5时,反应速率达到最大;而超声实验的最佳反应温度也是35℃,且45 kHz下的反应速率比28 kHz时的反应速率大。而且超声反应的速率均大于相同反应条件下摇床反应的速率。

关键词： 卡巴拉汀   不对称合成   乙酰胆碱醋酶抑制剂   丁酰胆碱酯酶抑制剂  

摘要： 阿尔兹海默病(AD)是一种进行性不可逆的神经性疾病,多发于老年群体,它的特征是脑内中枢神经组织损伤,从而导致认知功能的衰退,行为异常,最终可以导致死亡。目前,AD已成为继心血管病、癌症、中风之后的老年人第四大杀手,严重危害着人类的健康。近年来,对阿尔茨海默病的病因病理及相关危险因素的研究已取得了长足的进展,许多学者从不同的角度提出了多种的假说和推断,其中有关胆碱能神经受损理论得到普遍认可,因此,临床治疗阿尔茨海默病的仍以采用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)为主。 卡巴拉汀(rivastigmine)于2000年上市。它包含一个氨基甲酸酯结构,这使得它可以与酶的活性部位共价结合,能够快速、长时间地同时抑制AchE和BChE的活性。虽然人们尚不清楚胆碱酯酶抑制剂抑制AchE/BChE治疗AD的最佳比值是多少,但研究显示能同时抑制AchE与BuChE的药物往往会取得更好的治疗效果。本文以卡巴拉汀为模板化合物,设计合成新型衍生物：一是将卡巴拉汀结构中的二甲氨基团用氮杂环取代合成系列卡巴拉汀类似物；二是用一个短链的烷烃作连接,合成系列卡巴拉汀二聚体。 在本实验室已有一条卡巴拉汀不对称合成路线的基础上,本文以间羟基苯甲醛或对羟基苯甲醛为起始原料,以R型或S型叔丁基亚磺酰氨为手性引发剂,经不对称路线,设计、合成了十二个未见文献报道的卡巴拉汀类似物及一个二聚体终产物,其结构通过IR、1HNMR、13C NMR和HR-MS确认。产物的ee值采用手性柱经HPLC测定可达80%以上。其它卡巴拉汀二聚体的研究工作仍在进行中。 化合物的活性检测采用Ellman法,用S-卡巴拉汀作对照,结果表明新合成的化合物都有较好的乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶抑制活性,一些化合物的抑制活性甚至比卡巴拉汀更好,有进一步研究的价值。比较对酶的选择性发现,多数新合成的化合物对乙酰胆碱酯酶选择性都低于卡巴拉汀,有些甚至显示专一的丁酰胆碱酯酶抑制活性,可能在开发治疗重度AD药物具有进一步研究的价值。

