关键词： 过渡金属催化   环化反应   绿色化学   click多组分反应   室温离子液体   1,2,3-三唑   固载化不对称催化   Pd催化   芴类化合物  

摘要： 过渡金属催化的环化反应是构筑各类环骨架尤其是多环骨架化合物非常有效的合成方法之一,也是有机合成中的一个重要研究领域,在近几十年里得到了很大的发展。由于过渡金属催化的环化反应条件较为温和,适用范围广,产物易分离,对底物的兼容性较好,选择性好,产率较高,已经被广泛地应用于有机化学的许多研究领域,特别是被成功的应用于许多具有生物活性的杂环类化合物的合成中。例如天然产物、药物分子和生物活性化合物的合成,聚合物、液晶、超分子、以及配体的合成等。其将来的发展一方面是发现更多快速、有效、高可靠、高选择性的反应,另一方面是以更精确、更富有创造性的方法来发掘其潜力。我们相信,在不久的将来过渡金属催化必将成为化学研究的一个重要的、不可缺少的有效手段,迎来更美好的明天。 本论文重点研究了由金属Pd,Cu催化的多组分串联反应,及其在固载化不对称合成中的应用。论文主要分为四部分: 首先,就过渡金属催化的环化反应做一综述性的介绍,概括了近些年来利用Pd,Cu在氧化反应、碳-碳键的构建、亲核试剂对碳-碳多键的加成反应以及烯炔等不饱和化合物合环反应中的应用,为设计过渡金属催化的新反应提供了新的思路。 其次,我们研究了在绿色化学条件下,利用Cu（Ⅰ）参与的click多组分反应。近年来,RTILs作为一种“绿色溶剂”在催化和有机反应中发挥了独特的作用,受到了广泛的关注。我们正是利用其特殊的优点,成功的发展了一种新型、高效的绿色合成方法:室温下,在离子液体/H2O的混合溶剂中,用一锅法高产率的得到一系列结构新颖的具有潜在药理活性的氮杂环化合物——1,4-二取代-1,2,3-三唑,此方法高效、简洁、环保,而且底物适应性强,不管是对于芳基碘代物还是sp3-杂化的烷基卤代物都可以以很高的产率得到产物,催化剂廉价易得、催化体系对于空气十分稳定,而且催化体系可做到在5次循环使用后,没有明显的活性损失;极大的丰富了绿色化学条件下的有机合成和多组分反应研究,能够用做模板反应去高效率的合成复杂的药物分子,为该类化合物的合成和性质研究提供了可靠的方法和可筛选的化合物。 再次,我们将“click”化学引入到了固载化有机催化剂催化的不对称领域,拓展了其用途。近些年来,应用脯氨酸及其衍生物为代表的有机催化剂进行不对称催化,成为有机化学最热门的研究方向。我们以便宜的脯氨酸作为手性源,官能化的丙胺基硅胶作为起始原料,通过Cu（Ⅰ）催化的炔-叠氮反应的“click”化学反应步骤,合成了用N锚定的硅胶固载化的四氢吡咯-三唑的手性催化剂,并将它们应用到了Michael加成反应中,高效的催化Michael加成反应的进行,得到非常好的非对映选择性和ee值,在一些底物参与的反应中,得到了非均相催化难以达到的结果;由于Cu（Ⅰ）催化的炔-叠氮反应的“click”化学,本身具有宽广的底物范围和温和的反应条件,为合成多样的固载化三唑手性催化剂提供了模块化和可调特征的模板反应;并且此催化剂在多次使用后仍可保持其高效的催化效果,体现了固载化催化剂方便回收和反复循环使用的特点,发展了固相载体作为异相反应的应用潜力。 最后,我们通过Pd催化的反应,发展了一个可以快速高效合成多取代的芴酮、芴醇、菲等稠环酚类及其衍生物的多组分串联环化反应,有效的合成了有潜在生物活性的一系列芴类化合物。反应过程显示了以下优点:1)反应过程简单,产率高、区域选择性好;2)在一锅反应中同时构建多个C-C键,提高了原子经济性;3)反应原料廉价易得、条件温和可以用于各种多取代芴、稠环酚类及其衍生物的制备。

