关键词： S-2-甲氧基环己酮   β-内酰胺类抗生素   Sanfetrinem   R-2-羟甲基环己酮   不对称合成  

摘要： β-内酰胺类抗生素是一类广谱抗菌药,对革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌均有良好抗菌活性的。然而,近年来,耐药菌株的出现已经成为临床上一个严重的问题,因此,对β-内酰胺类抗生素进行结构的修饰以期发现新的更有效的化合物是研究的热点。碳青霉烯类抗生素是β-内酰胺类抗生素中重要的一类,葛兰素-威康公司的科学家发现了一种新型的碳青霉烯类抗生素,具有新型的三环结构,它的母体化合物GV-104326口服后在动物体内吸收不完全,为了改善生物利用度,将母体化合物酯化,可合成得到前体药物GV-118819,该类化合物是一个广谱碳青霉烯类抗生素,体外抑制革兰阳性菌和阴性菌、厌氧菌,对β-内酰胺酶稳定,对耐药细菌有很强的抗菌活性,并且对肾脱氢肽酶-Ⅰ(DHP-Ⅰ)稳定。 化合物烯丙基(4S,8S,9R,10S)-10-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-甲氧基-11-氧代-氮杂三环[7.***.0.0]十一-2-烯-2-羧酸酯(1)为GV-118819的关键中间体。首先,本文对中间体1的原有合成路线进行了优化,以环氧环己烷为原料经过7步反应最终合成了中间体1。环氧环己烷经开环反应得到外消旋体2-甲氧基环己醇,研究了环氧环己烷的开环条件,反应温度在67℃左右,催化剂NBS的用量为7%mol时,反应2小时,原料转化率为98%；外消旋体2-甲氧基环己醇与L-缬氨酸及含一个结晶水的对甲苯磺酸发生酯化反应的粗产品,经两次重结晶得到(1S,2S)-L-缬氨酸-2-甲氧基环己酯对甲苯磺酸盐,收率为25.0%；以四丁基硫酸氢钱作为相转移催化剂水解对甲苯磺酸酯得到(1S,2S)-2-甲氧基环己醇,[α]C25=+76°,与文献报道的一致,收率为92.6%；(1S,2S)-2-甲氧基环己醇经Sarret氧化得到S-2-甲氧基环己酮,[α]D25=-110°,与文献报道的一致,收率67.5%。该路线合成S-2-甲氧基环己酮的产率高、成本低、适合于生产。再以路易斯酸四氯化钛为催化剂,利用S-2-甲氧基环己酮与商品化的β-丙内酰胺(4AA)反应合成S-MCA 25,[α]D25=+34°,与文献报道的一致,收率为60.0％。S-MCA 25与草酰氯单丙烯酯反应得到化合物51,[α]D25=-50°,产品收率为60.1%,最后化合物51在二甲苯中加热回流经环合得到最终产品中间体1,[α]D25=+76°,收率60.3%。以该方法合成中间体1为大量制备GV-118819奠定了基础。 最新的研究成果表明,在三环配能酯的六元碳环的4-位碳上引入吡咯烷的衍生物,这类化合物也有极佳的抗菌活性,R-2-羟甲基环己酮是该类化合物的关键片段,本文参照文献利用D-脯氨酸作为不对称有机催化剂,以二甲基亚砜为溶剂合成了R-2-羟甲基环己酮,收率为42.2%,但是R-2-羟甲基环己酮直接接叔丁基二甲基硅烷保护基后,所得化合物2的旋光[α]D25=+30.6°,低于文献所报道的旋光值,这是由于接保护基反应的催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)呈碱性,在碱性条件下产物易发生消旋的现象。我们采用了将R-2-羟甲基环己酮直接还原、接保护基、再氧化的方法,最终合成了(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)环己酮这一重要的中间体,产物的旋光[α]D25=36.8°,与文献报道的一致。这也开发了一条合成手性片段2的全新路径。

关键词： D-ERYTHRO-SPHINGOSINE   EFFICIENT STEREOSELECTIVE-SYNTHESIS   OLEFIN CROSS-METATHESIS   D-RIBO-PHYTOSPHINGOSINE   D-LYXO-PHYTOSPHINGOSINE   IODOXYBENZOIC ACID IBX   D-THREO-SPHINGOSINE   (2S   3R)-3-AMINO-2-HYDROXYDECANOIC ACID   ENANTIOSELECTIVE SYNTHESES   STEREOSPECIFIC SYNTHESIS  

摘要： The highly diastereoselective anti-aminohydroxylation of alpha,beta-unsaturated esters, via conjugate addition of lithium (S)-N-benzyl-N-(alpha-methylbenzyl) amide and subsequent in situ enolate oxidation with (+)-(camphorsulfonyl) oxaziridine, has been used as the key step in the asymmetric synthesis of N,O-diacetyl xestoaminol C(41% yield over 8 steps), N,O,O- triacetyl sphinganine (30% yield over 8 steps) and N,O,O-triacetyl sphingosine (30% yield over 7 steps).

