关键词： 3,3-二取代-2,3-二氢苯并呋喃   不对称合成   苯并环丁醇   非活化烯烃   铑催化   C-C单键活化   氢芳基化反应  

摘要： 由于3,3-二取代-2,3-二氢苯并呋喃骨架广泛存在于天然产物和药物分子中，因此关于该类化合物的合成吸引了化学工作者的广泛关注。在各种合成方法中，过渡金属催化的烯烃的分子内氢芳基化反应是最为高效的策略之一。这类转化主要是通过卤代芳烃的还原Heck反应或者芳烃的C-H键活化策略实现的。前者需要使用当量的还原剂作为氢源且产生当量的卤盐废物，后者虽然具有原子经济和步骤经济的优势，但是需要引入导向基团控制反应的区域选择性，因而只能合成4-位含特定官能团的化合物。发展新的策略能够在氧化还原中性的条件下,实现结构更加多样的3,3-二取代-2,3-二氢苯并呋喃衍生物的合成具有重要的意义。苯并环丁醇是具有重要潜力的合成砌块，其在过渡金属催化下可以通过β-C消除反应选择性地断裂C(sp2)-C(sp3)键，生成的Ar-M物种进一步参与各种转化。我们认为如果在苯并环丁醇的结构中引入1,1-二取代烯烃结构单元，其在过渡金属催化下断裂C(sp2)-C(sp3)键后可以进一步与烯烃发生分子内的氢芳基化反应，生成以往的策略难以合成的4位连有β-羰基的3,3-二取代-2,3-二氢苯并呋喃衍生物。具体来讲，本论文的研究工作主要包括以下两个部分:　　在第一部分工作中，我们发现在以2.0 mol％[Rh(OH)(cod)]2作催化剂、甲苯作溶剂、温度为40℃的条件下，氧桥联的1,1-二取代烯烃取代的苯并环丁醇能够发生预期的氢芳基化反应，以中等到优秀的收率合成多种4-β-羰基取代的3,3-二取代-2,3-二氢苯并呋喃衍生物。与以往的方法相比，该反应的优势在于不需要使用当量的还原剂作氢源，且条件温和、原子经济性高、底物普适性广泛。苯并环丁醇羟基α-取代基可以是烷基、芳基、杂芳基等。特别值得一提的是，α-环丙基取代的底物也可以顺利发生反应，环丙烷得以保留，以90％的收率得到目标产物。烯基上的取代基可以是多种烷基甚至是杂原子如氯原子等。另外，反应具有良好的官能团容忍度，当底物中含有缩醛基、烷氧基、三氟甲基、硅氧基、游离羟基、以及卤素等官能团时，反应都可以顺利发生，但是当底物中有含氮基团如吗啉时，需要增大催化剂的量到4.0 mol％并同时升温到140℃反应才能得到理想的收率。特别值得一提的是，该方法也适用于复杂分子的后期功能化，能够以优秀的产率得到度洛西汀和维生素E的衍生物。此外，本论文还成功对3,3-二取代-2,3-二氢苯并呋喃中的β-羰基官能团进行了衍生，以中等到良好的产率将其转化为烯基、α-羟基酮、氨基等活性官能团或者萘、喹噁啉、吲哚等环状结构。　　在第二部分工作中，我们设想如果在烯烃的C1位引入除甲基以外的其它官能团，其在Rh催化剂的存在下和手性配体的诱导下有可能实现3,3-二取代-2,3-二氢苯并呋喃的不对称合成。通过条件优化，我们发现在以2.0 mol％[Rh(OH)(cod)]2为催化剂、4.0 mol％1,2-Bis((2R,5R)-2,5-diisopropylphospholan-1-yl)ethane 为手性配体、乙苯为溶剂、温度为25℃的条件下，能够高对映选择性地合成手性的3,3-二取代-2,3-二氢苯并呋喃。当苯并环丁醇羟基α-取代基为烷基、芳基、杂芳基时,都能以良好的产率和优秀的ee值得到目标产物，产率最高可达92％,ee值最高可达96％。双键上的取代基对反应的活性及对映选择性有重要的影响:当烯烃上的取代基为简单的烷基或者含硅氧基的烷基时，能以优良的产率和优秀的ee值(＞84％)得到目标产物;当烯烃上的取代基为羟基时，能以优良的产率得到目标产物,但ee值下降为74％;当烯烃上的取代基为卤素时反应完全不发生。

关键词： 不对称合成   外消旋体   对映体   有机氟化合物   生物活性分子   烯炔   对映选择性   药物化学  

摘要： 含氟基团的引入可以显著改变有机分子的理化和药理性质,因而对映体富集的有机氟化合物在药物化学中起着重要的作用[1].4-偕二氟乙烯基-2-吡咯烷酮结构普遍存在于药物中间体和生物活性分子中[2],例如司来西坦是一种为了治疗癫痫而开发的新药.然而,司来西坦的不对称合成很大程度上依赖于外消旋体的拆分[3].因此,发展对映选择性地合成4-偕二氟乙烯-2-吡咯烷酮的催化方法是非常有意义的.三氟甲基烯烃在催化条件下发生不对称脱氟功能化是制备偕二氟烯烃的一种有效策略,但将三氟甲基烯烃的烯丙基C(sp3)—F键活化作为末端步骤的不对称串联反应尚未得到探索.此方法将为快速制备对映体富集且含有偕二氟烯烃结构的杂环支架提供高效的合成方法,这是极具应用价值的.