关键词： 不对称Henry反应   双功能有机催化剂   双重催化体系   (R)-印枳碱  

摘要： (R)-印枳碱是从芸香科植物木橘的叶中分离得到的一种α-羟基酰胺类化合物,具有很好的降血糖及调血脂作用。近年来国外先后报道了多种关于(R)-印枳碱的对映选择性合成方法,例如,前手性酮的不对称还原,对甲氧基苯甲醛的不对称硅氰化,对甲氧基苯乙烯的不对称二羟基化等反应均被用于构建(R)-印枳碱的手性中心。但这些方法中有的需要价格昂贵的手性试剂,有的反应条件苛刻或合成步骤繁琐。Henry反应是羰基化合物和含有α-活泼氢的硝基烷烃类化合物之间的碳碳键形成反应,不对称Henry反应是制备手性β-硝基醇的最直接、最有效的方法之一,而手性β-硝基醇经还原又可得到手性β-氨基醇。因此,我们选择不对称Henry反应来合成(R)-印枳碱的关键中间体--(R)-2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙醇。本文主要开展了以下三方面工作: 1.以廉价的手性药物中间体(S)-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷为原料合成了一种新型的叔胺-硫脲类双功能有机催化剂(S)-1-(3,5-二-三氟甲基苯基)-3-(1-乙基吡咯烷-2-甲基)硫脲,并将其用于催化对甲氧基苯甲醛与硝基甲烷的不对称Henry反应,考察了溶剂、温度、催化剂用量等因素对反应的影响。以THF为溶剂,在0～5℃下,当催化用量为10mol%时,(R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙醇产率为71%,对映体纯度为84%ee。 2.参照文献方法合成了(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物,将其分别与7种不同结构的有机碱组配成双重催化体系,协同催化对甲氧基苯甲醛与硝基甲烷的不对称Henry反应,其中(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物活化醛羰基,而有机碱活化硝基甲烷。当(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物与三乙胺组配,以甲醇为溶剂,反应在0～5℃下进行时,催化活性及立体选择性最佳,但催化剂用量需高达20%。奎宁,辛可宁及4种双金鸡纳生物碱衍生物等大体积胺的效果明显差于三乙胺。 3.综合考虑各方面因素,选用上述双功能有机催化剂催化对甲氧基苯甲醛与硝基甲烷的不对称Henry反应,所得(R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙醇经Pd/C催化氢化还原为(R)- 2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙醇。后者分别用反式肉桂酰氯和反式肉桂酸N-羟基丁二酰亚胺酯对其2-位氨基进行酰化,得到具有降血糖活性的天然产物(R)-印枳碱。当以反式肉桂酰氯作为酰化试剂时,可产生较多的N,O-双酰化副产物。而用反式肉桂酸N-羟基丁二酰亚胺酯作为酰化试剂时,基本可避免此副反应的发生。

关键词： 不对称合成   生物碱   哌啶   β-氨基醇   deoxoprosophylline  

摘要： 报道了一务哌啶生物碱(-)-Deoxoprosophylline的不对称合成方法.采用二碘化钐促进的手性叔丁基甲磺亚胺10与取代醛11交叉偶联为关键技术,构筑重要中间体--反式羟甲基化β-氨基醇9的立体化学,该反应的收率为77%,立体选择性为99%.这种高选择性地合成反式羟甲基化β-氨基醇的方法可方便地应用于多种含有2-羟甲基-6-取代-3-羟基哌啶生物碱的不对称合成中.