关键词： asymmetric synthesis   homogeneous catalysis   isocyanides   multicomponent reactions   nitrogen heterocycles  

摘要： (Chemical Equation Presented) Three-part harmony: Three-component Passerini reactions (P-3CR, see Scheme) of a wide range of aldehydes 2 and isocyanides 3, with hydrazoic acid 4 in toluene, in the presence of a [(salen)AlMe]-complex catalyst afford 5-(1-hydroxyalkyl)tetrazoles 1 in good-to-excellent yields and enantiomeric excess. A tandem Michael addition/enantioselective P-3CR, using an acrolein substrate, affords highly functionalized tetrazoles. © 2008 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA.

关键词： (+)-生物素   (3aS,6aR)-内酯   金鸡纳碱   不对称醇解   手性放大   Fukuyama偶联   纳米钯LDH-Pd0   不对称合成   (-)-利血平   (-)-莽草酸   手性池合成   自由基环化  

摘要： 本论文以天然产物（+）-生物素和（-）-利血平为目标产物展开全合成研究,主要分为以下四个部分: 第一章综述了近六十年来国内外学者在解决与探索瑞士Roche的Stembach 14步合成路线中的关键技术问题中所取得的许多具有学术和应用意义的研究成果。1)关键手性砌块（3aS,6aR）-内酯的构建。2)（3aS,6aR）-内酯的硫代。3)五碳侧链的引入。4)（+）-双苄生物素的脱苄。本章还指出了对Sternbach合成路线的改进的技术关键依然是（3aS,6aR）-内酯的高效合成和在（3aS,6aR）-硫内酯C4位简洁引入侧链的方法。 第二章研究了金鸡纳碱作催化剂催化环酸酐不对称开环反应,通过对反应条件的优化和不同醇作亲核试剂的研究,找到了制备（4S,5R）-半酯的最佳条件,从而方便地制得了（+）-生物素关键手性合成砌块——（3aS,6aR）-内酯。在侧链引入过程中,采用纳米钯LDH-Pd0为催化剂以改进的Fukuyama偶联反应一步高效地引入（+）-生物素五碳羧酸侧链,紧接着创造性地以离子氢化的方式建立了（+）-生物素的第三个手性中心。另外,对环酸酐的制备、（3aS,6aR）-内酯的硫代和双苄生物素的脱苄方法进行了有益的探索。这些研究工作为开发实用、高效的（+）-生物素全合成路线提供了良好的技术基础。 第三章综述了天然生物碱（-）-利血平五十多年来的全合成研究进展,总结了现有合成路线的策略系通过E环或DE环合成子与色胺偶联缩合来构建（-）-利血平五环骨架,提出了目前最实用、可行的（-）-利血平全合成途径是将具有五个相邻手性中心的E环手性砌块与色胺偶联的会聚式合成,而使用天然产物作手性池来构建结构复杂的E环体系无疑是（-）-利血平的不对称合成好选择。 第四章利用我国具有丰富资源的天然莽草酸作手性池,通过一系列高立体选择性的化学转化,合成了（-）-利血平的关键手性砌块E环类似物。其关键反应包括Luch还原,分子内自由基环化,一步高效地引入了E环所需的两个手性中心及两碳侧链。该研究工作的初步结果为进一步完成（-）-利血平的全合成提供了化学基础。

