关键词： 手性咪唑啉酮   亚胺离子   烯胺   不对称反应  

摘要： 采用Gaussian98程序,对手性咪唑啉酮类有机催化剂实现醛的α位的烯醇化不对称反应进行量子化学计算研究。计算中运用AM1半经验法(UHF/AM1),对主反应过程进行了热力学计算。对体系中各物质的红外光谱、反应过程热效应、焓变、熵变、吉布斯自由能和平衡常数进行了计算,得出的结论与实验结果较吻合。

关键词： 中国科学院成都有机化学研究所   不对称合成   实验室   技术创新   药物   技术合作项目   科研人员   企业合作  

摘要： 我实验室拥有近40余名研发专家与10余名在读研究生及其他科研人员，是“不对称合成与手性技术中心”的核心组成部分，是完全依靠市场机制与企业合作求得生存和发展的科研团体之一。先后负责承担了中科院“西部行动”计划、发改委重大项目、科技部“支撑计划”、中科院知识创新工程重要方向项目等多项国家级项目及几十项企业重大技术合作项目；

关键词： 葡萄糖衍生物   碳碳键   形成反应   不对称合成  

摘要： 随着人们对手性分子对映体不同生理作用的深入了解和探索，不对称合成的研究得到了迅猛的发展，特别是2001年诺贝尔化学奖授予不对称催化领域的三位科学家之后，不对称合成更成为国际有机化学界最活跃的领域之一。选用非对称的试剂来诱导反应是实现手性合成的几种常用策略之一，而糖是自然界大量存在的价廉、易得且对环境友好的有价值的手性源。近十多年来的研究表明，用糖作为辅助试剂的立体选择性的合成方法是一种非常有效的不对称合成方法。本论文主要研究了以葡萄糖衍生物为辅助试剂诱导合成炔丙基胺类化合物和α,b-邻二胺类化合物的新方法，共分为三个部分。\n 第一章：系统地综述了手性的概念、不对称合成的历史发展、不对称合成的策略以及在手性药物和天然产物合成中的应用，总结了近些年来与本课题相关的不对称合成反应，尤其是糖作为辅助试剂的不对称合成反应及合成方法。\n 第二章：研究了N-(2,3,4,6-四-O-特戊酰基葡萄糖基)胺与醛的缩合反应所得亚胺与端基炔的立体选择性炔基化反应，我们系统地考察了影响立体选择性反应的多种因素（溶剂、催化剂、温度、各物质的摩尔比等），为具有抗帕金森症作用、抗抑郁症作用等生理活性的炔丙基胺类化合物的制备提供了一种新的可行的合成方法，并为葡萄糖辅助的亚胺的炔基化反应提出了一种可能的反应机理及其可能的过渡态。从实验结果分析可知，在葡萄糖辅助的亚胺的炔基化反应中，葡萄糖衍生物作为辅剂对立体选择性控制起了决定性的作用。.\n 第三章：开展了N-(2,3,4,6-四-O-特戊酰基葡萄糖基)胺与醛的缩合反应所得到的亚胺与硝基硅脂的立体选择性Aza-Henry反应的研究，我们系统地考察了溶剂、催化剂、温度和各物质的摩尔比等因素对立体选择性的影响，为具有抗心律不齐、抗高血压、抗癌和抗寄生虫等重要生理、药理活性的以及可用作手性配体和中间体的邻二胺类化合物的制备提供了一种新的合成方法。我们把实验结果与理论分析相结合，希望提出一个合理的、可能的诱导机制。\n 总之，通过上述研究，我们分别找到了一条简便、安全、高效的合成手性炔丙基胺和α,b-邻二胺类化合物的方法。该方法具有很好的底物适应性和立体选择性。

