关键词： antibiotics   antitumor agents   asymmetric synthesis   enediynes   natural products  

摘要： Among the most potent antitumor antibiotics are the enediynes,[1] one of which, calicheamicin 1I (Mylotarg, Gemtuzumabozogamicin), is currently in use as an anticancer agent.[2] Uncialamycin (1, Figure 1) is a newly discovered enediyne[3] isolated from an unspecified strain of Streptomycete related to Streptomyces cyanogenus. In preliminary investigations, uncialamycin revealed striking activity against Escherichia coli [minimum inhibitory concentration (MIC)=0.002 g mL-1], Staphylococcus aureus (MIC=0.0000064 g mL-1), and Burkholderia cepacia (MIC=0.001 g mL-1), the latter being responsible for lung infections in cystic fibrosis patients.[4] These phenomenal results elevate uncialamycin to a promising lead for drug discovery in the areas of cancer and infectious diseases. However, the extreme scarcity of this substance (only 300 g was isolated) hampered further biological studies. Herein we describe the asymmetric synthesis of uncialamycin and its bioactive isomer, 26-epi-uncialamycin (2 ), and detailed studies into their in vitro DNA-cleaving, antibacterial, and cytotoxic properties. We found that 1 and 2 promote single- and double- strand cuts in plasmid DNA and exhibit powerful antibacterial properties against several strains, including methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA; MIC=0.0002 g mL-1 for 1) and vancomycin-resistant Enterococcus faecalis (VRE; MIC=0.002 g mL-1 for 1) as well as potent activities against a broad panel of cancer cells, including Taxol-resistant ovarian cells (1A9/PTX10; IC50=6?0-11 M for 1) and epothilone B resistant cells (1A9/A8; IC50=9?0-12 M for 1). Our results demonstrate the viability of chemical synthesis as a source of these valuable compounds and render them readily available for biological studies. Furthermore, our investigations demonstrate the potential of these compounds as drug candidates for the treatment of cancer and infectious diseases and confirm their DNA-cleaving mechanism of action. Given these findings, w

关键词： mefloquine   antimalarial drug   proline-catalyzed   Beckmann rearrangement   asymmetric synthesis  

摘要： The asymmetric synthesis of (+)-(11R,12S)-mefloquine hydrochloride, an antimalarial drug, was accomplished from commercially available 2-trifluoromethylaniline, ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate and cyclopentanone in 7 steps with a 14% overall yield. The key steps were proline-catalyzed asymmetric direct aldol reaction and Beck-mann rearrangement. The absolute configuration was assigned by a Mosher's method.

关键词： 高效液相色谱   对映体分析   手性固定相   对映体纯度   紫外衍生  

摘要： 手性是自然界普遍存在的现象,手性化合物(单一对映体)在药物、天然产物、农业化学和液晶材料等许多领域都具有广泛应用。不对称合成(即手性合成)是获得单一对映体最直接有效的方法,其中单一对映体光学纯度是判断不对称合成反应价值的重要参数。因此,对映体纯度的测定是不对称合成研究中重要的分析测定问题。 手性色谱法是目前公认最可靠、准确测定对映体纯度的方法之一,特别是手性固定相高效液相色谱法以其直接、立体选择性好和适应性强等优点在手性色谱中最具优势。本论文围绕含特特拉姆酸酯结构的海洋天然产物不对称合成研究中的若干重要手性中间体化合物分离和对映体纯度分析问题,开展手性高效液相色谱应用研究。如对于缺少强紫外吸收基团的炔癸醇化合物,采用柱前紫外衍生-手性高效液相色谱开展拆分研究。 本论文共分为四章: 第一章:文献综述,主要介绍手性及手性拆分技术、手性液相色谱衍生技术和不对称合成中对映体纯度的测定方法,着重介绍手性高效液相色谱法,在此基础上提出论文设想。 第二章:以苯甲酰氯试剂对1-(三甲基硅基)-1-炔-3-癸醇进行柱前紫外衍生,考察流动相中不同醇调节剂、乙醇含量、柱温和流速对衍生产物对映体在ChiralcelOD-H手性柱上色谱分离的影响,建立紫外衍生-光度测定1-(三甲基硅基)-1-炔-3-癸醇对映体纯度的色谱分析方法。研究表明:苯甲酰氯衍生反应条件温和,样品处理简单,分离时间短,灵敏度高。该方法可望推广应用于其它无紫外吸收基团的手性醇类和胺类化合物的对映体纯度测定。 第三章:选择特特拉姆酸酯N-α位碳负离子不对称烷基化过程中的重要手性中间体—5-乙氧基羰基-4-甲氧基特特拉姆酸酯和5-乙氧基羰基-4-羟基-2-吡咯烷酮为研究对象,系统考察它们在Chiralpak AD-H和Chiralcel OD-H柱上的正相色谱拆分行为。通过手性高效液相色谱制备少量的单一对映体标样,进行圆二色光谱表征,确定不同色谱体系中对映体出峰顺序。结果表明:采用正己烷-乙醇(或异丙醇)流动相,5-乙氧基羰基-4-甲氧基特特拉姆酸酯对映体在Chiralpak AD-H柱上得到很好的分离,采用乙醇或异丙醇调节剂不改变对映体出峰顺序;采用正己烷-异丙醇流动相,5-乙氧基羰基-4-羟基-2-吡咯烷酮的四个立体异构体可以同时在Chiralpak AD-H柱上得到很好的基线分离,但改用正己烷.乙醇流动相,对映体出峰顺序发生变化。 第四章:对海洋天然产物Belamide A和Palau'imide不对称全合成过程中7对系列手性中间体化合物进行色谱分离研究,观察相关化合物在合成过程中是否发生消旋化。结果表明:采用正己烷-异丙醇(或乙醇)流动相,有6对化合物在ChiralpakAD-H或Chiralcel OD-H上得到很好的基线:分离。色谱数据显示:在所设计的不对称合成线路实验条件下,相关手性中间体化合物具有高ee值,没有出现明显的消旋化现象。