关键词： 孕激素受体   小分子拮抗剂   药物设计   结构修饰   Mannich反应   不对称合成   构效关系  

摘要： 孕激素受体是一个核受体转录因子。孕激素受体激动剂和拮抗剂在女性保健中有许多应用。孕激素受体拮抗剂已经被证明作为避孕药物、治疗子宫内膜异位症、治疗子宫肌痛、以及在对灵长类的激素治疗试验中用于保护子宫内膜是有效的。米非司酮是目前临床使用的孕激素受体拮抗剂，但由于米非司酮是甾体化合物，其甾体骨架决定了它对其它甾受体的选择性差。米非司酮同时具有很强的糖皮质激素受体拮抗作用，长期用药存在很大的副作用，限制了其临床使用。非甾体化合物因非甾体骨架特点可能对甾体受体有较好选择性，因此寻找结构新颖的选择性的非甾体类孕激素受体拮抗剂具有重要意义。　　 高通量筛选发现，3-(4-异丙基苯氧甲基)苯甲酰-吡啶-4-甲胺(化合物19，Ki=4.5μM)具有孕激素受体结合活性和微弱的拮抗作用。基于化合物19结构设计合成化合物库，进行结构修饰、构效关系和计算机模拟研究，对该类化合物骨架结构进行重组，发展了一类芳香取代β-氨基酮类化合物对孕激素受体具有较好结合活性。　　 通过对芳香取代β-氨基酮类化合物反复设计、合成、生物活性、构效关系研究，发现了一系列对孕激素受体高活性高选择性的化合物。细胞(CV-1)水平功能活性评价，发现该系列芳香取代β-氨基酮化合物均为孕激素受体的拮抗剂，无激动活性，其中化合物137对孕激素受体的拮抗活性最强(IC50=79.3±58.1nM)。分子水平和细胞水平交叉试验结果表明，化合物137除对雄激素受体(AR)存在交叉拮抗作用外，对糖皮质激素受体(GR)、孕激素受体(ER)、盐皮质激素受体(MR)无交叉结合活性，其对雄激素受体(AR)交叉拮抗作用弱于RU486。体内药效学初步研究发现，化合物137具有剂量依赖性的拮抗蜕膜化活性，在5mg、1mg和0.5mg/kg剂量作用明显，与对照组相比呈显著性差异(P＜0.01)，相应的抑制率分别为83％、65％和45％，估算化合物137的IC50值为0.5mg/kg左右。　　 对部分具有较高的孕激素受体结合活性的化合物进行了对映体拆分，经晶体X-ray和CD曲线对照研究确定其绝对构型。研究对映体与孕激素受体结合活性的差异，发现左旋(R构型)的对映体均比相应右旋(S构型)的对映体对孕激素受体结合活性略高，但差别不大。进一步运用计算机分子模拟对化合物与孕激素受体结合方式进行理论研究，发现芳香取代β-氨基酮化合物(-)-(R)-222很好地模拟了米非司酮与孕激素受体的作用特点，(-)-(R)-222分子中C部分的硝基与孕激素受体活性口袋中的Gln725及Arg766氨基酸残基之间存在有效的氢键作用。　　 尝试脯氨酸、左旋樟脑磺酸及手性磷酸催化的不对称Mannich反应，发现于性磷酸可催化本研究反应底物的不对称Mannich反应，对映体过量最高达55％。　　 本论文研究发现，芳香取代β-氨基酮类化合物是一类结构新颖的孕激素受体非甾体小分子拮抗剂先导化合物。构效关系研究发现该类化合物中部分化合物具有较强的孕激素受体拮抗作用，与甾体类化合物相比显示其交叉作用较弱的优势，为深入开展非甾体小分子甾体激素受体调节剂的理论研究，开发具有自主知识产权的孕激素拮抗剂奠定了基础。

关键词： 卟啉   不对称合成   过渡金属配合物   稀土配合物   液晶  

摘要： 本学位论文主要研究的内容是: 1.不对称卟啉合成与提纯相对困难,尝试用简单路线合成是提高产率的有效方法。我们用简单方法合成了未见报导的三个系列的不对称卟啉及其配合物。 不对称的5-(对-辛酰氧基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉及其过渡金属(Zn,Cu,Co,Ni,Fe,Mn)配合物 不对称的5-(对-十六酰氧基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉及其过渡金属(Zn,Cu,Co,Ni,Fe)配合物 不对称的5-(对-十八酰氧基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉及其过渡金属(Zn,Cu,Co,Ni,Fe,Mn)配合物和稀土(Gd,Dy,Ho,Er,Tm)羟基配合物,并对两系列化合物进行了比较。 2.通过元素分析、UV-vis光谱、IR光谱、1H NMR谱、激光拉曼光谱、以及质谱对产物进行了表征和性质研究。 3.采用了荧光光谱研究了配体及配合物的发光性质,所得配体和配合物荧光量子产率都小于0.21。用差热分析研究了它们的热稳定性,表明配合物都不易分解,有高的热稳定性,可作为自然界的生物标记物。 用DSC,偏光显微镜研究了配体及配合物的液晶性质,并证明侧链长的配体具有液晶性质,而侧链较短的卟啉配体及所有的金属卟啉配合物无液晶性质。

