关键词： 孕激素受体   小分子拮抗剂   药物设计   结构修饰   Mannich反应   不对称合成   构效关系  

摘要： 孕激素受体是一个核受体转录因子。孕激素受体激动剂和拮抗剂在女性保健中有许多应用。孕激素受体拮抗剂已经被证明作为避孕药物、治疗子宫内膜异位症、治疗子宫肌痛、以及在对灵长类的激素治疗试验中用于保护子宫内膜是有效的。米非司酮是目前临床使用的孕激素受体拮抗剂，但由于米非司酮是甾体化合物，其甾体骨架决定了它对其它甾受体的选择性差。米非司酮同时具有很强的糖皮质激素受体拮抗作用，长期用药存在很大的副作用，限制了其临床使用。非甾体化合物因非甾体骨架特点可能对甾体受体有较好选择性，因此寻找结构新颖的选择性的非甾体类孕激素受体拮抗剂具有重要意义。<br>　　 高通量筛选发现，3-(4-异丙基苯氧甲基)苯甲酰-吡啶-4-甲胺(化合物19，Ki=4.5μM)具有孕激素受体结合活性和微弱的拮抗作用。基于化合物19结构设计合成化合物库，进行结构修饰、构效关系和计算机模拟研究，对该类化合物骨架结构进行重组，发展了一类芳香取代β-氨基酮类化合物对孕激素受体具有较好结合活性。<br>　　 通过对芳香取代β-氨基酮类化合物反复设计、合成、生物活性、构效关系研究，发现了一系列对孕激素受体高活性高选择性的化合物。细胞(CV-1)水平功能活性评价，发现该系列芳香取代β-氨基酮化合物均为孕激素受体的拮抗剂，无激动活性，其中化合物137对孕激素受体的拮抗活性最强(IC50=79.3±58.1nM)。分子水平和细胞水平交叉试验结果表明，化合物137除对雄激素受体(AR)存在交叉拮抗作用外，对糖皮质激素受体(GR)、孕激素受体(ER)、盐皮质激素受体(MR)无交叉结合活性，其对雄激素受体(AR)交叉拮抗作用弱于RU486。体内药效学初步研究发现，化合物137具有剂量依赖性的拮抗蜕膜化活性，在5mg、1mg和0.5mg/kg剂量作用明显，与对照组相比呈显著性差异(P＜0.01)，相应的抑制率分别为83％、65％和45％，估算化合物137的IC50值为0.5mg/kg左右。<br>　　 对部分具有较高的孕激素受体结合活性的化合物进行了对映体拆分，经晶体X-ray和CD曲线对照研究确定其绝对构型。研究对映体与孕激素受体结合活性的差异，发现左旋(R构型)的对映体均比相应右旋(S构型)的对映体对孕激素受体结合活性略高，但差别不大。进一步运用计算机分子模拟对化合物与孕激素受体结合方式进行理论研究，发现芳香取代β-氨基酮化合物(-)-(R)-222很好地模拟了米非司酮与孕激素受体的作用特点，(-)-(R)-222分子中C部分的硝基与孕激素受体活性口袋中的Gln725及Arg766氨基酸残基之间存在有效的氢键作用。<br>　　 尝试脯氨酸、左旋樟脑磺酸及手性磷酸催化的不对称Mannich反应，发现于性磷酸可催化本研究反应底物的不对称Mannich反应，对映体过量最高达55％。<br>　　 本论文研究发现，芳香取代β-氨基酮类化合物是一类结构新颖的孕激素受体非甾体小分子拮抗剂先导化合物。构效关系研究发现该类化合物中部分化合物具有较强的孕激素受体拮抗作用，与甾体类化合物相比显示其交叉作用较弱的优势，为深入开展非甾体小分子甾体激素受体调节剂的理论研究，开发具有自主知识产权的孕激素拮抗剂奠定了基础。