关键词： 手性亚砜   硫醚   不对称氧化   手性配体   (S)-盐酸普萘洛尔  

摘要： 手性亚砜是一种重要的手性辅助试剂,已广泛应用于不对称有机合成。同时,许多生物活性分子本身具有亚砜的结构特征,且其作用特点及作用强弱与立体构型密切相关。现有制备手性亚砜最有效的方法是手性金属配合物催化的硫醚不对称氧化反应,但所用手性配体有的合成路线长,成本高,有的适用底物范围较窄。本文以天然手性源为原料,参考文献方法方便的制得了几种手性配体,并首次将其用于硫醚的不对称氧化反应。 D-甘露醇与丙酮和环己酮缩合分别得到光学纯配体1,2:5,6-二-O-异亚丙基-D-甘露醇和1,2:5,6-二-O-亚环己基-D-甘露醇。将其分别与钛酸四异丙酯[Ti（Oi-Pr）4]原位配合催化硫醚的不对称氧化反应,当以叔丁基过氧化氢[TBHP]为氧化剂时,可获得中等化学产率29%53%和中等对映选择性20%ee54%ee的亚砜产物,反应的优化条件为硫醚∶配体∶Ti（Oi-Pr）4∶H2O =1∶0.1∶0.05∶1（摩尔比）及2摩尔分数氧化剂TBHP（70%水溶液）,CCl4作溶剂,反应温度为0℃。此催化体系适用于一般的芳基烷基硫醚,尤其是对大体积的芳基烷基硫醚也能获得中等的对映选择性。 D-酒石酸二乙酯用苄胺和环己胺胺解分别得到光学纯配体N,N’-二苄基-D-酒石酸酰胺和N,N’-二环己基-D-酒石酸酰胺,将其分别与Ti（Oi-Pr）4原位配合催化苯甲硫醚的不对称氧化反应,当以叔丁基过氧化氢[TBHP]为氧化剂时,亚砜产物的产率12%32%,对映选择性仅为6%ee15%ee,改变反应条件对催化体系的催化性能影响不大。 以金鸡纳生物碱辛可宁和奎尼丁为原料分别合成了4,6-双（9-O-辛可宁）-2,5-二苯基嘧啶[（CN）2PYR]和1,4-双（9-O-奎尼丁）-2,3-二氮杂萘[（QD）2PHAL]两种配体,将其分别与WO3原位配合催化过氧化氢对苯甲硫醚的不对称氧化,得到几乎外消旋的亚砜产物。尝试多种反应条件,其催化效果都没有明显改善。但将（QD）2PHAL应用于萘基烯丙基醚的不对称二羟化反应得到（2S）-3-（1-萘氧基）-1,2-丙二醇,光学纯度90%ee。然后一锅法将（2S）-3-（1-萘氧基）-1,2-丙二醇转化为（2S）-3-（1-萘氧基）-1,2-环氧丙烷,后者经异丙胺亲核开环和氯化氢成盐得（S）-盐酸普萘洛尔。