关键词： 三氮唑   杀菌剂   手性农药   手性辅剂   不对称合成   结合光谱法   结合常数  

摘要： 社会的发展和人们环保意识的增强,对农药的创制提出了越来越高的要求,即创制的农药新品种要达到高活性、低毒性、低残留、环境相容性好等。在现代农药研究中,手性农药由于具有活性高、用量低、环境影响小等特点以及受管理因素、知识产权因素、市场因素和效益因素的影响,其研究与应用受到了越来越多的重视。在手性农药研究中,含氮杂环的手性三唑类杀菌剂一直备受国内外农药研究者的关注。 因此,本文拟将手性诱导的不对称合成技术应用于具有潜在生物活性的新型手性三唑衍生物的合成之中,期望通过手性含氮杂环三唑类有机化合物的合理设计、合成及生物活性的系统研究,发现部分具有较好生物活性的手性先导分子,为进一步的结构优化及新药发现提供一定的研究思路及基础数据。本文共设计合成了60个未见文献报道的新型手性三唑类化合物,并研究了所合成化合物的生物活性、结构-活性关系及波谱性质等,发现了一些潜在的高活性手性杀菌剂,其具体研究内容如下: 1.以樟脑磺内酰胺为手性辅剂,实现了格氏试剂对α,β-不饱和羰基化合物的高区域选择性和高立体选择性共轭加成。在此过程中详细探讨了该反应的反应规律,扩大了其在不对称合成中的应用,高立体选择性(de值高达99%)地合成了一系列重要中间体。对所有未见文献报道的中间体都进行了结构表征,部分代表性化合物还经过单晶X-射线衍射分析确证了其结构。同时,通过此方法获得了高对映选择性的手性酮、手性醇等重要的合成切块及药物中间体。 2.应用手性辅剂樟脑磺内酰胺的手性诱导作用,高对映选择性地合成了一系列β-芳基取代手性酮,其ee值高达99%,可用于药物及其它精细化工中间体的不对称合成。 3.应用手性辅剂樟脑磺内酰胺的手性诱导作用,设计合成了一系列光学纯的γ-芳基-1H-1,2,4-三唑类衍生物,所有目标化合物都采用了H NMR、C NMR、MS和元素分析进行了结构表征,同时也获得了部分代表性化合物的晶体结构,进一步确证了化合物的结构。并对所有目标化合物进行了生物活性测定,发现了一批具有优良杀菌活性的化合物。 4.以细胞色素P450(PdCYP51)为靶标,利用结合光谱法对合成的LSH1和LSH2两个系列共90个化合物进行了结合光谱测定,结合生物测定的结果筛选出了一批结合能力强和杀菌效果好的新型抗真菌化合物。实验结果表明,与商品化杀菌剂相比,其中有20个化合物抑制活性比三唑酮好,EC＜2.27 mg/L;有19个化合物抑制活性比三唑醇好,EC＜1.44 mg/L;有4个化合物抑制活性比戊唑醇好,EC＜0.37 mg/L。总体来说,LSH2系列化合物的活性比LSH1系列化合物好,LSH2系列化合物与靶标酶PdCYP51结合紧密,结合常数K值在0.003～0.446μM间,体现出了进一步研究的价值。同时,在对柑橘绿霉菌EC测定过程中,进一步发现有9对化合物,其R和S构型的生物活性差异较大,其中差别最大的是化合物LSH1019与LSH1020,相差230倍。通过对部分LSH1系列化合物与玉米黑粉菌CYP51的结合常数测定,表明所测的化合物都能与玉米黑粉菌CYP51结合。

关键词： 重排反应   氨基酸   联萘二酚   不对称合成  

摘要： 氨基酸是构成生命的基本物质，无论在生物学、化学还是药物学等领域都是科学家们深入研究的课题。在化学研究中，非天然氨基酸的合成一直是一个非常重要的课题。作为非天然氨基酸中的一类，近年来，α，α-二取代α-氨基酸因为其结构学以及药效学上的独特性质吸引了化学家和药物学家的广泛关注。高效率不对称合成α，α-二取代α-氨基酸的方法学研究也逐渐成为化学合成方法学的一个重要课题。在已有的α，α-二取代α-氨基酸的合成方法中，直接利用重排反应构建的较少报道。直接通过重排方法构建(α，α-二取代α-氨基酸手性中心的报道仅有几例。重排反应，特别是分子内环状过渡态的重排反应，有着高反应性，高立体选择性等优点。能否利用这些重排反应的优点，将其有效地应用在α，α-二取代α-氨基酸的合成中，引起了我们很大的兴趣。<br>　　 我们对手性辅剂诱导的烯丙基季铵盐叶立德不对称[2，3]-σ-重排构建手性α，α-二取代α-氨基酸进行了研究。以C2对称的轴手性联萘骨架为氨基酸中氨基的保护基，在合适的反应条件下，成功地实现了多种手性α，α-二取代α-氨基酸高立体选择性构建。反应操作简单、条件温和，收率良好，对一些官能团如酯基、卤素、酚羟基及吲哚N上活泼氢等并有较好的耐受性。通过在联萘辅基的3，3’位引入位阻基团如苯基还可以迸一步提高反应的立体选择性。辅基可以在钯碳氢气的条件下脱除并回收。

关键词： (R)-氟西汀   抗抑郁药   不对称还原   RuCl2((S)-BINAP)((S,S)-DPEN)  