关键词： 不对称合成   手性化合物   手性配体   氮杂环卡宾   有机催化   苯甲酰胺   手性轴   贵金属催化剂  

摘要： 轴手性化合物在手性配体、有机催化和药物化学中具有重要的应用,并且广泛存在于生物活性分子中[1-2].其中,C-C联芳基轴手性化合物的合成研究已经得到了长足的发展,而C-N轴手性化合物的不对称合成研究则相对较少,其原因主要在于C-N手性轴通常有着较低的阻转稳定性,从而导致该类化合物的不对称合成极具挑战性.目前,在用Pd、Rh、Ir等[2]贵金属催化剂通过C-H官能化构建C-N轴手性化合物方面已经取得了一些进展,但从可持续性角度来看,并不理想.最近,地球上储量丰富、毒性更小的3d过渡金属钴催化剂已经成功地用于不对称C-H官能化反应中,但是在这些反应中通常需要使用手性酸[4]、手性氮杂环卡宾[5]或茂基的联萘骨架[6]等复杂配体.因此,开发多功能的手性配体与廉价的钴盐催化体系实现不对称C-H官能化仍然是一项巨大的挑战.

关键词： 尺蠖   性信息素   手性甲基烷烃   手性环氧烯烃   不对称合成   研究进展  

摘要： 尺蠖是危害果树与林木的重要害虫,其性信息素的化学成分包括手性甲基烷烃、三烯烃与手性环氧烯烃3类化合物,可用于尺蠖的诱集与害虫预测。本文首先依据手性中心的构建方法,详细阐述了利用手性源法、酶拆分法、不对称催化法、螯合控制反应法与手性诱导法合成手性甲基烷烃类尺蠖性信息素的研究进展;然后按照中间体的连接方式,分类总结了烷基环氧重排法、炔基锂试剂取代法与Gilman试剂取代法合成手性环氧烯烃类尺蠖性信息素的研究工作。

关键词： 瑞帕利辛   Evans辅基   百克级合成   合成工艺  

摘要： 目的优化瑞帕利辛的不对称合成工艺。方法以异丁芬酸(2)为起始原料,通过Evans辅基诱导的不对称烷基化反应引入手性中心,得到重要中间体(R)-4-苄基-3-[(R)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基]噁唑烷-2-酮(4),再经水解以及酰胺化反应得到瑞帕利辛。结果与结论目标化合物结构经^(1)H-NMR、^(13)C-NMR和HR-ESI-MS确证,总收率为42.0%(以异丁芬酸计),纯度大于99.1%,光学纯度大于97.9%。该工艺路线原料易得、收率较高、操作简单、成本较低,并经百克级放大验证。

关键词： 手性苯并磺内酰胺   不对称合成   手性催化剂   产率   对映选择性  

摘要： 手性苯并磺内酰胺类化合物广泛存在于各种药物结构和天然产物中,是抗菌、抗肿瘤、抗病毒等药物的重要组成部分。有机小分子催化剂和有机金属配合物催化剂的发展,使催化不对称合成手性苯并磺内酰胺领域涌现大量研究成果。综述了手性苯并磺内酰胺的不对称催化合成方法进展,包括不对称氢化还原、有机硼试剂不对称加成、不对称傅克反应和不对称曼尼希反应等反应类型,并重点阐述了不同类型的手性催化剂或手性配体对反应产率和对映选择性的影响。

关键词： 不对称合成   抗抑郁药物   氟西汀  

摘要： 目的 开发一种不对称合成氟西汀的新方法。方法 以肉桂醛为起始原料。通过手性仲胺发生不对称环氧化,经环氧开环成酯一步合成(S)-3-羟基-3-苯基丙酸甲酯,再通过酯胺交换、还原、醚化反应得到手性氟西汀。结果与结论目标化合物氟西汀的结构经MS和NMR谱确证。该方法原料简单易得、操作简单、化学收率与光学纯度都较高。

关键词： 手性化合物   不对称合成   立体选择性   手性轴   碳氢键活化   有机化学   手性配体   阻转异构体  

摘要： 阻转异构体是一类由于单键旋转受阻而形成的重要手性化合物,广泛存在于天然产物、药物、手性配体以及功能性分子中,一直以来是有机化学不对称合成的研究热点和难点[1].近年来,化学家们发展了多种立体选择性构建阻转异构体的方法[2].然而,目前报道的绝大多数研究方法仅解决了单个手性轴的构建,只有少数方法涉及到两个或多个手性轴的构建,而对映选择性构建带有两个相邻手性轴化合物的方法则是少之又少[3],主要原因在于含有相邻双手性轴的分子具有独特的结构,在构建时往往面临很大的空间位阻效应.

关键词： 氮杂环丁烷   不对称合成   串联反应   天然产物   吲哚啉   药物分子   二酮   药用活性  

摘要： 2-吲哚酮和氮杂环丁烷这两种杂环骨架广泛存在于天然产物以及药物分子中,通过类似于活性拼接的原理将此两种特殊骨架进行融合,构建结构更加复杂多样的螺(氮杂环丁烷-二氢吲哚)及其类似物,引起了合成以及药物化学家的广泛关注(图1).目前的相关研究表明,此类兼具2-吲哚酮及氮杂环丁烷的螺环骨架具有广泛的药用活性,在抗菌、抗癌和消炎等方面均有较好表现.