关键词： 吡咯里西啶   吲哚里西啶   生物碱   天然产物   不对称合成  

摘要： 多羟基吡咯(吲哚)里西啶生物碱含有挑战性的化学结构且具有重要的生理活性,近30年来,一直是化学家和药物学家青睐的领域之一。建立一种多羟基吡咯(吲哚)里西啶生物碱类化合物的多样性合成方法学是合成化学工作者最为关注的热点之一,不仅有机化学家可探求新反应、新试剂和新方法,而且药物学家可以进一步开展其药理学研究,为寻找新的先导化合物提供重要的依据。 近年来,本课题组致力于以资源丰富且廉价的氨基酸为手性源的不对称合成方法学研究,已成功地发展了一种基于廉价谷氨酸为手性源高选择性合成多用途多羟基五员酰亚胺R/S-13的不对称合成方法。本论文工作的旨在进一步探索实验室大量制备合成切块的工艺条件,并以此为出发点,研究其在多羟基吡咯(吲哚)里西啶生物碱类化合物不对称合成中的应用,主要由以下三部分内容构成： 第一部分工作在小组已建立小量合成多用途合成砌块(3S,4S,5S)-13的基础上,探索其C-2位立体选择性烯丙基化反应的方法,并以此为关键反应,开展具有重要生理活性多羟基吡咯里西啶生物碱Hyacinthacine A1类化合物的多样性合成研究。主要取得了以下两方面工作： 1.探索了路易斯酸催化条件下N,O-缩醛62与烯丙基硅试剂作用,在合成砌块13的C-2位高选择性进行烯丙基化反应。实现了一种BF3·Et2O催化N,O-缩醛62C-2位高选择性烯丙基化方法(dr值>99%.),并通过NOE确定烯丙基化产物的立体化学。 2.在实现多羟基合成砌块S-13 C-2位高选择性烯丙基化的基础上,探索了多羟基吡咯(吲哚)里西啶生物碱Hyacinthacine A1类分子5的全合成研究。建立了基于N，O-缩醛C-2位烯丙基化产物63合成5-epi-HyacinthacineA1合成方法,初步得到了粗品5-epi-Hyacinthacine A15。 第二部分工作基于多用途合成砌块(3S，4S,5S)-13,开展多羟基吲哚里西啶Swainsonine类生物碱的不对称合成方法学研究。主要探索了由合成砌块(3S，4S,5S)-13衍生的化合物150侧链的烯丙基化反应及其羰基的选择性还原反应,实现了基于烯丙基镁试剂与吡咯烷Weinreb酰胺151的羰基化反应,建立了大位阻还原剂对吡咯烷侧链酮羰基的高立体选择性还原方法,并以此为关键中间体,完成了具有重要生理活性吲哚里西啶Swainsonine类生物碱(+)-8a-epi-Swainsonine4的不对称合成。 本文第三部分在课题组已建立的多羟基13的高选择性合成基础上,详尽研究了(3S，4S,5S)-5-羟甲基3,4-二羟基酰亚胺亚胺(D-13)实验室放大工艺条件,探索出了一种适合于实验室制备20克级多用途合成砌块(D-13)优化条件,直接促使本小组完成了大闸蟹性信息素的不对称合成。同时,该工作的完成,为本课题组进一步基于该合成砌块开展具有重要生理活性的诸如脑苷脂等复杂海洋天然产物提供了保障。

摘要： This thesis describes the development of chiral cyclometalated-amine templates promoted asymmetric reactions such as the Diels-Alder, hydrophosphination and hydroarsination reactions for the synthesis of chiral phosphine and chiral arsine ligands. The [4+2] Diels-Alder reactions involving 3-diphenylphosphinofuran and three phosphine functionalized dienophiles viz. diphenylvinylphosphine, diphenyl[(E)-2-(ethoxycarbonyl)vinyl]phosphine and divinylphenylphosphine were carried out by employing platinum complexes containing the ortho metalated (R)-(1-(dimethylamino)ethyl)naphthalene (R)-86 as the chiral template to generate the endo-cycladducts. In chapter 1 the cycloaddition reaction between diphenylvinylphosphine and di-(3-furyl)phenylphosphine is also presented. The chiral naphthylamine auxiliary in the isolated chelating diphosphine endo-cycloadduct metal template complexes could be removed chemoselectively by treatment with concentrated sulfuric acid, during which the oxanorbornene skeleton of the diphosphine metal complexes is inert to the acid treatment. Further ligand liberation from the resultant dichloro complexes using aqueous cyanide gave the free bis(diphenylphosphino)-substituted cycloadduct ligands which are air stable. The asymmetric [4+2] Diels-Alder reaction involving 3-diphenylphosphinofu- ran as the dienophile and 3,4-dimethyl-1-phenylphosphole, DMPP, as the cyclic diene was carried out by utilizing the platinum(II) template complex (R)-86 as the chiral auxiliary. Two (S P )-exo cycloadducts were obtained with high stereoselectivity as P-P bidentate chelates on the platinum template. The chiral naphthylamine auxiliary was subsequently removed by treatment with concentrated hydrochloric acid to form three dichloroplatinum(II) complexes in which two products were from the acid hydrolysis of vinyl ether. Benzoylation of the hemiacetals only gave one product. The absolute configurations and the coordination properties of the P-chiral cycloadducts have bee