关键词： L-脯氨酸   有机小分子催化剂   不对称合成   综述  

摘要： 综述了L-脯氨酸作为有机小分子催化剂在若干不对称有机反应(如A ldol反应,M ann ich反应,共轭加成等)中的研究进展。参考文献33篇。

关键词： 丹参素衍生物   不对称合成   缺血心肌   保护作用   外消旋体  

摘要： 心肌缺血性疾病仍是目前危害人类健康的主要疾病,已有大量研究阐明了心肌缺血性疾病的主要病理特征,并开发研制了一系列有效的治疗药物,目前传统中药在缺血性疾病治疗中的作用受到越来越多的关注。丹参作为传统中药,其多种中药复合制剂如复方丹参滴丸、复方丹参注射液已广泛应用于临床,但由于中药复合制剂质量的不稳定和中药质量标准不易控制等方面原因,很大程度上限制了中药的发展,因此中药有效成分单体的制备以及以天然活性成份为先导化合物的合成和半合成化学药物及成盐衍生物,即中药现代化,已成为现代中药研究的主要方向。\n 丹参素,化学名称为D-(+)β-(3,4-二羟基苯基)乳酸,是中药丹参中的主要水溶性成份,也是丹参中唯一一种用于人类临床实验的有效单体。已有大量药理实验证明丹参素有抑制血小板合成、聚集,提高抗氧化酶活性,减少氧自由基的产生,增加冠脉血流量,抑制细胞凋亡,减轻细胞内钙超载等药理作用。目前丹参素的来源主要是中药提取,由于丹参资源有限,中药分离提取工艺复杂,并且丹参素结构中有两个酚羟基的结构,极不稳定,易被氧化,使提取效率很低,又由于丹参素是手性分子,其结构中含有一个手性碳原子,用普通化学方法合成的均为外消旋体,关于消旋丹参素的化学合成方法已有一些报道,但是,由于丹参素结构中有两个极易被氧化的酚羟基,不宜利用直接拆分的方法对丹参素外消旋体进行手性拆分来获得天然的右旋丹参素。因此,迄今为止,关于右旋丹参素及其衍生物的化学合成研究的报道非常少。\n 丹参素中的两个酚羟基被认为是主要的活性基团,但也有研究认为苯基乳酸是其活性基团,参照这样的构效关系,本论文设计合成了几种丹参素衍生物,1、用乙酰基保护两个酚羟基,使其结构稳定,通过不对称还原反应获得右旋丹参素衍生物38,期望分子中的乙酰基在体内酯酶的作用下水解,释放出活性基团酚羟基。在合成过程中,在第二步的水解反应中,改变反应条件意外得到了具有两个酚羟基的新化合物35。2、用亚甲基保护酚羟基,分子中的活泼氢用乙酰基保护,有利于不对称还原反应,得到化合物44,分子中的乙酰基在体内水解释放出苯基乳酸的结构。3、参照硝酸甘油的设计理念,设计在分子中引入硝酸酯的结构,但在实际反应中,硝基上到了苯环上,得到了两个新结构的硝基衍生物48、49。\n 参照前人的研究结果,分别设计以3,4-二羟基苯甲醛和胡椒醛为原料,经缩合、水解、对结构中的活泼氢进行保护,不对称还原等步骤,成功获得目标化合物。实验过程中共得到11个未见文献报道的新化合物,均经波谱测定确证其结构。在不对称还原反应中,目标化合物38、44经手性HPLC确定其ee值分别为92%和98%,收率均大于89%。\n 有文献报道了迷迭香酸的硝基衍生物具有较好的抗HIV活性,因此对于化合物48、49,我们送抗HIV生物活性的检测,初步筛选结果显示两个化合物不具有抗HIV的活性,但这也可能与所检测的抗HIV活性的靶点不同有关。\n 通过建立原代心肌细胞缺氧模型,大鼠急性心肌梗死模型及慢性心衰模型,观察目标化合物38、44、35对缺血心肌的保护作用,并初步探讨了其保护作用的机制。\n 1、丹参素衍生物对体外培养的缺氧心肌细胞的保护作用研究。\n 培养原代大鼠心肌细胞,建立缺氧模型。分别用不同浓度(10-7,10-6,10-5,10-4mol/l)的38、44及其外消旋体39、46以及35处理细胞,用MTT的方法观察丹参素衍生物对缺氧后细胞存活率的影响:检测LDH漏出率观察其对细胞损伤的保护作用;检测细胞内脂质过氧化产物MDA的含量,观察其抗氧化作用;用Hoechst染色的方法观察其抗凋亡作用,并用RT-PCR及Western blot的方法观察丹参素衍生物对凋亡相关因子Bcl-2、Bax及caspase-3的基因和蛋白表达的影响。结果显示,五种化合物均能提高缺氧后细胞的存活率,降低LDH漏出率,显示了较好的心肌细胞保护作用,其中化合物38的作用优于其外消旋体39,化合物44与其外消旋体46的活性无显著差异,五种化合物均能降低细胞内MDA的含量,说明其具有较好的抗氧化活性,Hoechst染色的结果显示,化合物38、35具有较好的抑制细胞凋亡的作用,并能上调抗凋亡基因Bcl-2的表达,降低促凋亡基因Bax、easpase-3的表达。\n 2、丹参素衍生物35对大鼠急性心肌梗死的保护作用研究。\n 健康成年雄性SD大鼠,随机分为假手术组、模型组、用药组(15mg/kg,30mg/kg,60mg/kg),通过结扎左冠状动脉前降支建立心肌梗死模型。手术前预给药一周,每日腹腔注射一次,手术后继续给药两天后,麻醉处死,取血及心脏组织。全血离心后取血浆,检测血浆中乳酸脱氢酶(LDH)、磷酸肌酸激酶(CK)的活性,超氧化物岐化酶(

