关键词： 不对称合成   规模化合成   手性药物  

摘要： 手性药物的制备对于其研发有着重要的作用。该文综述了现有的大规模合成光学纯药物或关键中间体的方法,举实例说明各方法需要解决的关键问题,并重点讨论了化学催化的不对称合成。

关键词： 鬼臼毒素   类似物   不对称合成   共轭加成   烷基化反应   抗肿瘤药物  

摘要： 八角莲属，桃儿七属及山荷叶属植物的根和根茎是传统的中药，具有清热解毒、化痰散结、祛瘀消肿之功效。从八角莲，桃儿七及山荷叶的根茎中分离得到的鬼臼毒素是一种具有较强生理活性及独特骨架结构的木脂素类化合物。研究表明鬼臼毒素能抑制细胞中期的有丝分裂，对动物肿瘤有明显的抑制作用。现有2种经过结构改造的鬼臼毒素衍生物Teniposide和Etoposid已作为临床抗肿瘤药物被使用，特别对于小细胞肺癌(small cell lung carcinoma)和睾丸癌(testicular cancer)有较好的效果。由于鬼臼毒素的较强生理活性和独特的骨架结构，合成鬼臼毒素及其类似物从而进行深入的药物化学及生理活性研究具有重要的意义。\n 本论文研究了鬼臼毒素的全合成方法，完成了消旋鬼臼毒素及(+)-鬼臼毒素的全合成，发展了一种新的以Michael加成串联烯丙基化为关键反应的合成策略，发展了利用天然伪麻黄碱作为手性辅基所生成的四氢嗯噁芳基锂试剂对α，β-不饱酯类化合物进行不对称共轭加成.烷基化反应的串联反应。\n 本论文共分为五章，第一章主要综述了近年来有关鬼臼毒素类天然产物的合成进展。\n 第二章采用溴代胡椒醛为原料完成了鬼臼毒素的消旋合成。其关键步骤为芳基锂试剂对于α，β-不饱酯类化合物的共轭加成.烷基化反应及L-脯氨酸(L-Proline)催化的分子内Aldol反应，最终通过分子内酯交换得到鬼臼毒素(Scheme1)。\n 第三章建立了由天然伪麻黄碱生成的四氢噁唑芳基锂试剂对于α，β-不饱酯类化合物的不对称共轭加成一烷基化反应的方法(Scheme2)，并以此反应为关键步骤完成了(+)-鬼臼毒素的全合成。通过比旋光度尤其是与消旋鬼臼毒素、天然鬼臼毒素的手性高效液相色谱分析对照，证实合成产物是(+)-鬼臼毒素(Scheme3)。\n 第四章主要介绍鬼臼毒素类似物的合成工作(Scheme4)。\n 第五章为论文中相关化合物的合成实验操作及其谱图数据。

关键词： 酒石酸衍生物   对映体拆分   不对称合成   手性还原剂  

摘要： 酒石酸衍生物在对映体拆分和不对称合成中得到广泛应用。文章以酒石酸二乙酯为原料,经过与苯甲醛缩合,氢化铝锂还原,对甲苯磺酰氯酰化,与哌啶亲核取代反应和脱保护五步反应得到1,4–二哌啶基–2,3–丁二醇。该化合物与氢化铝锂络合用于制备手性还原剂。

关键词： Biginelli缩合反应   3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮   不对称合成   天然产物合成  

摘要： 1893年,意大利化学家Biginelli首次利用芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素三组分"一锅煮法"合成了3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮.此类化合物具有良好的生物活性和反应活性,对近几年来有关Biginelli 3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的衍生化反应、Biginelli不对称合成和Biginelli反应在天然产物合成中的应用研究进行了综述.

关键词： 地尔硫卓   手性中间体   拆分   不对称合成   化学-酶法合成  

摘要： 地尔硫卓是重要的心血管药物,在其分子结构中含有2个手性中心,可产生4个立体异构体,其中只有(2S,3S)-异构体具有药理活性,因此其立体选择性合成具有很大的挑战性。研究人员采用多种方法合成单一构型的地尔硫卓手性中间体,其中包括化学拆分、化学不对称合成以及化学-酶法合成等方法。对地尔硫卓手性中间体的制备方法进行了综述。

关键词： 3-巯基己醇   3-巯基己基乙酸酯   手性香料   不对称合成  

摘要： 研究了以(E)-2-己烯醛为起始原料,通过还原、Sharpless不对称环氧化、区域选择性还原、SN2亲核取代等反应制备光学活性的3-巯基己醇和3-巯基己基乙酸酯的方法。(E)-2-己烯醛通过NaBH4还原得到(E)-2-己烯醇,产率91%左右。(E)-2-己烯醇通过Sharpless不对称环氧化,得到光学活性2,3-环氧己醇,化学产率86%左右,产物e·e·值94%左右。2,3-环氧己醇用Red-Al进行区域选择性还原得到光学活性的1,3-己二醇,产率82%左右。1,3-己二醇的伯羟基转化为乙酸酯,3位羟基转化为甲磺酸酯,然后通过SN2亲核取代反应,得到3-乙酰硫基己基乙酸酯,三步反应总产率61%左右。3-乙酰硫基己基乙酸酯在氢氧化钠的作用下将乙酰硫基水解,得到3-巯基己基乙酸酯,产率85%左右;3-乙酰硫基己基乙酸酯在过量氢氧化钠的作用下完全水解,得到3-巯基己醇,产率82%左右。最终产物3-巯基己醇和3-巯基己基乙酸酯e·e·值均在94·0%左右。