关键词： 有机催化   Michael加成反应   二芳基脯氨醇三甲基硅醚配体   β-烯胺脂类化合物   α,β-不饱和醛  

摘要： Michael加成反应作为可以构建新的具有手性的碳-碳键的有效武器,在全合成中占有很重要的地位,因而对其不对称催化的研究引起了当代有机化学家极大的兴趣,后来发展到通过Michael加成反应得到新的具有光学活性的碳-碳、碳-氧、碳-硫和碳-氮键,更扩大了Michael反应在全合成中的应用范围。 1,4-二氢毗啶类化合物是NADH辅酶和许多药物的重要结构。研究发现1,4-二氢吡啶类化合物还具有神经保护剂和抗凝血的作用,并且还有一系列的生物活性。合成没有光学活性的1,4-二氢吡啶类化合物已有不少研究组有过报道,但到目前为止,合成具有光学活性的1,4-二氢毗啶仍少见报道。我们通过可以由脯氨酸经过简单几步反应得到的的配体催化β-烯胺脂对α,β-不饱和醛的Michael加成反应,得到了具有高对应选择性的1,4-二氢吡啶衍生物类化合物,为1,4-二氢吡啶衍生物类化合物的不对称合成开拓了一类新的方法。

关键词： 手性硫脲   酰基硫脲   有机小分子催化剂   不对称合成   过渡金属催化剂   串联反应  

摘要： 本论文主要包括以下两大部分：一、以天然樟脑和L-脯氨酸为原料设计合成了一系列新型手性有机小分子催化剂,并考察了它们在不对称Michael加成和不对称Baylis-Hillman反应中的应用。二、组合过渡金属催化剂和有机小分子催化剂共催化新的Heck-Aldol串联反应。 1.樟脑和脯氨酸衍生的手性有机催化剂的合成及其在不对称合成中的应用 我们从天然樟脑和L-脯氨酸出发合成出全新的手性有机小分子催化剂Ⅰ—Ⅲ,并应用于催化酮与硝基乙烯类化合物的不对称Michael反应,其中催化剂Ⅰ和Ⅱ以较好收率和选择性获得一系列手性硝基化合物,其中催化剂Ⅰ在不对称Michael反应获得66—91%的收率和64—90%的ee值,催化剂Ⅱ获得75-90%的收率和69-91%的ee值。 用天然的D-樟脑合成了两个手性叔胺催化剂Ⅳ,Ⅴ,并应用于不对称Baylis-Hillman反应,发现催化剂Ⅳ相对较好的催化效果,获得52—70%的收率和43—48%的ee值。 2.过渡金属与有机小分子催化剂共催化串联反应研究 近年来,组合过渡金属与有机小分子共催化反应作为一种新的有效的合成策略出现,并发展了许多新的有价值的反应,因此吸引了广泛关注。我们使用钯催化剂和有机胺催化剂顺利催化了新的Heck—Aldol串联反应,通过优化条件,在较温和条件下,以简单的原料芳香碘化物,烯丙醇,和甲醛为原料以较好的收率和选择性得到一系列α,β不饱和醛30a-q(68-82%)和Heck—Aldol—Heck串联产物31a-n(66-81%),并确定产物31a-n的构型为E型。

关键词： Ireland-Claisen重排   α-氟-β-氨基酸   Reformatsky反应  

摘要： 众所周知,在一些生物活性分子中引入氟原子能使其具有更好的生物活性,因此发展可以向有机分子中引入氟原子的合成策略已经成为一个巨大的挑战。全文分为以下两个部分： 第一部分：含有二氟亚甲基的有机化合物由于其独特的生物活性,已经成为十分重要的有机合成目标分子。因此我们想用(Z)-2,2,2-三氟乙酸-4’-苄氧基-2’-丁烯酯2通过镁催化下的Ireland-Claisen重排反应来引入二氟亚甲基。经过很多次的尝试,通过19F NMR检测,我们始终未能检测到二氟烯醇硅醚中间体的生成。可能是由于化合物2自身较弱的吸电子效应所致。 第二部分：近年来,含氟-β-氨基酸已经成为医药和生物化学的研究热点并且已经取得许多研究成果。我们用叔丁基亚磺酰亚胺作为手性辅基,用单溴单氟乙酸乙酯与叔丁基亚磺酰胺在活性锌粉的THF溶液中发生Reformatsky反应,以较好的产率(70-86%)和中等的立体选择性(66:34-92:8),合成了一系列的α-氟-β-氨基酸衍生物。然后通过酸性水解脱掉所有的保护基,以(70-93%)的产率得到相应的α-氟-β-氨基酸。