关键词： 卟啉   不对称合成   过渡金属配合物   稀土配合物   液晶  

摘要： 本学位论文主要研究的内容是: 1.不对称卟啉合成与提纯相对困难,尝试用简单路线合成是提高产率的有效方法。我们用简单方法合成了未见报导的三个系列的不对称卟啉及其配合物。 不对称的5-(对-辛酰氧基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉及其过渡金属(Zn,Cu,Co,Ni,Fe,Mn)配合物 不对称的5-(对-十六酰氧基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉及其过渡金属(Zn,Cu,Co,Ni,Fe)配合物 不对称的5-(对-十八酰氧基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉及其过渡金属(Zn,Cu,Co,Ni,Fe,Mn)配合物和稀土(Gd,Dy,Ho,Er,Tm)羟基配合物,并对两系列化合物进行了比较。 2.通过元素分析、UV-vis光谱、IR光谱、1H NMR谱、激光拉曼光谱、以及质谱对产物进行了表征和性质研究。 3.采用了荧光光谱研究了配体及配合物的发光性质,所得配体和配合物荧光量子产率都小于0.21。用差热分析研究了它们的热稳定性,表明配合物都不易分解,有高的热稳定性,可作为自然界的生物标记物。 用DSC,偏光显微镜研究了配体及配合物的液晶性质,并证明侧链长的配体具有液晶性质,而侧链较短的卟啉配体及所有的金属卟啉配合物无液晶性质。

关键词： 离心力场   异佛尔酮   不对称合成   圆二色光谱   螺旋运动   对映体过量  

摘要： 通过紫外、红外和圆二色(CD)光谱表征考察了外在离心力场对非手性化合物异佛尔酮不对称氧化生成光学活性产物的影响.结果表明离心力场能够诱导产物的对映体过量,在顺时针和逆时针旋转力场中得到的产物CD230信号相反并随转速的增大而增大.作者推测,顺时针和逆时针圆周离心运动(轴矢量),结合地球在时空上的天然线性运动(极矢量)形成的左、右手螺旋运动的不对称作用,可能是诱导反应对映体过量的力学原因.

关键词： 手性配体   Betti base   拆分   不对称催化  

摘要： 自然界的基本生命现象和定律都是由手性（或称为不对称性）产生,手性是自然界的一种基本属性。不对称合成在有机合成中占有非常重要的地位,对其研究也是经久不衰。 手性配体的设计与合成是不对称催化研究中永恒的主题。其中以1,1'-联-2-萘酚为代表的双羟基配体是不对称催化反应中应用最为广泛的手性配体之一。 通过本课题的研究,以2-萘酚、苯甲醛和相应的胺为起始原料,经Mannich反应合成了Betti base、N-甲基-1-（α-氨基苄基）-2-萘酚和N,N-二甲基-1-（α-氨基苄基）-2-萘酚,产率为59.6～84.9%。再以L-（+）-酒石酸为拆分剂,合成了（R）-和（S）-Betti base,（R）-和（S）-N-甲基-1-（α-氨基苄基）-2-萘酚,（R）-和（S）-N,N-二甲基-1-（α-氨基苄基）-2-萘酚。（S）型产物的收率在33～47%,e.e.值在87～99%;（R）型产物的收率在37～53%,e.e.值在82～97%。再以（S）-Betti base和戊二醛为原料合成了（S）-1-（α-哌啶基苄基）-2-萘酚。其中N-甲基-1-（α-氨基苄基）-2-萘酚的合成和拆分是首次报道。 课题完成了对手性Betti base及其衍生物催化硼烷还原苯乙酮的反应的研究,考察了反应原料配比,温度等因素对不对称反应产率和选择性的影响。反应的产率为37～70%,e.e.值为39～91%。并研究了反应机理。 课题完成了对手性配体Betti base及其衍生物与LiAlH4生成的配合物还原苯乙酮反应的研究,考察了反应原料配比,加入新的促进剂甲醇等因素对不对称反应产率和选择性的影响。反应的产率为64～90%,e.e.值为55～87%。 手性Betti base及其衍生物在上述不对称合成中表现出良好的催化性能。

关键词： 拉米夫定   衍生物   HIV   HBV   合成  

摘要： 拉米夫定是人类免疫缺陷病毒逆转录酶(HIV-RT)抑制剂,最初用于治疗HIV感染,以后发现对于乙型肝炎病毒(HBV)复制具有抑制作用。拉米夫定因其具有良好的耐受性、安全性和服用方便等特点,已广泛应用于临床。抗人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒治疗的新药研究和现有有效药物的工艺改进等工作已经列为目前的抗病毒药物研究的重中之重,也是目前国家经济贸易委员会推荐方向。 本文首先简述了HIV、HBV所引起的疾病、流行病学研究及防治,核苷类抗病毒药物及其研究状况等。在现有的文献基础上,选择了一条合理的拉米夫定合成工艺路线,对各步反应条件进行了优化,使其获得较高的质量和产率。 本路线有四步反应,主要中间体经由水合乙醛酸经酯化、缩合、取代、糖基化、还原等过程。各中间体及目标产物,利用熔点测定,质谱,核磁共振(H-NMR)等确证了其化学结构。 本工艺,在第一步通过确定了合适的投料比及催化剂HSO的量,第二步通过改进减少回流这一过程,使仪器设备更加简化,可操作性更强,是本工艺比较突出的地方;第三步通过改变氯代反应溶剂系统和硅烷化催化剂,使反应目的性更强,能耗更低;第四步以硼氢化钠为还原剂,处理方便,对溶剂要求不高。 研究表明,本工艺制备拉米夫定,原料易得、对设备的要求较低、可操作性强、收率较高,有工业化生产的前景。