关键词： 酰基硫脲   手性催化剂   不对称反应  

摘要： 我们设计和合成了一些新型手性催化剂，并利用它们来进行不对称Michael加成、不对称Friedel-Crafts反应和不对称Baylis-Hillman反应。本论文主要包括一下几大部分：\n 1 L-proline衍生的酰基硫脲的合成及其在催化不对称Michael加成中的应用\n 合成了三个新的酰基硫脲催化剂3a、3b和3c。三个催化剂当中，发现催化剂3c能够在室温高效的催化酮和硝基烯烃的不对称Michael加成反应。我们得到催化产物6a-j的产率67-97％，具有优异的不对称选择性(syn/anti=93/7-99/1and up to95％ee)。\n 2羟脯氨酸衍生的长链催化剂的合成及在水相中催化不对称Michael加成研究\n 合成了一系列的新催化剂12，14，15，19，20和22。这些催化剂当中，发现催化剂22a能够在室温高效的水相中催化醛和硝基烯烃的不对称Michael加成反应。我们得到催化产物24a-i的产率91-97％，具有优异的不对称选择性(syn/anti=91/9-95/5 and up to97％ee)。\n 3催化不对称Friedel-Crafts反应和不对称Baylis-Hillman反应初探\n 合成了催化剂24和34，以及把3a和3b分别与Boc保护的苯丙氨酸共催化傅克反应进行考察，得到了3b与Boc保护的苯丙氨酸催化时的最高ee值48％。我们又合成了催化Baylis-Hillman的催化剂25和27，发现催化剂27能够在室温下以及水相里很好的催化Baylis-Hillman反应，但产物的ee值47％。