关键词： 镇咳药   四氢异喹啉   不对称合成   Bischler-Napieralski反应  

摘要： 本文简述了镇咳药的发展概况,详细介绍了那可丁镇咳方面的药理作用。 依据那可丁已知的构效关系,本文对其结构进行简化并修饰,设计了三类单苄基四氢异喹啉类化合物,期望通过药理活性研究筛选出具有镇咳活性或拟肾上腺素能活性的新化学实体。 本文合成了15个（U-HFQ-1-U-HFQ-10）目标化合物,其中12个为手性化合物,3个（K-HFQ-4,U-HFQ-7,K-HFQ-8）为外消旋体,且有9个（U-HFQ-1,U-HFQ-1',U-HFQ-2,U-HFQ-2',U-HFQ-6,U-HFQ-6',U-HFQ-7,U-HFQ-9,U-HFQ-10）未见文献报道,其结构经MS和1H NMR确证。 文中单苄基四氢异喹啉类化合物的合成重点和难点是四氢异喹啉环的构筑及1-位手性中心的诱导。本文选用具有光学活性的α-苯乙胺为手性诱导源,尝试了多种反应条件,更换了多种底物进行了一系列立体选择性的Pictet-Spengle反应和Bischler-Napieralski反应研究并发现,苯乙胺类底物中苯环上的供电基团的个数与位置,N上是否连有吸电基团,对亲核进攻环合反应能否顺利进行至关重要。 本文采用不对称诱导的Bischler-Napieralski环合方法所合成的单苄基四氢异喹啉类化合物均具有较高的光学纯度,且其在手性诱导源脱掉之前为一对非对映异构体,可经重结晶的方法提纯。该方法为部分目标物的合成奠定了良好的基础。

关键词： N-BOC-PYRROLIDINE   ENANTIOSELECTIVE LITHIATION-SUBSTITUTION   O-ALKYL CARBAMATE   CHIRAL DIAMINES   ALPHA-DEPROTONATION   TERMINAL EPOXIDES   PHOSPHINE BORANES   MOLECULAR-OXYGEN   LIGAND STRUCTURE   SPARTEINE  

摘要： (-)-Sparteine, a naturally occurring lupin alkaloid, is widely used as a chiral ligand for asymmetric synthesis. To address the limitation that sparteine is only available as its (-)-antipode, our group introduced a family of (+)-sparteine surrogates that are structurally similar to (+)-sparteine but lack the D-ring. After briefly summarising the design aspect, this feature article provides an overview of synthetic routes to the sparteine surrogates and a detailed comparison with (2)-sparteine in a range of asymmetric reactions. The main conclusions are: (i) the (+)-sparteine surrogates are most easily prepared starting from (2)-cytisine extracted from Laburnum anagyroides seeds;(ii) in nearly all examples, use of the (+)-sparteine surrogates produced essentially equal but opposite enantioselectivity compared to (2)-sparteine and (iii) the N-Me-substituted (+)-sparteine surrogate is the most useful and versatile of those investigated.

关键词： 不对称合成   手性还原   二次还原   樟脑   右旋龙脑  

摘要： 近年来,由酮类化合物不对称还原为醇类化合物成为有机合成化学的前沿领域,发展迅速,并取得了许多成就。其中碱金属与不同溶剂构成的体系,可使多种有机官能团得以还原。碱金属具有反应温度易于控制,反应条件比较温和,反应产物收率较高等优点,成为有机还原反应中的重要试剂。 本课题利用樟脑还原中间产物的分子热力学稳定性的差异,在碱金属钠/无水乙醇体系中将天然脑粉中的樟脑不对称还原为龙脑,实验表明,利用这种方法还原樟脑,主产物为右旋龙脑,副产物为异龙脑。课题主要研究内容如下: 1)推测了樟脑在碱金属钠/无水乙醇反应体系中的反应机理,详细研究了在该反应体系中进行樟脑不对称还原合成右旋龙脑的条件、影响因素,利用均匀实验确定了最佳反应条件。实验研究表明,在最佳反应条件下,金属钠/无水乙醇法还原樟脑得到的产物中右旋龙脑的比例为62.8%。 2)受反应平衡的制约,一次还原中还有一些樟脑没有被转化,根据化学平衡理论,本课题提出了金属钠/无水乙醇体系二次还原工艺。经过二次还原,樟脑转化率及龙脑产率都得到了较大提高,其中,樟脑转化率可达到98%左右,龙脑产率可达到81%左右。 3)设计安排了金属钠/无水乙醇体系还原樟脑工艺的放大实验。实验证明:虽然放大后得到的樟脑转化率和龙脑产率比均匀实验时有所降低,但是经过二次还原,反应体系趋于稳定,该合成龙脑工艺放大后仍然可行。 4)测定了金属钠/无水乙醇体系二次还原樟脑后产物的红外吸收图谱,其结构与文献所给出的结构基本一致,说明本课题制备得到的产物确实是龙脑。 5)分析测定了副产物乙醇钠、回收的乙醇和乙醚的纯度,并且详细分析计算了本课题研究所得到的金属钠/无水乙醇体系不对称还原樟脑生产右旋龙脑工艺的经济效益。