关键词： 手性亚砜   硫醚   不对称氧化   手性配体   (S)-盐酸普萘洛尔  

摘要： 手性亚砜是一种重要的手性辅助试剂,已广泛应用于不对称有机合成。同时,许多生物活性分子本身具有亚砜的结构特征,且其作用特点及作用强弱与立体构型密切相关。现有制备手性亚砜最有效的方法是手性金属配合物催化的硫醚不对称氧化反应,但所用手性配体有的合成路线长,成本高,有的适用底物范围较窄。本文以天然手性源为原料,参考文献方法方便的制得了几种手性配体,并首次将其用于硫醚的不对称氧化反应。 D-甘露醇与丙酮和环己酮缩合分别得到光学纯配体1,2:5,6-二-O-异亚丙基-D-甘露醇和1,2:5,6-二-O-亚环己基-D-甘露醇。将其分别与钛酸四异丙酯[Ti（Oi-Pr）4]原位配合催化硫醚的不对称氧化反应,当以叔丁基过氧化氢[TBHP]为氧化剂时,可获得中等化学产率29%53%和中等对映选择性20%ee54%ee的亚砜产物,反应的优化条件为硫醚∶配体∶Ti（Oi-Pr）4∶H2O =1∶0.1∶0.05∶1（摩尔比）及2摩尔分数氧化剂TBHP（70%水溶液）,CCl4作溶剂,反应温度为0℃。此催化体系适用于一般的芳基烷基硫醚,尤其是对大体积的芳基烷基硫醚也能获得中等的对映选择性。 D-酒石酸二乙酯用苄胺和环己胺胺解分别得到光学纯配体N,N’-二苄基-D-酒石酸酰胺和N,N’-二环己基-D-酒石酸酰胺,将其分别与Ti（Oi-Pr）4原位配合催化苯甲硫醚的不对称氧化反应,当以叔丁基过氧化氢[TBHP]为氧化剂时,亚砜产物的产率12%32%,对映选择性仅为6%ee15%ee,改变反应条件对催化体系的催化性能影响不大。 以金鸡纳生物碱辛可宁和奎尼丁为原料分别合成了4,6-双（9-O-辛可宁）-2,5-二苯基嘧啶[（CN）2PYR]和1,4-双（9-O-奎尼丁）-2,3-二氮杂萘[（QD）2PHAL]两种配体,将其分别与WO3原位配合催化过氧化氢对苯甲硫醚的不对称氧化,得到几乎外消旋的亚砜产物。尝试多种反应条件,其催化效果都没有明显改善。但将（QD）2PHAL应用于萘基烯丙基醚的不对称二羟化反应得到（2S）-3-（1-萘氧基）-1,2-丙二醇,光学纯度90%ee。然后一锅法将（2S）-3-（1-萘氧基）-1,2-丙二醇转化为（2S）-3-（1-萘氧基）-1,2-环氧丙烷,后者经异丙胺亲核开环和氯化氢成盐得（S）-盐酸普萘洛尔。