关键词： 氨基次膦酸   不对称合成   不饱和三氟甲基酮   化学性质  

摘要： 本论文主要是研究一类新的α和β－氨基次膦酸(酯)的不对称合成。此外，我们还对α，β－不饱和三氟甲基酮的性质进行了一些研究。\n α－氨基次膦酸(α-amino-H-phosphinic acids)与组成蛋白质的α－氨基羧酸同为一元酸，但由于此类化合物的化学性质具有一定的特殊性，长期以来，文献上对它们的合成鲜有报道，而这类化合物的不对称合成的报道更是凤毛麟角。在本论文中，我们采取(S)－叔丁基亚磺酰胺作为手性诱导试剂，用二乙氧基甲基亚磷酸乙酯为亲核试剂，在碳酸铷的作用下成功地得到了一对光学纯的α一氨基次膦酸酯，它们的碳上均为R型，但磷上的手性却相反。我们通过单晶衍射确定了两个非对映异构体的绝对构型，随后通过简单的酸水解方便地实现了α－氨基次膦酸的合成。\n 另外，我们仍然利用(S)－叔丁基亚磺酰胺作为手性诱导试剂，利用二乙氧基乙基甲基磷酸乙酯在低温下对它的亲核进攻得到了一对光学纯的β－氨基次膦酸酯。同α－氨基次膦酸酯一样，它们的碳上均为R型，但磷上的手性却相反。我们通过单晶衍射确定了两个非对映异构体的绝对构型。通过研究，我们实现了叔丁基亚磺酰基的苯硫酚解，从而最终得到了β－氨基次膦酸乙酯。此外，我们还对α和β－氨基次膦酸的不对称合成机理进行了较为仔细的讨论。\n 上述α和β－氨基次膦酸的合成为我们用它们来合成次膦肽提供了条件。我们接着对上述分子中氮和磷原子上的保护基团的脱除进行了研究，这为下一步次膦肽的合成创造了条件。\n 最后，我们还对含α，β－不饱和三氟甲基酮的化学性质开展了一些研究。在对α，β－不饱和三氟甲基酮的α位碘化成功的基础上，我们经过还原，Pd(0)催化偶联，Ag(I)催化环合等步骤高产率地得到了一系列α位三氟甲基取代的呋喃衍生物。此外，我们还研究了在L－广脯氨酸催化下α，β－不饱和三氟甲基酮与丙酮所发生的Aldol反应，并对反应条件进行了优化，合成了有光学活性的4－三氟甲基－4－羟基-6芳基－5-己烯－2-酮的一类化合物，并就发生此反应的机理进行了讨论。

关键词： 席夫碱配体   不对称合成   配位化学   光致变色  

摘要： 席夫碱是由氨基与合适的醛或酮缩合得到的一类化合物，也是一类重要的、结构上可设计调控的有机化合物，在催化、化学生物学及功能材料等领域有着广泛的应用。其次，根据席夫碱的结构及所携带基团的性质，可以与其他有机物反应合成为新的化合物--席夫碱的大环、杂环或复杂的化合物等。所以研究这类化合物的光致变色性质及绝对不对称合成，具有重要的意义。本文围绕席夫碱化合物的光致变色性质以及绝对不对称合成展开研究，同时合成了一个配体，利用该配体与锌离子组成的配合物研究其对磷酸根类离子的识别，主要研究内容如下：\n ⑴合成了15个吡啶(喹啉)席夫碱化合物和1个模型化合物，并对这16个化合物进行了IR、Mass、1H NMR、EA等表征。研究了15个主体化合物在二氯甲烷和乙醇溶液中光致变色性质，并与模型化合物进行了比较，得出主体化合物的光致变色原因与吡啶(喹啉)上的氮原子有关；同时详细研究了2-PPMSCB固体在光照前后UV-Vis、IR、Mass、1H NMR的变化，以及结合2-PPMSCB的晶体结构得出该类化合物的光致变色机理为分子间质子转移机理。\n ⑵通过绝对不对称合成获得了四个手性缩氨基(硫)脲席夫碱化合物，用IR、Mass、1H NMR、EA进行表征，确认其结构；采用固体CD光谱法对其进行表征，获得了三个化合物镜像对称的CD谱图，一个化合物的一种对映体，采用固体CD光谱对2-PPMSCB、TFPMSCB绝对不对称合成机理进行了初步研究。\n ⑶合成了4’-对二甲氨基苯基-2，2’：6’，2”-三联吡啶，利用其与锌离子组成的稳定配合物来识别磷酸根类离子，其识别模式源于其带正电荷的Zn(II)离子及其不饱和配位，为磷酸根类阴离子提供静电的额外结合位点。