关键词： annulation   asymmetric catalysis   cinchona alkaloids   natural products   zwitterions  

摘要： The structural frameworks of natural product classes provide evolutionary-selected and biologically prevalidated starting points in vast chemical structure space for compound development in chemical biology and medicinal chemistry *** synthetic challenges often posed by natural products and analogues thereof call for the development of new enantioselective synthesis methods amenable to the synthesis of compound ***,a group of natural products with a tricyclic benzopyrone core structure was reported as a new class of inhibitors for bacterial *** promising class of inhibitors was proposed for a potential combination treatment of clinically relevant pathogens,in particular against multidrug-resistant strains.

关键词： Conia-ene reaction   cyclization   heterocycles indium   synthetic methods  

摘要： The importance of nitrogen-containing heterocycles as drugs and other chemical entities continue to inspire the development of tactical methods for their synthesis. In connection with a project directed towards the synthesis of intriguing natural products having a highly functionalized pyrrolidi-none core, such as salinosporamide A, lactacyctin, and oxazolomycins, we became interested in developing a novel approach which relied upon the Conia-ene reaction of amidomalonate 1 to give pyrrolidinone 3 via 2 (Scheme 1). Recently, in place of the original thermal Conia-ene reaction, a number of metal-catalyzed reactions that are carried out under mild conditions have been devised for the preparation of carbocycles and heterocycles, although the latter are largely limited to 3-methylene pyrrolidines and tetrahydrofurans. However, it was unknown whether metal-catalyzed versions of the Conia-ene reaction would be applicable to our envisaged transformation (Scheme 1). Herein, we report a new route to pyrrolidinones and other heterocycles based on the indium-catalyzed Conia-ene-type cyclization of nitrogen- and oxygen-tethered acetylenic malonic esters. We also demonstrate the utility of this reaction by its application to the synthesis of (-)-salinosporamide A, a highly potent 20S proteasome inhibitor produced by the marine actinomycete Salinispora tropica.

关键词： 异腈   α-异氰基酰胺   Lewis酸   噁唑   Passerini   不对称合成  

摘要： 异腈对极化多重键的不对称催化α-加成反应是富有挑战性的研究领域,目前为止,仅有为数不多的成功范例。基于异腈的三组分Passeini和四组分Ugi反应都产生了一个新的手性中心,但如何真正实现其立体中心的手性控制,依然是一个难题。 在本论文中,我们运用手性Lewis酸催化剂,研究其在不对称催化异腈对醛的α-加成反应,尤其是在Passerini三组分反应的应用。 作为发展基于异腈的不对称催化的多组分反应的序曲,我们首先通过大规模筛选Lewis酸,发现SnCl2, Sn(OTf)2, ZnCl2, AlCl3能够有效催化α-异氰基酰胺与醛的加成反应,得到高产率的5-氨基噁唑杂环产物。接着,我们研究了催化反应的底物范围和局限性,并探讨了反应的机理,为进一步引入手性催化剂的研究奠定了基础。 Sn(OTf)2与手性三齿噁唑啉配体形成的催化剂可以催化α-异氰基酰胺与鳌合醛的加成反应,得到中等的选择性。反应的选择性有着明显的温度效应,温度过高和过低都使得产物的ee值降低。探讨了底物的适用性,发现反应仅仅局限于鳌合醛的底物。为了克服这一不足,我们继而研究了手性SalenAl (III)催化剂催化α-异氰基酰胺与醛的反应,得到较好的产率和立体选择性。由于脂肪醛的活性更高,相对应的产率和选择性更好。我们认为,具有单一配位点的手性催化剂,对于基于异腈的不对称催化的α-加成反应是非常必要的。 研究了手性SalenAl (III)催化剂催化的Passerini三组分反应,得到了较好的产率和选择性。研究了各种因素包括温度、浓度、催化剂等对于反应的影响。拓展了反应的底物,发现多种醛,酸,异腈都可用于反应中,还可允许多种官能基团的存在,有利于进一步的衍生化。阐述了酸组分在其中的重要作用,通过旋光比对确定了产物的绝对构性。本论文是真正意义上首例实现用手性Lewis酸催化Passerini三组分反应,为进一步研究不对称催化的Ugi反应打下了良好的基础。