关键词： 3,4-二氢嘧啶酮   有机硫脲催化剂   有机相转移催化剂   不对称合成   研磨  

摘要： 3,4-二氢嘧啶酮及其衍生物具有很好的生物活性,因此在有机合成方面引起了人们的广泛关注。本文综述了有机硫脲小分子催化剂在不对称合成中的应用以及具有光学活性的3,4-二氢嘧啶酮及其衍生物的不对称合成中的研究进展。在此基础上为了寻找新的合成具有光学活性3,4-二氢嘧啶酮及其衍生物的方法,设计了一系列简单易得的手性硫脲催化剂,分别在有机相和水相中不对称合成光学活性的3,4-二氢嘧啶酮及其衍生物,同时又使用用一种简单、绿色的方法合成了一系列消旋的3,4-二氢嘧啶酮及其衍生物。产物结构经过1H NMR、13C NMR、ESI-MS、FTIR及元素分析确定,对部分化合物通过单晶衍射进一步证实了其结构,并对反应机理进行了推测。 1.高产率高对映选择性Biginelli反应合成具有光学活性的3,4-二氢嘧啶酮及其衍生物。反应以葡萄糖和手性环己二胺为骨架的硫脲小分子作为催化剂,2,4,6-三氯苯甲酸作助催化剂,同时加入三氟乙酸的叔丁胺盐,在CH2C12溶剂里不同的醛、脲素／硫脲、乙酰乙酸乙酯一锅法反应得到具有光学活性的3,4-二氢嘧啶酮及其衍生物,对映选择性高达99%。通过单晶衍射确认了产物的结构,并通过物质的旋光值与文献对比可知其大部分产物的绝对构型为S,同时通过改变催化剂环己二胺部分的结构可以得到R构型的产物。 2.使用手性相转移催化剂在水相中通过Biginelli反应快速合成光学活性的3,4-二氢嘧啶酮及其衍生物。反应利用基于葡萄糖和手性环己二胺为骨架的硫脲小分子和三氟甲磺酸形成的盐作为相转移催化剂,同时加入三氟乙酸的叔丁胺盐,在饱和盐水溶剂里不同的醛、脲素、乙酰乙酸乙酯一锅法反应得到具有光学活性的3,4-二氢嘧啶酮及其衍生物。与使用有机溶剂的催化体系相比,此体系大大的缩短了反应时间,而且盐水的使用使反应体系更加环保。通过产物的比旋光值与文献对照可知其大部分产物的绝对构型为S,同样通过改变催化剂环己二胺部分的结构可以控制得到产物绝对构型为R。 3.利用研磨法高产率快速Biginelli反应合成消旋的3,4-二氢嘧啶酮及其衍生物。反应用简单易得的HCl做催化剂,不同的醛、脲素／硫脲、β-羰基酮／酯一锅法研磨反应,快速绿色地合成了具有重要生物活性的3,4-二氢嘧啶酮及其衍生物,本方法快速、产率高、操作简单、普适性强,而且一次性得到千克级产物。

关键词： 胺配体   N-Boc-(S)-2-氨甲基四氢吡咯   不对称催化   氧化偶联  

摘要： 本论文利用便宜、易得的手性源设计合成了系列的手性胺配体,对其在不对称催化氧化偶联反应中进行了初步的研究。主要研究内容如下：1.从水杨醛、2,6-二甲酰-4-甲基苯酚以及间苯二甲醛出发,L-脯氨酸衍生出的N-BOC-(S)-2-氨甲基四氢吡咯为手性源,先生成亚胺,再经还原,合成了手性胺配体L1、L3、L4。L1酸性条件下脱BOC,得到了手性胺配体L2。经过NMR、IR、MS对其进行了表征。 2.同样的方法,以(S)-苯乙胺、L-苯丙氨基醇为手性源,合成了手性胺配体L5、L6、L7。经过NMR、IR、MS对其进行了表征。 3.初步研究了合成出的手性胺配体在3-羟基-2-萘甲酸甲酯偶联反应中的活性和对映选择性。氯化亚铜为10mol%,手性胺配体为11 mol%,空气条件下,对手性胺配体进行了筛选。偶联反应表现出低的对映选择性。使用手性配体L6获得了21%ee。