关键词： 噻唑硫酮   吡咯烷甲醇   烷基化反应   二甲基环己内酯   不对称合成   性信息素   手性助剂  

摘要： 噻唑硫酮是不对称合成中常用的一类手性助剂，它们易于从简单易得的β-氨基醇制取，具有很好的不对称诱导效果。该类助剂广泛地应用于不对称合成中，包括不对称Aldol缩合反应，不对称烷基化反应，不对称Diels-Alder反应及不对称Michael加成反应等，并在许多天然产物的不对称全合成中得到了广泛的应用。论文综述部分详细地概述了噻唑硫酮作为手性助剂诱导的不对称Aldol反应和不对称烷基化反应，以及这两类反应在不对称合成中的应用。\n 本论文利用手性助剂诱导的不对称Aldol反应和烷基化反应完成了木蜂(Xylocopa hirutissima.)性信息素-(2R，5S)-二甲基环己内酯的不对称合成，同时对N-酰基噻唑硫酮烯醇负离子与卤代烃的反应进行了系统研究。\n 首先从简单易得的原料完成了两类手性助剂(4S)-4-苄基-1,3-噻唑烷-2-硫酮和(S)-吡咯烷甲醇的合成。然后通过(4S)-4-苄基-1,3-噻唑烷-2-硫酮诱导不对称乙酰Aldol反应，成功引入了目标分子中的C5手性中心，再经(S)-吡咯烷甲醇诱导不对称烷基化反应构筑C2手性中心，得到烷基化产物。最后烷基化产物在酸性条件下水解、脱保护和内酯化，完成了(2R，5S)-二甲基环己内酯的不对称全合成，总产率33%(98% de)。与文献中报道的其它方法相比较，该合成路线具有路线简短，原料简单易得，总产率较高，产物光学纯度高等优点。\n 同时，还系统的研究了N-酰基噻唑硫酮烯醇负离子与卤代烃的烷基化反应。发现在卤代烃存在的条件下烯醇负离子易发生消除生成烯酮和噻唑硫酮负离子，后者在硫原子上与卤代烃发生烷基化反应得到硫烷基化产物。根据实验结果我们推测出了两种可能的机理，有关该反应的机理研究及应用仍在探索中。

关键词： 苯并吡喃酮   天然黄烷   不对称合成   微波催化   插烯羟醛缩合   碘化成醚反应  

摘要： 本论文主要以苯并吡喃类天然产物的立体选择性合成为研究目标。较系统的研究了微波催化下芳环上生成C-O键的方法，成功构筑了苯并吡喃环，完成了具有代表性的天然黄烷4\'-Hydroxy-7-methoxyflavan的首次不对称合成；对具有新颖结构的苯并吡喃酮Lachnone C和D进行了不对称全合成研究；完成了含有2,2,5-位三取代四氢呋喃骨架的倍半萜类天然产物(7R，10S)-Boivinianin B首次不对称合成。全文共分为四个部分：一、黄烷类天然产物的不对称合成研究\n 本章在全面综述黄烷类化合物的结构、生理活性以及不对称合成研究进展的基础上，对微波催化下的芳环上C-O键的生成进行了系统的研究，发展了一种新的不对称合成黄烷的方法，成功构筑了苯并六员以及七员氧杂环。用此方法，以邻位和间位溴代的1，3-二芳基-1-丙醇作为关环反应的中间体，成功构筑了苯并吡喃骨架进而完成了对天然黄烷4\'-Hydroxy-7-methoxyflavan的首次不对称合成，研究结果进一步证明了该反应通过苯炔中间体完成。与文献方法相比，该方法的优势是反应过程中手性中心的ee值不会受到影响。二、天然产物Lachnone C和D的不对称全合成研究。\n 本章以天然产物Lachnone C和D为目标化合物，通过三条路线对其不对称全合成进行了探索。(1)第一条路线以Pd催化的酚同反式以及顺式乙烯基环氧的偶联为关键反应得到了几个关键的偶联产物18、31、33。(2)第二条路线以芳环的醛基化、Julia偶联以及自由基条件下脱砜为关键步骤得到了两个环氧化的前体化合物45和53。(3)第三条路线经过插烯类型羟醛缩合、Birch还原、Sharpless不对称环氧化等反应以及一系列有效的化学转化，得到了关键中间体67，此合成路线仍在进行之中。三、(7R，10S)-Boivinianin B的不对称合成研究\n 以Dehydro-α-curcumene为关键中间体，利用Sharpless不对称双羟化反应、碘催化的分子内的环化成醚反应为关键步骤构建了2-位是苄位季碳的2,2,5-位三取代的四氢呋喃骨架，完成了(7R，10S)-Boivinianin B首次不对称合成。合成路线简洁，对此类化合物的合成有一定的借鉴意义。四、苯并吡喃类天然产物的合成研究进展(综述)\n 苯并吡喃类化合物在自然界中广泛存在，并且大多数具有生物活性。本文根据苯并吡喃环构建方式的不同进行分类，对合成此类化合物的方法进行了归纳和总结，侧重讨论了构建含有手性中心的苯并吡喃环的方法。