关键词： 有机化学   不对称合成   催化不对称反应   氰基丙烯酸酯   酮类化合物   生物活性   合成方法   环丁酮  

摘要： 不对称合成a-氨杂环丁酮的研究进展;手性磷酸催化的有机催化不对称反应;a-氰基丙烯酸酯及其衍生物的合成与农药生物活性研究进展;2(5H)-呋喃酮类化合物的合成研究新进展;1-茚满酮合成方法研究进展

关键词： aldehydes   alkylation   asymmetric synthesis   enamines   terminal epoxides  

摘要： (Chemical Equation Presented) Effective discrimination: Efficient lithium amide-induced terminal epoxide-enamine transformation provides the first enamines capable of generating α-alkylated aldehydes with high asymmetric induction by intermolecular nucleophilic substitution (see scheme). © 2008 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA.

关键词： 不对称合成   Hyacinthacine   还原烷基化   还原—环化   Wacker氧化   Cytosporone B  

摘要： 自然界中存在许多含吡咯环的生物碱,它们中大多都具有重要的生理活性,在医药生化等方面具有广阔的应用前景,而多羟基吡咯西里啶类生物碱由于其特殊的结构和生理药理性质,引起了人们的广泛的研究兴趣。 本论文拓展了手性合成切块3,4-二羟基戊二酰亚胺的多用性,将其应用到骈环的吡咯西里啶类天然产物hyacinthacine A2和hyacinthacine A3的全合成中。 一、Hyacinthacine A2和Hyacinthacine A3的不对称合成研究 多羟基吡咯西里啶类生物碱广泛的存在于自然界中,并且对糖苷酶和糖苷转移酶有显著的抑制作用。近年,科学家们发现由麝香兰和野风信子分离得到的hyacinthacine类化合物具有极好的生物活性,对老鼠肠内乳糖分解酶、老鼠副睾岩藻糖苷酶和Arpergillus niger淀粉葡萄糖苷酶都有较好的抑制作用。因此,hyacinthacines系列化合物的不对称合成也成为研究的热点。 本论文的工作之一就是完成了对hyacinthacine A2和hyacinthacine A3的不对称合成研究。从D-酒石酸出发,通过对已知方法的改进,高产率的合成了重要的合成砌块71。以SmI2作为媒介,化合物71与氯甲基苄基醚在C-5（C-2）位发生加成,紧接着还原除去羟基,立体选择性的和成了重要的中间体73h（6:1）。通过更换其氮原子的保护基,我们可以通过格氏加成还原反应在C-2位引入所需的侧链,并且具有较好的立体选择性（7.3:1和8:1）。最后通过环合、去保护,合成了（+）-hyacinthacine A2和（+）-hyacinthacine A3。分别经历了15步和17步反应,总产率分别为13%和8%。建立了合成hyacinthacines系列化合物的通用的方法。 二、Cytosporone B类单羟基衍生物的合成 恶性肿瘤已逐步成为超过心脑血管疾病的头号杀手,极大地危害着人类健康。当前,针对各类靶点的抗肿瘤药物研发进展迅速。从最初的细胞毒作用逐渐发展到作为抗肿瘤药物靶点抑制剂的有机小分子化合物,始终是抗肿瘤药物的研究热点。 研究表明分离自海洋内生真菌HTF3的聚八酮化合物cytosporone B,具有较好的抗肿瘤和细胞毒活性,有潜在的药用价值。本论文的目的在于有机合成制备cytosporone B类单羟基系列衍生物,供厦门大学生命科学学院进行抗肿瘤作用的构效关系研究,并用于开展高活性衍生物的急性毒性和动物体内抗肿瘤活性实验。本论文工作取得了以下成果: 从苯酚出发经一已知的三步两瓶反应合成得到了7-羟基-1-茚酮113,通过将其与不同的格氏试剂加成,引入不同的碳链。最后通过K2Cr2O7氧化断键、酯化、脱保护得到目标分子118a和118b。本合成经六步反应,以5%-6%的总产率合成了目标分子118a和118b。发展了一条新的多样性导向的合成路线,为其它单羟基类衍生物的合成奠定了基础。