关键词： 化合物   柱层析分离   Didemnaketal A   环缩酮   海洋天然产物   保护基   波谱数据   不对称合成  

摘要： Didemnaketals类化合物是一类具有强烈抗HIV-1活性的海洋天然产物,目前还没有关于该类化合物全合成的报道。本论文在我们小组前期工作基础上,重新设计路线,简捷、高效地完成了Didemnaketal A骨架的不对称合成。内容主要包括两个部分。 一、对原有的Didemnaketals类化合物C9-C16片段的路线进行了优化尝试,对C1-C8片段和C9-C16片段的官能团和保护基进行了调整和优化,最终以Julia偶联为关键反应,实现了C1-C8片段与C9-C16片段的偶联。但由于该路线效率不高,我们最终放弃了这条合成路线。 二、我们重新设计了全新的路线对Didemnaketal A进行合成研究,立体选择性地构筑了含有12个手性中心的Didemnaketal A分子骨架,解决了DidemnaketalA不对称合成中的核心问题,为Didemnaketals类化合物的不对称全合成奠定了基础,包括以下四个方面内容。 1、以1,3-丙二醇为起始原料,以Brown不对称巴豆化和Takai反应为关键反应,通过7步反应,以24.7%的总收率立体控制地合成了Didemnaketal A的C3-C8片段化合物,成功的构筑了两个手性中心和一个反式双键。 2、以两条新的路线分别完成了Didemnaketal A C9-C16片段的合成工作,其中较优的路线从(S)-香茅醛出发,以Schenck-ene反应和Sharpless不对称双羟化反应为关键反应,通过5步反应,以26.0%的总产率立体控制地合成了具有三个手性中心和一个末端双键的C9-C16片段化合物。 3、以手性合成子(R)-2-甲基-5,5-二苯基-4-烯-1-戊醇为起始原料,以Wittig反应和Sharpless不对称双羟化反应为关键反应,通过9步反应,以30.2%的总收率立体控制地合成了具有三个手性中心、一个被保护的羰基和一个连苯砜的亚甲基的C17-C22片段化合物。 4、以Julia偶联实现了C9-C16片段和C17-C22片段的偶联,以Suzuki-miyaura偶联实现了C3-C8片段与C9-C22片段的偶联,最终以19步反应,2.73%的总收率合成了拥有12个手性中心(5S,6S,7R,8R,10S,11S,12S,14S,16S,18R,20S,21S)和一个三取代双键的HIV-1蛋白酶抑制剂Didemnaketal A的骨架。

关键词： 有机化学   不对称合成   α-氨基酸   电化学识别   杯芳烃   超分子   酶模型   DNA  

摘要： 一类新型超分子主体-硫代杯芳烃的研究进展;DNA光解酶模型研究的近期进展;α-氨基酸的不对称合成新进展;杯芳烃电化学识别受体研究进展;三苯三戊并烯及其衍生物的合成研究进展……

关键词： 9AHA   手性噁唑硼烷   不对称合成   高效液相   手性拆分  

摘要： 手性（chirality）是自然界的本质属性,由于手性有机化合物在化学、物理学、生命科学、药物学等学科中的重要性质,手性化合物构型的测定引起了人们的广泛兴趣。反应停（沙利度胺Thalidomide）事件,促使科学家对手性有机化合物进行更加深入的研究。有许多方法用于手性化合物绝对构型的测定,例如:单晶X-射线衍射法、手性光学法、旋光度法、核磁共振法（NMR）。核磁共振法用于手性化合物绝对构型的测定具有实验仪器易于操作、样品用量小、适用范围广等特点.手性衍生试剂法（Chiral Derivatizing Reagents,CDAs）是近年来广泛采用的一种基于核磁共振技术的测定化合物绝对构型的方法,CDAs法使用芳基甲氧基乙酸手性识别试剂（Aryl Methoxyacetic Acids,AMAAs）和芳基羟基乙酸酯手性识别试剂（ArylHydroxyacetate Esters,AHAs）分别与手性的醇、胺和羧酸生成对应的酯（或者酰胺）,然后对它们进行NMR分析、比较化学位移的变化来判断手性醇（或胺）的绝对构型。 但是芳基甲氧基乙酸手性识别试剂和芳基羟基乙酸酯手性衍生试剂在制备与拆分中存在着许多困难,因此本论文对手性衍生试剂法中使用最广泛、效果最好的2-（9-蒽基）2-羟基乙酸乙酯(Ethyl（9-anthryl）-hydroxyacetate,9AHA)的不对称合成与9AHA及其衍生物外消旋体的高效液相手性拆分展开了研究,并取得了一定进展。 本论文的主要内容包括: 1.手性化合物的构型测定方法、潜手性羰基化合物的不对称还原和手性化合物的高效液相手性拆分研究进展综述。主要介绍了手性衍生化法使用芳基甲氧基乙酸手性衍生化试剂（AMAAs）和芳基羟基乙酸酯手性识别试剂（AHAs）分别用于手性的醇、胺或者羧酸绝对构型测定的原理和方法;由潜手性羰基化合物得到光学活性醇的几种方法:手性配体修饰的LiAlH4作为还原剂不对称还原潜手性羰基化合物、以手性助剂修饰的硼氢化钠不对称还原潜手性羰基化合物、手性金属络合物催化氢化不对称还原潜手性羰基化合物、使用噁唑硼烷类催化剂不对称还原潜手性羰基化合物,重点介绍了使用噁唑硼烷类催化剂对潜手性酮的不对称还原和手性金属络合物催化氢化不对称还原两种制备光学活性醇的方法;对高效液相色谱法（HighPerformance Liquid Chromatography,HPLC）进行了简单的介绍并就高效液相色谱仪的检测器的种类和基本原理以及高效液相手性固定相法（Chiral Stationary Phases,CSP）拆分手性化合物的原理及在不对称合成、不对称催化以及外消旋药物研究中的应用进行了介绍。 2.对9AHA及其衍生物外消旋体进行了手性高效液相拆分的研究。基于对9AHA不对称合成过程中ee值的检测和手性衍生试剂9AHA光学纯度的分析,我们使用配有手性色谱柱的高效液相色谱仪对9AHA及其衍生物进行了手性拆分,确定了最佳拆分条件,为2-（9-蒽基）-2-甲氧基乙酸乙酯(Ethyl（9-anthryl）methoxyacetate,9AMA)和9AHA的纯度测定提供了依据。讨论了温度、流动相组成、流速对9AHA及其衍生物拆分的影响。建立了9AHA及其衍生物的高效液相定性分析方法。对合成的9AHA及其衍生物采用了核磁共振、红外、紫外、熔点等方法进行了表征。 3.进行了9AHA不对称合成的发步探索。由于CDAs法在测定化合物的绝对构型时往往需要9AMAA和9AHA的光学纯产品,基于绿色化学的原则,避免不必要的浪费和拆分,我们尝试了对9AHA进行不对称合成。采用了冰片不对称诱导和使用噁唑硼烷类催化剂不对称催化两种方法对9AHA进行了不对称合成研究,并对两种方法进行了比较分析。在采用冰片不对称诱导9AHA的不对称合成研究过程中,得到了2-（9-蒽基）-2-氧代乙酸冰片酯的单晶,并对其晶体结构进行了表征。

