关键词： 天然产物TAN1251   天然产物cytosporone B   不对称合成  

摘要： TAN1251是1991年TakedaIndustries从Penicilliumthomii RA-89中分离得到的一种新的毒蕈碱受体拮抗剂,具有抗痉挛、抗溃疡、治疗近视等潜在的药物用途。 首先，本论文的第一部分建立了一和新方法来构建1-氮杂螺[4,5]癸烷结构。从谷物23和38出发，通过一锅两步反应以44%和30%的产率得到1-氮杂螺[4,5]癸烷结构25和40。 其次,利用酪氨酸的天然手性元诱导不对称合成,以较好的产率和de值得到了26a和41a。并通过快速柱层析实现26a和26b、41a和41b这两对差向异构体的分离纯化。 本论文的第二部分从天然产物异香兰素19出发,经7步反应以22-24%的总产率合成cytosporone B邻位二羟基类似物26a,b,c。建立了一条灵活多用,高效的合成路线。该路线不仅步骤少,更为重要的是避免了一些危险试剂的使用,如剧毒的NaCN,易爆的CH2N2等。通过格氏试剂加成的办法引入侧链既灵活又易操作,为其它类似物的全合成奠定了基础,同时也为实验室批量生产提供可能性。

关键词： 二氢吡喃酮   Bitungolide F   不对称合成   Evans-Aldol反应   类Claisen缩合反应   Julia-Kocienshi成烯反应   大环内酯   Pandangolide 1a   RCM反应   Keck酯化  

摘要： 本论文主要对二氢吡喃酮类天然产物Bitungolide F及大环内酯类天然产物Pandangolide 1 a进行了不对称合成研究。主要包括三个部分： 一、醇氧化成醛酮方法及试剂(综述) 从(1)铬试剂；(2)活化的DMSO；(3)高价碘化合物；(4)钌试剂；(5)TEMPO；(6)氢转移氧化；(7) F(?)tizon试剂：(8)选择性氧化等八各方面对醇氧化成醛、酮进行了综述。 二、(-)-Bitungolide F的不对称合成研究 简要介绍了我们组对含有5，6-二氢-α-吡喃酮环结构类化合物的合成情况。 用廉价易得的天然苹果酸为起始原料，以β－羟基诱导的还原反应、Myers甲基化反应、Evans Aldol反应、类Claisen缩合反应、Julia-Kocienski偶联反应为关键步骤，以17步，20．1％的产率，完成了对(-)-bitungolide F的全合成。进一步确证天然(+)-bitungolide F的绝对构型。这一合成工作也为合成bitungolides A-E奠定了基础。 三、(-)-Pandangolide 1a的不对称合成研究 简要介绍了我们组对大环内酯类天然产物的合成情况。 以廉价易得的天然苹果酸、6-溴-1-己烯及(S)-环氧丙烷为起始原料，以Keck反应、RCM反应为关键步骤，合成了pandangolide 1 a的12元环母核结构。

关键词： BINOL   Brφnsted酸催化剂   不对称合成   α-氨基膦酸酯   对映体过量  

摘要： 1,1'-联二萘酚（BINOL）是一个在不对称催化领域应用广泛的一个手性小分子,它的衍生物对各种的类型的反应有很高的催化活性,近年来BINOL的Brφnsted酸衍生物对含氮的亲核加成反应表现出很高的立体选择性。而α-氨基膦酸酯作为天然氨基酸的类似物,具有许多重要的生物活性,其α-碳的绝对构型在分子生物活性中起着重要作用,因此应用BINOL的Brφnsted酸催化不对称合成α-氨基膦酸酯具有重大的意义。 本文以BINOL为原料,在无水无氧的条件下,经甲基化、硼酸化、Suzuki偶联、还原、酯化等五步反应,合成手性Brφnsted酸:（R）-3,3'-双（4-氟苯基）-1,1'-联二萘酚膦酸酯,以其作催化剂,催化底物亚胺与亚磷酸酯的加成,设计并合成了16个有中等光学活性的N-取代α-氨基膦酸酯,通过IR、1H NMR、13C NMR、31P NMR、19F NMR、元素分析对目标化合物进行了结构表征,并用HPLC进行光学活性测定,目标物的光学活性e.e.8.4-57.9%。同时,对催化剂和目标物的合成方法、反应条件等进行了优化,探讨了底物的分子结构对催化效果的影响,为进一步寻找高效Brφnsted酸催化剂探索条件。

