关键词： 苯并噁嗪   相转移催化   不对称合成   卤代   胺盐  

摘要： 苯并噁嗪类化合物作为一类重要的杂环化合物,具有广谱的生物活性,被应用于医药、农药、材料等各个领域,所以一直以来化学家们对苯并噁嗪类化合物的合成研究都具有极大的兴趣。虽然不对称合成苯并噁嗪的方法取得了很大的进展,但是它们还存在一些不足之处,比如卤代试剂结构不稳定;底物具有局限性;反应条件苛刻等。所以发展一种更加简单高效合成手性苯并噁嗪的方法仍然具有很大的价值。相转移催化因具有操作简便、溶剂廉价易得、反应条件温和及绿色环保等优点,在绿色化学中受到广大科研工作者的欢迎。本课题期望以手性相转移催化的不对称卤代反应构建具有苯并噁嗪类骨架的化合物。即胺盐与卤素交换形成离子对,磷酸根阴离子提供手性诱导环境,以此获得高对映选择性的卤代苯并噁嗪类化合物。以邻乙烯苯胺类化合物为底物,手性磷酸仲胺盐或叔胺盐为催化剂,N-卤代丁二酰亚胺或1,3-二卤-5,5-二甲基海因作为卤素源,非极性溶剂做溶剂,在温和的条件下实现了手性卤代苯并噁嗪类化合物的合成,并获得了优异的对映选择性,为手性卤代苯并噁嗪类化合物的合成提供了一种更加简便高效的方法。卤代苯并噁嗪上面的卤原子还可进一步官能团化,合成更多潜在的具有苯并噁嗪骨架的活性药物。

关键词： 钯催化   乙烯基环状碳酸酯   选择性不对称合成   温控选择性   中环  

摘要： 中环化合物普遍存在于各种天然产物中,特别是具有吲哚中环骨架的化合物,表现出显著的生物活性。文献研究显示,中环化合物的合成存在跨环相互作用、易遭受分子间反应的影响以及立体选择性不能得到较好的控制等问题。因此,发展简洁高效、绿色友好的合成方法构建这种核心骨架是迫在眉睫的。乙烯基环状碳酸酯(VECs)是一种重要的合成子,自从1987年Yoshida首次使用其参与钯催化的脱羧反应后,VECs就被广泛地应用于各种不同的催化体系中,且在构建各种含手性中心的环系骨架中表现出独特的优势。然而,在已报道的催化反应中,很少有可以同时实现不同的环化反应,且可以较好的控制手性的方法。因此,在本文中,我们报道了一种在温度控制下,从同一底物组开始构建不同类型中环结构的方法。首先,我们在过渡金属钯和平面手性双膦配体的催化作用下,利用VECs脱羧形成π-烯丙基钯中间体,进而与吲哚氮杂二烯底物进行[5+4]环化反应,成功构建了具有较高收率(up to 99%)和优异对映选择性(up to>99:1 er)的吲哚并氮杂九元环化合物;随后通过对反应进行升温,得到具有优异对映选择性(up to 99:1 er)的吲哚螺七元环化合物,这些化合物结构还可以通过多种转换进一步多样化。此外,我们还通过对照实验和DFT计算对反应机理进行了进一步研究,更有助于理解观察到的钯催化[5+n]环化的区域选择性和对映选择性。