关键词： 不对称合成   有机催化   氢键活化   硫代反应   共轭加成反应  

摘要： 本论文基于“氢键受体活化(Hydrogen-Bond Acceptor Activation)”的概念,发展了三类不对称有机催化的碳—杂键形成反应,取得了良好的结果;另一方面,基于“氢键给体活化(Hydrogen-Bond Donor Activation)”的概念,设计并合成了具有新型手性骨架的硫脲小分子催化剂,并对这些催化剂的催化活性进行了初步探索。\n 1.基于“氢键受体活化”这一概念,成功地发展了二芳基脯氨醇衍生物催化的β-酮酯的不对称α-硫代反应。采用N-苯硫基邻苯二甲酰亚胺等为硫代试剂,以正己烷为溶剂,室温条件下考察了一系列环状β-酮酯的反应,其中以四氢萘酮骨架衍生的β-酮酯的效果最佳,可以得到高达88%的收率和97%ee的对映选择性,产物构型经过X射线单晶衍射分析为R构型。经过进一步核磁实验,初步证实了提出的手性仲胺参与的氢键受体活化模型,这与经典的仲胺经由烯胺或者亚胺离子等共价键形式活化醛酮的机理有所不同。该工作为进一步发展手性仲胺催化的不对称有机反应提供了一条新的思路。\n 扩展了手性仲胺经由“氢键受体活化”模式所涉及的底物范围,首次将N-苯硫基邻苯二甲酰亚胺等硫代试剂用于二芳基脯氨醇衍生物催化的α-硝基酯的不对称硫代反应中,得到了一系列具有手性季碳中心的含硫α-硝基酯。反应在室温条件下,以乙醚为溶剂,α-硝基丙酸乙酯等底物可以给出60-70%ee的对映选择性,反应产率基本在80%以上。此外,我们发现在最优的反应条件下,具有大位阻基团的底物给出的对映选择性反而不如简单的α-硝基酯。反应产物是制备含有手性季碳中心的α-硫代氨基酸的前体,因此我们对产物的转化也进行了初步尝试。\n 二芳基脯氨醇衍生物进一步被应用到苯并三氮唑对α,β-不饱和芳香酮的对映选择性的共轭加成反应中。研究表明在0℃下,以甲苯为溶剂,20 mol%的催化剂为最佳反应条件,在最优化的反应条件下,我们对一系列二芳基的查尔酮衍生物进行了考察。其中,底物的电子效应并不明显,芳环上具有给电子基的底物和吸电子基的底物均能以中等的收率和中等的对映选择性给出相应的加成产物。虽然该反应的底物是α,β-不饱和酮,但是由于二芳基查尔酮类化合物不易形成亚胺离子中间体,因此该反应的过渡态仍然可能是通过氢键受体活化的模式,实验结果也一定程度上证实了这一点。\n 2.分别设计了以天然樟脑和D-木糖为手性骨架的氢键给体催化剂——新型硫脲小分子,并经过多步合成得到了目标化合物。这类手性骨架具有较大的刚性和特有的立体位阻,而且在目前硫脲小分子的设计中还尚未报道。但是初步研究表明,使用这两类新型硫脲小分子催化有机反应尚未取得令人满意的结果,因此,如何进一步对其结构进行优化,以提高反应的对映选择性将是我们今后研究中需要解决的问题。

关键词： 手性合成   不对称合成技术   关键中间体   新药   药物上市   药品管理部门   分子数量   手性中心  

摘要： 这十多年来上市的新药当中，尽管有一半新药是没有手性中心的分子，但是有手性中心另一半多数是以单一对映体上市。手性药物上市符合药品管理部门的意愿，因为药政部门不太愿意批准消旋体药物上市，除非公司有很充分的理由证明该新药不必以手性纯分子上市。随着手性纯药物分子数量急剧增加，对工艺化学学们的研究工作提出更多的要求，要求他们不仅要开发出适合在实验室制备的手性合成工艺，更要开发出适合大生产的手性合成工艺。本文介绍几个新药的最新手性合成方法。

关键词： α,α-二苯基-2-吡咯甲醇   不对称合成  

摘要： 目的:研究光学纯α,α-二苯基-2-吡咯甲醇的合成工艺。方法:本文以L-或D-脯氨酸为原料,经苄基保护、格氏反应和脱苄基三步反应合成光学纯α,α-二苯基-2-吡咯甲醇。以无水乙醇为重结晶溶剂,纯化格氏反应的生成物N-苄基-α,α-二苯基-2-吡咯甲醇,使其纯度在98%以上。结果:本法总收率为70%。结论:本路线避免硫酸成盐和游离释放两步操作,简便易行,适合放大合成。

关键词： 不對稱反應  

摘要： 近年来对於不对称合成反应已经有相当多地研究，而本论文是针对於不对称合成反应中两个能形成碳-碳键的重要反应:Reformatsky反应以及Aldol反应做更进一步 地研究和探讨。首先在Reformastky反应我们从本实验室过去发表过的文献中，找出一些高立体选择性的手性胺基醇做为催化试剂，并且利用有机锌和丙烯基溴形成Reformastky试剂对醛类进行不对称加成反应。而不对称Aldol反应中我们则是利用了TiCl4做为路易士酸，并且以Evans试剂做为掌性辅助体，对酮类进行不对称加成反应，研究结果发现，本反应具有很好的立体选择性，可做为合成具有光学活性的CHA之实用性制程。