摘要： 目的:建立有效合成具有光活性的盐酸氟西汀中间体(R)-N,N-二甲基-2-羟基苯丙胺进而合成(R)-氟西汀的方法。方法:以[RuCl2((S)-BINAP)((S,S)-DPEN)]复合物为催化剂,在氢气压力为40bar下还原N,N-二甲基-1-苯丙酮,有效得到了具有光活性的重要中间体N,N-二甲基-2-羟基苯丙胺,合成了光活性的氟西汀。结果:反应在氢气压力为40 bar、反应温度为40℃、甲醇为溶剂、催化剂用量为0.05%(S/C=2 000)时,中间体的产率为84%,对映体过量百分比为93%,合成的总收率为49.1%,(R)-氟西汀对映体过量百分比为92%。结论:以[RuCl2((S)-BINAP)((S,S)-DPEN)]复合物为催化剂的体系能有效合成中间体(R)-N,N-二甲基-2-羟基苯丙胺,进而合成了具有光活性的(R)-氟西汀。

关键词： 四氢吡喃环结构单元   不对称合成   天然产物合成  

摘要： 本论文工作以含四氢吡喃环结构单元天然产物的不对称合成为主要研究目的,主要内容分为如下两部分: 第一部分四氢吡喃环(THP)的构筑策略及其在天然产物合成中的应用(综述) 本论文简要概述了2000年后发展的构筑四氢吡喃环的方法,及这些方法在天然产物合成中的应用情况。 第二部分含THP环天然产物的不对称合成研究 一、Cryptopyranmoscatone A1-A3的不对称合成研究 以D-葡萄糖-1,5-内酯为起始原料,经过9步化学反应、23%总收率合成了Cryptopyranmoscatone A1的重要中间体醛(6)。又以D-甘露糖为起始原料分别经过6步、40%总收率合成了Cryptopyranmoscatone A2(2)的关键中间体50,以及经过7步、24%总收率合成了Cryptopyranmoscatone A3(3)的关键中间体35。为Cryptopyranmoscatone A1-A3(1-3)的全合成工作奠定了良好的基础。 二、Goniothalesdiol A的不对称合成研究 以(R)-环氧氯丙烷为起始原料,采用InBr催化的Silyl-Prins环化反应为关键步骤合成了含2,6-cis-DHP环的中间体(59),最后通过由底物控制的不对称双羟化反应,以6步化学反应完成了Goniothalesdiol A(4)的不对称合成。

关键词： 3-四氢呋喃甲酸   青光眼   多佐胺   心绞痛   伊伐布雷定  

摘要： 呋喃甲酸类分子结构在药物分子中是一个重要的分子骨架,如抗生素法罗培南的分子结构中的2-四氢呋喃结构。近些年人们也开始研究一些具有3-呋喃甲酸骨架或以此作为前体的复杂分子并研究其分子构效对于生物活性的影响。而3-四氢呋喃甲酸的不对称合成鲜有人报道,文献报道最高的ee值仅为23%。本文通过对于3-四氢呋喃甲酸的手性拆分、非对映异构体的合成分离尝试以及手性均相催化剂的不对称氢化合成,探索发现了一条对于3—四氢呋喃甲酸有效的不对称合成方法,其最优结果达到99%的ee值。通过这一有机小分子的手性不对称合成,首次报道了3-四氢呋喃甲酸有效的手性合成方法,具有创新性。 我们设计了一条合成多佐胺中间体的路线,从乙酰乙酸乙酯出发,经过硼氢化钠还原、2-巯基噻吩的SN2取代反应、酸式水解、傅-克酰基化反应、一步进行磺酰胺化反应最后用间氯过氧苯甲酸氧化成砜共七步反应得到最终产物,总收率16.4%。本路线原料来源便宜易得均为市售产品,具有成本低的优点,同时各步反应可以不用过柱直接得到纯度较高的产物,操作较简便,具有很大的应用价值。本合成路线合成的目标化合物未有报道其合成方法且目前无市售产品,具有放大工艺化的潜在价值,并具有创新性。 通过用自己现制的兰尼镍,在60摄氏度,十个氢气大气压下,反应4小时得到了90%产率的抗心绞痛新型药物盐酸伊伐布雷定的重要中间体。简化了反应过程,以最经济的方法合成出了这一重要的中间体,具有放大生产的价值。 常用的合成3-氮杂-4-氧代.三环[4.***.1.0（2,5）]壬-7-烯的方法是用强碱来水解,但产率不高,在水解的同时也会将产物水解。我们选择了碱性弱的盐如:十二水合磷酸三钠、碳酸钠、碳酸氢钠等作为弱碱,成功的提高了目标产物的产率,比文献报道提高一倍以上,同时简化了反应步骤,一步反应直接得到目标产物,提高了效率,具有非常好的应用价值。