关键词： 不对称还原   亚胺还原酶   SAE抑制剂TAK-981   四氢异喹啉  

摘要： 四氢异喹啉类生物碱是一类重要的天然产物,具有广泛的生物活性。其中,手性1-杂芳基四氢异喹啉是许多药物及生物活性物质的重要结构单元,如SAE抑制剂TAK-981是一种靶向治疗癌症的药物。目前,1-杂芳基四氢异喹啉主要采用化学合成的方法获得,但是普遍存在反应过程繁琐、立体选择性欠缺、使用金属催化剂和强酸等缺点。与化学法相比,生物合成方法具有反应条件温和、立体选择性高等优点,已成为化学法的有效补充。亚胺还原酶是一类NAD（P）H依赖型的氧化还原酶,已被广泛应用于手性一级胺、二级胺、三级胺的不对称合成中,然而,亚胺还原酶对于这类具有较大位阻及极性的1-杂芳基四氢异喹啉类化合物的不对称合成仍然是一大挑战。 为了解决以上问题,本论文以SAE抑制剂TAK-981中间体前体7-氯-1-（2-甲基噻吩-3-基）-3,4-二氢异喹啉（1a）为模式底物,建立底物浓度为10 m M的生物转化反应对含有150个亚胺还原酶的酶库进行筛选,发现66个亚胺还原酶对1a具有活性,其中四个（S）-立体选择性的酶（IR38、IR40、IR90、IR94）和三个（R）-立体选择性的酶（IR128、IR129和IR141）,产物ee≥98%,转化率分别为≥96%和27%-45%。其中（S）-IR40可以实现25 m M 1a的完全转化,而（R）-立体选择性亚胺还原酶的活力普遍较低。 为了实现SAE抑制剂TAK-981关键中间体（R）-1b的高效不对称合成。本论文采用定点饱和突变、迭代饱和和简单组合突变技术对转化率及立体选择性高的IR141进行设计改造,获得催化效率较野生型提高98倍和170倍的突变体L172M/Y267F和L172C/T235S/Y267F。其中突变体L172M/Y267F能转化50 m M 1a,产物ee>99%,分离产率为94%,产物的绝对构型由X光单晶衍射确定;进一步利用超灵敏差式扫描量热仪测定突变体的Tm值,其中突变体L172M/Y267F比L172C/T235S/Y267F的Tm值高9°C,解释了突变体L172C/T235S/Y267F反应效果不好的原因;最后,通过分子动力学模拟计算,发现与野生型相比,突变体L172M/Y267F中1b的H1到NADPH的C4距离更短,有效解释了突变体活力提高的原因。 为了进一步拓展该方法的应用潜力,本论文利用突变体L172M/Y267F和IR40,建立实验室规模的制备反应,实现了一系列具有不同结构特征、对映体互补的1-杂芳基四氢异喹啉类化合物的不对称合成,产物的ee为82->99%,分离产率为81-94%。 总之,本论文实现了不同结构特征的光学纯1-杂芳基四氢异喹啉的高效不对称合成,解决了这类化合物的合成难题,为SAE抑制剂TAK-981的合成提供了一种绿色高效的方法。

关键词： 扩展卟啉   手性光学性质   不对称合成   手性识别  

摘要： 手性是自然界的基本属性。在手性科学研究中,手性光学性质是极为重要的研究内容之一。该研究不仅有助于探索生命起源中的对称性破缺;而且对不对称催化、手性医药、手性材料等领域的发展也具有重要支撑作用。与当前手性光学领域普遍采用的有机小分子、液晶和聚合物等体系相比,扩展卟啉由于具有更大的共轭结构,常常具有扭曲的“8”字型螺旋构象和近红外吸收性能,由此成为研究手性光学性质的理想平台。然而,当前人们获取光学纯扩展卟啉主要通过手性高效液相色谱来对外消旋体进行拆分,该方法耗时、成本高、无法规模化制备。另一方面,传统的扩展卟啉结构较柔顺,在室温下容易发生外消旋化,由此严重制约了扩展卟啉的手性光学性质研究。围绕上述问题,本论文基于金属配位络合对扩展卟啉构象的固定以及手性配体诱导的不对称合成策略,系统研究了1,4-亚苯基掺杂的扩展卟啉配合物的不对称合成及其手性光学性质。论文主要内容包括以下四个部分:第一部分:对手性光学性质,如CD（圆二色性）、CPL（圆偏振发光）和g值（不对称因子）等相关背景知识,以及当前扩展卟啉的不对称合成、手性拆分、手性光学性质和手性识别应用等研究进展进行了概述。第二部分:基于实验室先前合成的1,4-亚苯基掺杂的“8”字形扩展卟啉1a,本论文通过金属钯的配位,成功实现了对其构象的固定及双钯络合物1a-Pd2的手性拆分。研究发现,扩展卟啉构象的固定不仅源于二价钯盐和吡咯氮原子间的配位作用,更为重要的是发生1,4-亚苯基上C-H键的活化,生成更加稳定的Pd-C共价键。在此基础上,本论文进一步通过手性双膦配体（DIOP）的不对称诱导,以中等产率和良好的对映选择性实现了双钯络合物1a-Pd2的不对称合成。手性光学性质研究表明,1a-Pd2的吸收不对称因子|gabs|在近红外I区（782 nm）处可达0.023。第三部分:在没有过渡金属的参与下,扩展卟啉1a构象灵活、无法实现对映体的分离和手性光学性质研究,能否通过meso-位的芳基化修饰对其结构进行刚化?为此,本论文设计并合成出1a的结构类似物1b。令人遗憾的是,meso-位芳基修饰后其构象由原来的“8”字形转变为扭曲的平行四边形,不具备手性特征。第四部分:为丰富和发展扩展卟啉的手性光学性质研究,除过渡金属钯以外,本论文进一步通过Rh I的配位,实现了另一类1,4-亚苯基掺杂扩展卟啉2a的手性光学性质研究。研究发现,2a的构象具有明显的溶剂效应,在极性溶剂（如二氯甲烷和甲醇）中可发生缓慢的外消旋化;Rh I配位后其构象得以固定,加热到100℃也不会发生外消旋化;其|gabs|最大值为0.018（613 nm）。此外,在应用方面,考虑到扩展卟啉体系在可见-近红外光区较强的手性光学响应,本论文还基于2a与部分具有重要生物活性手性羧酸的分子识别作用,发展出手性羧酸绝对构型和对映体过量（ee值）进行快速测定的光谱方法。