关键词： 磺酰膦酰杂交肽   机理   羟甲芬太尼   不对称合成  

摘要： 第一部分工作是磺酰膦酰杂交肽的合成:磺酰肽既可以是含有部分氨基磺酸的部分磺酰肽,也可以是全部由氨基磺酸构成的完全磺酰肽,具有四面体结构磺酰胺键。多肽中含有一个或多个氨基膦酸组分时,这种多肽被称为膦酰肽,是一种含四面体P原子的化合物。它们都可以用于模拟酰胺或酯水解的过渡态,并广泛用于酶抑制剂和诱导抗体酶的半抗原研究中。另外,二者都是非天然存在的肽,只能通过化学方法合成。由于α-磺酰肽不稳定,关于磺酰肽的研究主要集中在与普通多肽结构最相似的β-磺酰肽。目前形成磺酰胺键主要是通过磺酰氯或亚磺酰氯,尚无其它有效方法;膦酰肽的合成方法很多,其中最简单的方法是通过类Mannich反应合成;对于磺酰膦酰杂交肽的合成方法,目前尚无报道。本论文系统的研究了磺酰膦酰杂交肽的合成方法,取得了以下研究成果: 首先,建立了一条用氨基醇与硫酸酯化,再与亚硫酸钠发生亲核取代反应制备氨基磺酸,然后Cbz-Cl保护氨基,在SOCl2中合成磺酰氯,最后滴入氨水制备反应底物N保护的氨基磺酰胺的方法。 其次,建立了一条快速、有效合成磺酰膦酰类化合物的新方法。将底物氨基磺酸酰胺、醛、芳基二氯化膦三种物质一起放在有机溶剂中反应一段时间后,在碱的存在下向反应混合物中加入氨基酸酯或它们的盐直接进行氨解得到磺酰膦酰杂交肽;如果只加水,则得到磺酰氨基膦酸。该方法原料简单易得,是一种汇聚式的合成方法,工艺简单,合成效率高。本论文共合成了12个未见报道的含有氨基磺酸结构的磺酰膦酰类目标化合物,并利用IR、1HNMR、13CNMR和HRMS等手段对中间体和目标化合物进行了结构确证。 第二部分工作是羟甲芬太尼的不对称合成。以苄胺、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯为起始原料,依次经过Micheal加成、狄克曼(Dieckmann)缩合及水解脱羧反应合成了原料1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮。并对其合成工艺进行了改进,缩短了反应时间,提高了反应产率。以1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮为起始原料,经还原胺化、顺反异构体的拆分、脱苄、丙酰化等多步反应合成了羟甲芬太尼8个对映异构体中活性较高的两个非对映异构体。

关键词： 有机小分子催化剂   制备工艺   不对称合成  

摘要： 本论文主要包括两部分:一、设计合成了新的有机小分子催化剂;二、研究了这些催化剂在不对称合成中应用。　　1新型有机小分子催化剂的合成。从脯氨酸出发，合成了Jorgensen催化剂，同时合成了脯氨酸-连萘酚磷酸酯催化剂，并依据硫脲的特性，把硫脲和手性叔胺骨架相结合，合成了新型的硫脲催化剂　　2新型催化剂在不对称合成中的应用。设计了基于NOBIN，樟脑的硫脲催化剂，其中对NOBIN催化剂进行了高效的拆分。将这些催化剂应用于吲哚与硝基烯烃的不对称F-C烷基化反应中，取得了20％左右的ee值

关键词： 不对称催化   平均对映选择性反转率   手性炔丙醇   炔基锌   γ-丁内酯   全合成  

摘要： 手性炔丙醇结构存在于许多具有生物活性的天然产物中,并且也是许多手性药物的重要合成前体。由于催化末端炔对羰基化合物的不对称加成在制备手性炔丙醇的同时,能够构建一个碳碳键和一个手性中心,因而该领域的研究受到了研究者的广泛关注,有大量的研究工作见报道。本论文即针对现有催化体系的底物局限性、催化效率低、应用研究少等展开研究: 1、我们将简便合成的磺酰胺基醇配体-钛催化体系应用于催化丙炔酸甲酯对各类芳香醛及脂肪醛的不对称加成取得了理想的结果。以DME为添加剂使不对称合成手性γ-羟基-α,β-炔酸酯的反应条件更加温和、易于操作,避免了剧毒物质(HMPA)的使用。与其他催化体系进行充分对比,指出磺酰氨基醇配体中的磺酰基硫氧作为路易斯碱在反应过程中起到了重要的作用。 2、对不同方式负载的手性催化剂在不对称炔加成中的应用比较后发现,直链聚苯乙烯负载的磺酰胺基醇-钛体系能够高效的催化苯乙炔对芳香醛的不对称加成,以三乙胺为添加剂能够大大提高催化剂的反转率,催化体系效率不仅较其单体大大提高,且高于现有其他各类催化体系。负载的配体能够方便的循环利用六次而催化活性无显著丧失。并与第一部分的研究共同阐明了不同类型的路易斯碱在炔对醛加成中的不同作用。 3、我们首次提出以配体(或催化剂)的平均对映选择性反转率(E-TOF)来综合评价不对称催化体系的有效催化效率。这一概念包括反应产率、对映选择性、配体(或催化剂)用量以及反应时间四个重要反应参数,不仅适用同一反应不同催化体系的横向综合性评价,而且适用于某一特定反应催化体系的优化过程,有助于研究人员选择最佳的反应条件。 4、我们发展了以手性γ-羟基-α,β-炔酸酯为关键中间体完成了手性γ-丁内酯类天然产物的对映立体选择性全合成,该关键中间体能够以我们的催化体系方便的对映选择性合成,之后的官能团转换方法成熟,易于操作,无需进行繁琐的官能团保护和脱保护过程,绿色经济。由这一合成策略,我们由最简单的原料经过3-5步即可以84%的ee值方便的得到所需关键中间体,经过三步转换即以大于87%的总产率得到结构类似的昆虫信息素(4S,5Z)-1和(4R,9Z)-2。

