关键词： 重点实验室   不对称合成   手性技术   四川省   市场机制   医药化工企业   科研人员   企业合作  

摘要： 我实验室拥有25名职业研发专家与数量变化的在读研究生及其他科研人员，是“不对称合成与手性技术中心”的核心组成部分，是完全依靠市场机制与企业合作求得生存和发展的科研团体。通过在市场上10多年的艰苦创业及与国内众多医药化工企业通力合作，有数十个具有重大创新（专利）知识产权的医药产品已经或即将陆续进入生产和市场，逐渐建立了自己的特点与品牌。

关键词： (S)-普萘洛尔   (R)-普萘洛尔   (S)-环氧氯丙烷   不对称合成  

摘要： 普萘洛尔是一种临床上广泛使用的β受体阻断剂,介绍了一种不对称合成(S)-和(R)-普萘洛尔的方法.以手性Salen-CoIII催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯度的(S)-环氧氯丙烷和(R)-3-氯-1,2-丙二醇,以(S)-环氧氯丙烷为手性原料先水解得(S)-3-氯-1,2-丙二醇,其与1-萘酚反应得(S)-3-(1-萘基)-丙烷-1,2-二醇,再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯,最后和异丙胺作用得(S)-普萘洛尔,总收率80.9%,光学纯度大于99%;而同样以(S)-环氧氯丙烷为手性原料直接与1-萘酚反应得(2R)-3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷,再与异丙胺作用得(R)-普萘洛尔,总收率74.5%,光学纯度大于99%.