关键词： 群柱虫内酯   二萜   抗肿瘤活性   自由基关环反应   环氧重排   立体选择性   全合成  

摘要： 群柱虫内酯(Clavulactone)是吴毓林等人于1987年从南海软珊瑚中分离获得的一个dolabellane类型的二萜化合物,它独特的五元环/十一元环反式并环结构、跨环内酯等结构特点和显著的抗肿瘤活性吸引了我们的合成兴趣。迄今为止,该天然化合物的全合成尚未见于报道。 本论文针对Clavulactone开展了不对称全合成的研究。 第一部分,我们发展了一种有效可行的方法,合成了多官能团取代的手性五元环,该化合物可作为对映选择性合成群柱虫内酯萜以及其它dolabellane分子的合成砌块。我们以香叶醇为原料,利用Sharpless环氧化引入手性中心,经Lewis酸MABR催化的环氧重排以及SmI2促进的自由基环合反应顺利得到了具有正确立体化学中心的五元环片段,进而将此片断进一步官能团化,得到了重要的中间体11,可用于最后阶段的片段连接。 第二部分,我们完成了含有孤立手性甲基的线形片断的合成。我们以香茅醇为原料,经八步反应,高产率地得到了含有孤立手性甲基的线形片断15。

关键词： L-丙氨酸   L-丝氨酸   手性邻氨基醇   不对称合成   格氏加成   前列腺素类似物   (S)-苹果酸  

摘要： 天然产物是新药的重要来源。手性邻氨基醇是一类存在于许多天然产物和药物中的重要化合物,不仅具有包括抗癌活性在内的重要生理活性,还常在不对称合成中用作手性辅助基。但是这类化合物在自然界的含量有限,所以建立一个通用的简洁的不对称合成方法显得十分重要。 从海鞘类生物Clavelina oblonga中采集到的（2S,3R）-2-氨基十二碳-3-醇（Ⅰ）具有非常优良的抗真菌活性。（2S,3R）-2-氨基十四碳-3-醇（xestoaminol C,Ⅱ）是1990年Jim（?）nez和Crews从斐济海绵体Xestospongia的代谢物中提取的,是一种逆转录酶抑制剂,同时具有广谱抗寄生虫活性和抗菌活性。（2S,3R）-2-氨基十八碳-3-醇（spisulosine,Ⅲ）是从蛤Spisula polynyma分离的,它具有细胞毒性,能够抑制细胞分裂。而（2S,3R）-2-氨基十八碳-1,3-二醇（二氢鞘氨醇,Ⅳ）是鞘氨醇在体内的生物合成的重要一环。这四个天然产物具有相同的立体构型——（2S,3R）,而且C-2位构型与天然α-氨基酸构型相同。 本论文包括两部分工作,第一部分就是关于天然产物——手性邻位氨基醇的不对称合成研究。我们选用天然α-氨基酸:L-丙氨酸和L-丝氨酸为手性原料,氮上采用双苄基保护以提高格氏试剂对氨基醛Ⅲ加成的立体选择性,加成的反侧-非对映体选择性（d.e.）可达90%。同时,采用Swern氧化-格氏加成一瓶两步反应避免反应过程中的可能产生的外消旋化,产物的e.e.值在99%以上,提高本方法的效率。从L-丙氨酸出发,经四步,合成了天然产物（2S,3R）-2-氨基十二碳-3-醇（Ⅰ）、xestoaminol C（Ⅱ）、spisulosine（Ⅲ）,总产率40%;从L-丝氨酸出发,经五步,合成了二氢鞘氨醇（Ⅳ）,总产率20%。建立了高立体选择性地合成这一类有重要生理活性的邻氨基醇类化合物的方法。 本论文第二部分工作是探索氮杂前列腺素类似物——8-氮杂-PGE1的不对称合成。前列腺素（PGs）是一类非常重要的脂质，在人体中含量稀少但具有非常重要的生理活性，从被发现开始就引起人们的极大兴趣，开展了大量的合成研究。本论文的工作是在本实验室以前工作的基础上，以（S）-苹果酸为原料经三步得到Ⅵ，产率52%，ⅥN-烷基化、更换保护基后得到Ⅶ，并尝试提高产率，以期能从Ⅶ合成8-氮杂-PGE1。