关键词： (20S)-喜树碱类药物   伊立替康   Friedl(a|¨)nder缩合   格氏加成   手性吡啶酮α-酮酯   (-)-8-苯基薄荷醇   手性辅助剂   非对映选择性乙基化   不对称合成  

摘要： 伊立替康作为上市的三个(20S)-喜树碱类抗肿瘤药之一,已被美国FDA批准用于治疗转移性结肠直肠癌。 自1975年Corey等人首次完成喜树碱的不对称全合成以来,科学家已相继开发了许多各具特色的喜树碱及其类似物的全合成路线。本文对伊立替康及(20S)-CPT的不对称全合成路线研究进展进行了简要的综述,指出了以(5′S)-三环羟内酯与取代芳香氨基醛为关键中间体,经Friedlander缩合策略合成伊立替康及其类似物的路线具有潜在的工业化价值。 本文以2-硝基5-羟基苯甲醛(10)为原料,经甲基化、成肟/脱水、还原等步骤,以67%的总收率获得7-乙基-10羟基喜树碱不对称合成的A片段-2-氨基-5-羟基苯丙酮(7)。此路线关键反应为乙基溴化镁格氏试剂与化合物13的氰基经格氏加成构筑7的丙酰基。 以吡啶酮丁酸乙酯15和吡啶酮26为原料,尝试了合成吡啶酮α-酮酯17的三种不同途径,但均未获得成功。 设计了以吡咯酮为起始原料,经酰化、取代、氧化等反应制备手性吡啶酮α-酮酯,进而经非对映选择性乙基化获得羟基化合物48,从而构建伊立替康的立体化学,再经甲基化、Heck反应、氧化等步骤实现关键手性砌块(5′S)-三环羟基内酯8的不对称合成,为伊立替康及其类似物的全合成奠定了化学基础。 本文所涉及化合物均经红外、核磁或质谱等手段确证。

关键词： 邻氨基醇   构型翻转   不对称合成   氨基酸   立体专一  

摘要： 光学活性的邻氨基醇是有机合成上一类重要的手性砌块,很多天然产物以及药物活性分子中都含有这一结构。本文以SmI还原偶联生成的反式邻氨基醇为关键中间体,发展了一条构建顺式邻氨基醇,顺式二胺的通用方法,以此为关键步骤,再经过多步反应分别合成了(+)-CP-99,994、(+)-L-733,060、(2S,3R)、(2S,3S)-3-羟基哌啶酸、(2R,3R)、(2R,3S)-30羟基-2-羟甲基哌啶和α-手性杂环取代的甘氨酸的合成。 1、以SmI对取代丁醛与叔丁基亚磺酰苯甲亚胺的还原偶联产物作为关键中间体,然后通过分子间S2反应可以顺利的利用NaN取代甲磺酸酯得到所需构型的邻二胺结构,在此基础上在经6步反应可顺利合成(+)-CP-99,994。通过分子内S2反应生成噁唑啉并成功将羟基构型翻转,随后再经过7步反应成功的合成了(+)-L-733,060。 2、按照类似的策略,SmI对取代丁醛与叔丁基亚磺酰亚胺的还原偶联产物作为关键中间体,保持羟基构型关环可分别以9步、8步反应得到(2S,3S)-3-羟基哌啶酸及其类似物,通过分子内形成噁唑啉的过程将羟基构型翻转,酸性条件开噁唑啉环后以类似的步骤分别经过8步、7步反应顺利的得到(2S,3R)-3-羟基哌啶酸及其类似物。 3、同样以SmI还原偶联生成的手性邻氨基醇为关键中间体,对3位和末端的羟基进行分子内关环或衍生可得到多种非天然的氨基酸。

关键词： 不对称合成   不对称催化   串联Ullmann/pinacol偶联反应   反式9,10-二氢-9,10-二羟基菲   反式9,10-二氢-9,10-二氨基菲   Salen型配体   联菲酚   联菲双噁唑啉   联菲二酸   Friedel-Crafts烷基化反应   氨基酸衍生的有机催化剂  