关键词： P-手性膦氧化合物   氮杂芳烃   手性催化剂   不对称合成反应  

摘要： 有机膦化合物广泛应用于农业、医药、催化、材料等各个领域。在有机合成中，三价膦有机化合物常被用来作为手性配体和催化剂，然而，由于其对空气比较敏感，应用和储存不便。五价有机膦化合物较为稳定，主要存在的形式为二级和三级膦氧化合物。P-手性二级膦氧化合物(SPOs)也可作为手性配体，参与金属催化不对称反应，也可作为合成子转化为 P-手性三级膦氧化合物(TPOs)。而 P-手性三级膦氧化合物经还原可以转化为P-手性三价膦化合物。由此可见，对P-手性膦氧化合物的研究具有重要的意义。近些年来，有机化学家发展了多种方法合成P-手性膦氧化合物，但这些方法大部分都需要使用过渡金属催化剂，同时需要特定结构类型的底物。由于氮杂芳烃的氮原子具有螯合金属的能力，这些方法也很难构建含有氮杂芳烃的P-手性膦氧化合物。因此，鉴于氮杂芳烃的性质，本课题开发了一种构建P-手性膦氧化合物的新方法。　　通过手性 Br(o)nsted 酸催化，利用消旋的二级膦氧化合物和 2-烯基氮杂芳烃进行反应，发生不对称氢膦酰化反应，得到一系列的P-手性2-氮杂芳基乙基膦氧化合物，具有高的产率和 ee 值。该方法底物适用范围广，不同取代基的二级膦氧化合物和多种氮杂芳烃的烯烃都能顺利进行反应。手性的加成产物经还原可以得到P-手性叔膦化合物，其可作为手性1,5-P,N配体，在Pd催化Tsuji-Trost不对称反应中，取得了良好的对映选择性。此方法为1,5-P,N配体的合成提供了一条新的途径，在不对称金属催化领域具有重要研究价值。相较于P-手性三级膦氧化合物的合成方法，P-手性二级膦氧化合物的合成方法更少，这也是阻碍其发展和应用的因素之一。因此，基于P-手性三级膦氧化合物的合成，本文利用此催化模式，实现了P-手性二级膦氧化合物的动力学拆分。通过对2-乙烯基氮杂芳烃的筛选，最终选择 3-甲基-2-乙烯基吡啶作为底物，利用手性 Br(o)nsted 酸催化，能够拆分不同取代类型的二级膦氧化合物。该方法底物范围广，芳基-烷基和二芳基取代的二级膦氧化合物都能兼容，同时获得了手性的二级和三级的膦氧化合物。手性二级膦氧化合物也可进行简单的转化，得到另一构型的三级膦氧化合物，经还原后能够 为金属不对称催化提供另一构型的1,5-P,N配体，这进一步拓展了P-手性二级膦氧的合成应用，具有潜在的应用价值。　　本文利用氮杂芳烃缺电子的性质，发展了手性Br(o)nsted酸催化的不对称氢膦酰化反应，构建了一系列全新结构的P-手性膦氧化合物，在一定程度上丰富了膦化合物库的种类，同时也能为金属催化领域提供结构新颖的手性1,5-P,N配体。