关键词： α-氨基膦酸   α-氨基磷酸二乙酯   不对称合成强效镇痛药   芬太尼中间体  

摘要： 本论文第一部分工作:主要研究了催化剂及催化剂的量、溶剂及温度对α-氨基磷酸二乙酯的诱导不对称合成立体选择性的影响。用31P-NMR积分峰面积求得α-氨基磷酸二乙酯R构型与S构型的比值,得到α-氨基磷酸二乙酯的构型受某些催化剂(如:三氟化硼乙醚和三氯化铝)的影响较大,主要得到S构型的产物,而其他催化剂(如:三氯化铁、二氯化铁、氯化锌等)催化剂的影响较小,主要得到R构型的产物。这是因为三氟化硼乙醚、三氯化铝可以与亚胺中的苯环发生“络合作用”,改变了反应过渡态的构象,使亚磷酸二乙酯对C=N双键加成时,从空间位阻小的内侧方向进攻,使加成方向改变,得到S构型的产物。并且随着催化剂量的增大,亚磷酸二乙酯对亚胺加成反应的立体选择性呈上升趋势。不同溶剂对此加成反应立体选择性也有较大影响,这是由于一些溶剂能使催化剂与苯环的络合作用增强,从而使产物S构型的比率增大;另外一些溶剂则使这种络合作用减弱,不能使加成方向发生改变,产物仍以R构型为主。另外,研究了苯环取代基的电子效应对产物立体选择性造成的影响,选择了Cl取代基和CH3O取代基的亚胺与无取代基的亚胺作比较,发现反应的立体选择性受苯环取代基的影响很小,这主要是因为芳环和C=N双键处在同一个平面上,取代基的变化对过渡态△△G≠的值影响很小的缘故。 温度对加成反应立体选择性的影响,得到低温时反应受动力学控制,亚磷酸二乙酯从空间位阻小的方向进攻,得到R构型的产物;高温时反应受热力学控制,亚磷酸二乙酯可以克服能垒,从空间位阻稍大的内侧进攻,使加成反应的立体选择性改变,得到较为稳定的S构型的产物。并且随着温度的升高S构型产物的比率逐渐增大。 第二部分工作:主要进行了芬太尼类化合物中间体的合成。合成了N,N-双(β-丙酸甲酯)苄胺、1-苄基-4-哌啶酮、1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶等芬太尼中间体,通过对这些中间体试验条件的改进,缩短了时间,提高了工作效率,并且使产率得以提高。例如选择制取N,N-双(β-丙酸甲酯)苄胺的粗产品,直接用于下一步1-苄基-4-哌啶酮的合成,产率可达到79%,避免了减压蒸馏过程中产物的损失。