摘要： 不对称催化研究中,手性配体(催化剂)的合成是非常重要的部分。为此,本文研究了一些具有9,10-二氢菲母核或者9,9’-联菲结构的手性分子的合成,并对他们在不对称催化中的应用作了初步评测。此外,也研究了氨基酸衍生的新型有机催化剂的合成及其在不对称催化中的应用。 主要内容可分为四部分: (1)设计并且成功地实现了一种新的串联催化模型,反应中后续步骤的催化剂是前面步骤中产生的金属盐。邻位卤代的芳香醛在NiCl(PPh)催化下可发生串联的Ullmann/pinacol偶联反应。利用这个反应,合成了多种取代的9,10-二氢-9,10-二羟基菲,这些反式邻二醇拆分后都可能作为新的手性催化剂骨架。此外,还实现了由邻位卤代的芳香醛到9-菲酚衍生物和9,10-菲醌衍生物的“一锅法”合成。 (2)成功合成了反式9,10-二氢-9,10-二氨基菲这种新的邻二胺。利用氨基酸衍生的亚胺进行偶联反应,再经过多步转化,成功得到目标邻二胺的两种对映异构体。这个方法可以作为合成其他手性邻二胺化合物的参考。将9,10-二氢-9,10-二氨基菲与水杨醛缩合得到一种新的Salen型的衍生物,并且以这种Salen型化合物作为配体催化了苯甲醛的pinacol偶联反应。 (3)对联菲化合物的合成做了大量研究。以9-溴菲为原料,经过11步反应,以22.5-26.4%的总产率得到了4种9,9’-联菲-10,10’-双噁唑啉配体。联菲双噁唑啉配体可以用于催化吲哚和硝基烯的不对称Friedel-Crafts烷基化反应,在0℃时可以达到85%ee的选择性。联菲双噁唑啉还可以用于催化其他的反应。对于联菲酚和联菲二酸的合成、拆分、修饰和改造,也作了很多研究。 (4)针对不对称Henry反应,设计了一些氨基酸衍生的双功能有机催化剂。研究过程中发现,当α-位有两个苯基取代时,氨基的亲核性和碱性都非常弱。我们已经得到了一个带有硫脲和伯胺的双官能催化剂,正将其用于催化反应。

关键词： 不对称合成   天然产物   琥珀酰亚胺   吲哚里西啶   托品烷   二碘化钐   亲电环合   苹果酸   焦谷氨酸   生物碱  

摘要： 含有3，4-二取代琥珀酰亚胺结构的天然产物以及吲哚里西啶生物碱、托品烷类生物碱广泛分布于自然界中，它们大多具有重要的生物活性。其中，包公藤甲素是自然界中发现的第一个具有拟胆碱活性的托品烷类生物碱。在眼科临床上，作为缩瞳剂被应用于青光眼的治疗。而最近分离得到的生物碱(3S，5R，8S，9S)-3-丁基-5-丙基-8-羟基吲哚里西啶28，是第一个报导的环上羟基取代的蚂蚁毒素生物碱，它的相关生理活性还未被测试。这些化合物分别代表着天然产物中的三种结构特征，因此本论文的目的在于研究和建立合成含有这些结构的化合物的新方法。取得的主要结果如下： 一、研究了苯甲酰化的苹果酰亚胺衍生物在SmI作用下的Reformatsky类型反应。采用Barbier条件，反应温和、产率高，并取得了较高的立体选择性。通过单晶X射线衍射确定反应产物21d的相对构型，并提出了相应的机理对环外选择性加以解释。 二、从L-苹果酸出发以立体发散的方式合成3，4-二取代琥珀酰亚胺及其对映体。 三、从手性合成子86出发，经过格氏加成、硼氢化鋅立体选择性还原、Mitsunobu-Staudinger反应制备顺式-5，6-二取代己内酰胺99a。化合物99a是制备含有顺式-5-羟基-6-烷基取代哌啶结构天然产物的重要中间体。 四、从商品化的(S)-焦谷氨酸甲酯108出发，经过七步反应完成8-羟基吲哚里西啶28的全合成，总产率28．9％。关键步骤使用亲电环化反应的方法高立体选择性地引入哌啶环C-8位羟基。值得一提的是，所有反应步骤都具有高的化学选择性、区域选择性或者立体选择性。这是为数不多的将该方法用于含有3-羟基哌啶醇结构生物碱的合成 五、从酰亚胺147出发，经过11步反应，以7．58％的总产率完成了包公藤甲素的不对称合成。其关键步骤使用SmI作为单电子还原剂进行分子内亚胺鎓离子与醛的偶联反应，以此构筑托品环骨架，C-2位手性碳的立体选择性为11：1。无编改内容