关键词： 过渡金属催化   脱氧硼化   硼氢化   二硼化   不对称合成  

摘要： 酮类化合物及其衍生物是有机合成中极重要的中间体,其羰基可通过各种反应转化为其他官能团,在生物医药、农药、生物材料以及新材料等领域应用广泛。酮脱氧硼化为烷基硼酸酯,是烷基硼酸酯具有重要价值的合成方法。二芳基结构是重要的药物、染料以及先进材料的功能结构,因此,二芳基烷基硼酸酯的合成方法的开发具有重要的意义。传统的二芳基偕二硼酸酯的合成方法虽有报道,但以廉价二芳基酮为起始原料的合成尚未实现。本论文研究工作主要围绕羰基及其衍生烯醇硅醚硼化反应展开。首先,以廉价的乙酰丙酮钴/三联吡啶为催化体系,频哪醇硼酸酯为脱氧试剂,发展了二芳基酮的脱氧硼氢化反应及其脱氧偕二硼化反应,成功制备了二芳基甲基硼酸酯以及芳基偕二硼酸酯。此外,还以金属铑/膦配体为催化剂,实现了烷基酮衍生烯醇硅醚的不对称硼氢化,为手性β-羟基硼酸酯基其衍生物的合成提供了新的方法。本论文共分为五章,主要内容概括如下:首先,概述了烷基硼酸酯合成以及酮的脱氧硼化反应,包括以过渡金属(铜、铁、铑、铂等)催化酮的脱氧硼化,以及无过渡金属参与的酮的脱氧硼化研究进展及简单机理。随后,概述了近年来过渡金属(铑、铱、铜、铁、钴等)在烯烃不对称催化硼氢化领域的研究进展。综述根据过渡金属种类、配体种类及底物类型等分类脉络进行梳理,简单介绍了相关领域的研究进展和反应机理。第一部分研究工作,发展了一种以廉价金属钴/三联吡啶为催化体系,催化二芳基酮脱氧合成二芳基甲基硼酸酯的方法。该方法具有反应速率快、效率高、官能团兼容性良好等特点,并通过克级制备和产物的一系列碳硼键转化证明了该反应在有机合成领域的实用性。机理研究表明,乙酰丙酮钴首先与频哪醇硼烷/联频哪醇硼酸酯作用,形成活性钴中间体(Co-Bpin),活性中间体再与二芳基酮形成二芳基氧硼中间体,氧硼中间体与联频哪醇硼酸酯作用形成1,1-偕二硼酸酯,该产物再在水和碱的作用下,形成二芳基酮硼氢化产物。第二部分研究工作,发展了一种廉价金属钴/三联吡啶为催化体系,催化二芳基酮脱氧合成1,1-偕二芳基1,1-偕二硼酸酯的方法。该方法首次实现了廉价金属催化二芳基酮的偕二硼化反应,直接合成二芳基偕二硼酸酯,反应快速,官能团兼容性良好,为二芳基偕二硼酸酯的合成提供了新的选择。机理研究表明,二芳基酮首先由钴催化形成二芳基氧硼中间体,然后氧硼中间体再与另一分子联频哪醇硼酸酯反应得到二芳基偕二硼酸酯。第三部分研究工作,以金属铑/手性膦配体为催化体系,实现了烷基酮衍生烯醇硅醚的对映选择性硼氢化。研究以温和的反应条件和广泛的底物适应性,实现了一系列手性β-羟基硼酸酯以及其含硅基保护的手性二醇衍生物的制备,并用产物β-羟基硼酸酯构建了一系列具有结构多样性的分子,为对映选择性构建β-羟基硼酸酯及其衍生物提供了新的方法。

关键词： 对映选择性   不对称合成   液溴   烯醇硅醚   手性环戊二烯基溴化试剂   α-溴代酮  

摘要： 光学活性的α位卤代化合物在天然产物和药物分子中是有用的合成中间体。在过去的几十年中,已经开发了许多新方法来获取手性α卤代羰基化合物。然而对α氟化和α氯化羰基化合物的不对称合成给予了很大关注,但对相应的α溴化方法的关注却少得多。考虑到溴化物作为SN2反应中离去基团的较高反应性,仍然非常需要开发新的不对称溴化试剂。本文设计并合成了一类新型手性环戊二烯基溴化试剂（PCCP-Br）,该手性环戊二烯基溴化试剂参与的烯醇硅醚不对称溴化反应中,产物α-溴代酮的产率最高达到99%,ee值最高达到77%。此外,当反应使用二溴丙二酸二乙酯做非手性溴源,在10 mol%的手性溴化剂和10 mol%的路易斯酸的催化作用下与烯醇硅醚反应能够实现催化循环。这种溴化试剂在肉桂醇的双键加成卤化反应中表现一般,其中,二溴化产物产率达76%,ee值为1%;氯溴化产物产率达45%,ee值为9%。总之,本文主要对手性环戊二烯基溴参与的烯醇硅醚不对称溴化反应合成α-溴代酮进行了探究,发展了合成α-溴代酮的新方法,同时也对肉桂醇的加成卤化反应进行了探究。相比于常见的其他溴化试剂,手性环戊二烯基溴的合成更简单经济,合成过程中不需要使用复杂的步骤,原料价格也十分便宜,我们相信这类溴化试剂在其他不对称溴化反应中还有其他的潜力待开发。

关键词： 有机催化   苯胺衍生物   胺烷基化   二芳基甲胺   不对称合成  

摘要： 二芳基甲胺是一类重要的结构单元,广泛存在于许多天然产物、生物活性化合物和药物分子中,是合成生物活性化合物和药物的关键中间体。正是因为它们在药物科学和有机化学中具有重要的应用价值而受到人们的高度重视。迄今为止,合成化学家们已经开发了许多合成二芳基甲胺的方法,但是大多数是通过具有手性配体的金属催化剂实现手性二芳基甲胺的对映选择性合成,其中以铑催化和钯催化为主。这类金属催化剂不仅价格昂贵且易造成金属残留,在一些药物分子的合成中应尽量减少使用。因此,开发一种简单、经济高效的有机催化合成二芳基甲胺的方法具有重大的实际意义和应用价值。本论文立足于苯胺对位选择性C-H官能团化研究,以廉价易得的苯胺衍生物为原料,通过有机催化实现芳基醛亚胺对苯胺衍生物的胺烷基化反应,得到一系列取代二芳基甲胺衍生物,并且具有良好的收率。此外,进一步使用手性磷酸催化该反应得到的手性二芳基甲胺衍生物具有良好的反应收率和对映选择性,该反应体系简单、操作简便、反应条件温和且无金属参与。通过该反应策略得到的手性二芳基甲胺衍生物可以实现抗过敏药左西替利嗪的全合成,为手性二芳基甲胺类药物的合成提供了一种新方法,对于这类药物的化工生产具有重要参考价值。

关键词： 不对称合成   手性化合物   手性配体   氮杂环卡宾   有机催化   苯甲酰胺   手性轴   贵金属催化剂  

摘要： 轴手性化合物在手性配体、有机催化和药物化学中具有重要的应用,并且广泛存在于生物活性分子中[1-2].其中,C-C联芳基轴手性化合物的合成研究已经得到了长足的发展,而C-N轴手性化合物的不对称合成研究则相对较少,其原因主要在于C-N手性轴通常有着较低的阻转稳定性,从而导致该类化合物的不对称合成极具挑战性.目前,在用Pd、Rh、Ir等[2]贵金属催化剂通过C-H官能化构建C-N轴手性化合物方面已经取得了一些进展,但从可持续性角度来看,并不理想.最近,地球上储量丰富、毒性更小的3d过渡金属钴催化剂已经成功地用于不对称C-H官能化反应中,但是在这些反应中通常需要使用手性酸[4]、手性氮杂环卡宾[5]或茂基的联萘骨架[6]等复杂配体.因此,开发多功能的手性配体与廉价的钴盐催化体系实现不对称C-H官能化仍然是一项巨大的挑战.

关键词： 手性苯并磺内酰胺   不对称合成   手性催化剂   产率   对映选择性  

摘要： 手性苯并磺内酰胺类化合物广泛存在于各种药物结构和天然产物中,是抗菌、抗肿瘤、抗病毒等药物的重要组成部分。有机小分子催化剂和有机金属配合物催化剂的发展,使催化不对称合成手性苯并磺内酰胺领域涌现大量研究成果。综述了手性苯并磺内酰胺的不对称催化合成方法进展,包括不对称氢化还原、有机硼试剂不对称加成、不对称傅克反应和不对称曼尼希反应等反应类型,并重点阐述了不同类型的手性催化剂或手性配体对反应产率和对映选择性的影响。