关键词： 联苯配体   配体组装   不对称合成   化合物结构  

摘要： 本文对基于手性及构型手性配体的组装识别与传感进行了研究。\n 1．联苯配体组装的Ag(Ⅰ)化合物的结构和荧光性质。作为现代超分子化学研究领域的前沿，多功能配位超分子的设计和自组装越来越成为人们研究的热点。共扼配体和含有闭电子壳层d10的金属离子如Ag(Ⅰ)相互作用结合形成的化合物含有弱的金属—金属和金属—配体作用，也通常有有意义的荧光性质。Ag(Ⅰ)是弱酸，容易和弱碱，例如含有硫或氮的配体配位。银和π—共扼的含有氮芳香环的有机杂环配体配位就能得到一些有趣的几何构型和光物理性质。在报道合成的配体中，含咪唑基团和苯并咪唑基团的双齿和多齿刚性或柔性的有机配体被广泛使用，它们能键合一个或者多个金属形成不连续的分子或者无限延伸的配合物结构，在这些结构中拥有潜在形成氢键的位点，有可能利用氢键进一步组装成多维的网状结构。在这里，我们合成了构型多变的联苯配体，利用配体中C—C单键的自由旋转，和金属银配位后得到了一系列新颖的荧光化合物。利用不同的阴离子和制备配合物的方法，我们得到了三个化合物，配体在其中的结构构象各不相同，这有可能导致荧光性质有明显的变化。因此通过发射谱图的测定研究影响这些化合物荧光性质的因素。这三个化合物配体是一样的，金属离子也都是银离子，银离子虽然采用相同的配位模式，但生成结构不同的配合物。进一步比较可以看出化合物1，2和3的键长和键角的差别最大也不超过5％，最大的区别就是和同一个银离子配位的两个咪唑环之间构象的差异。和同一个Ag(Ⅰ)原子配位的两个咪唑基团形成的二面角在化合物1中是89°，在化合物2中是22°。因为化合物的荧光性质和金属离子的配位环境密切相关。因此上面提到的两个和同一个银离子配位的咪唑环形成的二面角也就影响了这两个化合物的荧光性质。另外，化合物1和2的晶体堆积方式也是不同的，这也可能在某种程度上影响它们的荧光性质。聚合物3中Ag(1)和Ag(2)通过配位作用连接的两个咪唑环处于共面的模式，增加了以银离子为中心的π共轭程度，最终导致一个咪唑环的激发态被另外一个咪唑环淬灭。\n 2．含潜在异构手性双臂配体的螺旋组装和手性聚集。螺旋一词，helicate，是由Lehn在1987年用来描述多金属双股螺旋配合物引入的。由于螺旋体特殊的拓扑结构及其在生物模拟、不对称催化、非线性光学材料方面潜在的应用，设计合成具有螺旋结构的配合物成为人们研究的热点。螺旋结构配合物的设计和组装需要配体和金属离子实现非共价键分子间作用在能量和立体化学上的适当匹配。一直以来，我们都利用配体配位后形成的扭转手性桥联作用制备螺旋体，再利用分子内弱的非共价键作用形成更高维的单一手性化合物。近年来，非手性配体通过扭转构象形成的双螺旋体在溶液中自组装实现了单一对映体的富集。因此具有潜在构象手性的配体在控制手性配合物的组装过程中起着重要的作用，基于此和金属螺旋体形成的机制，我们利用2，2\'—联苯的具有两条臂的分子钳型衍生物中芳香环之间单键可以转动，而苯环上的取代基团的空间位阻使其具有一定刚性的特点，配体在溶液中由于快速转动而没有体现手性，但在固体中却存在构型手性，同样为分子内和分子间的手性传递提供了一种机会。通过它与过渡金属离子的自组装构筑得到金属螺旋体。配体与CdI2和Cu(NO3)2反应得到双核单螺旋化合物7和8，在化合物8中，由于C—H…π和π…π的协同相互作用沿ab面形成单一手性的二维平面。双核双螺旋化合物9和10中的金属中心表现相同的绝对构型，说明含异构手性的配体能够把金属中心的手性从一个中心传递到另一个中心。\n 3．单一手性的席夫碱配体构筑的化合物磁性研究。为了揭示完善磁化学性质，磁性质一结构关系的基础理论科学，分子体系中多核和分子基配位化合物一直以来都是人们研究的兴趣所在。其中多核金属化合物通常有许多重要的性质如催化，包结和分子筛等等，尤其是对于研究新型功能性分子基材料非常有用。而进一步利用已构筑得到的单一手性物种不仅对研究手性催化、手性识别等方面具有重要意义，而且是直接相关生命体系中手性起源的基本问题。近年来，由于手性配位聚合物磁体结合了磁学性质和光学性质，相关的研究成了人们关注的焦点。基于此，本节我们设计合成了多齿的单一手性席夫碱配体(R)-1-((1-羟丁基-2-氨基)甲基)2-萘醇(H2L4)和(R)-1-((1-羟丁基-2-氨基)—甲基)-2-水杨醛(H2L5)，主要讲述与金属铜盐和镍盐的组装和磁性性质。\n 4．联苯钳状配体对金属阳离子Zn(Ⅱ)的识别。在生物体内，锌作为仅次于铁的第二丰富的过渡金属离子，是人体不可或缺的基本元素，但体内过量的锌同样会导致一些疾病的产生，而当大脑中锌的自我平衡被打乱时，就会给人体带来一些生理上和病理上的变化。所以对锌离子的检测尤为重要，生物体系内神经学上的信号和一些功能

关键词： 光学活性氨基酸   手性助剂   不对称合成   Evans合成法   2-氨基-3-(2-呋喃基)-丁酸  

摘要： 光学活性氨基酸由于在食品、医药、添加剂以及化妆品行业的广泛应用而一直受到化学家们的青睐，其合成方法也一直受到广泛关注。其中不对称相转移催化法、不对称催化还原法、酶促合成等都是合成光学活性氨基酸的良好方法，这些方法具有催化剂用量少、产物e.e.值高等特点，但对于含有两个以上手性中心的目标产物而言，较难得到目标产物的所有立体异构体。较为引人注目的是Evans合成法，此方法是应用手性助剂控制引入基团的立体选择性而产生手性中心，具有反应立体选择性高的特点，对于含两个手性中心的α-氨基酸，可以合成其全部4个立体异构体，这是其它方法难以比拟的。Hruby等在Evans法的基础上，以手性助剂4(R/S)-苯基-噁唑烷-2-酮控制反应的立体选择性，先后设计合成了十多种β支链且有芳香基团取代的非天然氨基酸，并基本都得到它们的四个光学异构体。所用的助剂有效的控制了反应的选择性(d.e.值高)。Davies等对Evans手性助剂进行了改造，合成了新型手性助剂4(R/S)-5，5-二甲基-4-苯基-噁唑烷-2-酮，并用于许多不对称合成中，该助剂具有更好的控制反应立体选择性并易于回收的特点。本文在Davies和Hruby工作的基础上，以4(R/S)-5，5-二甲基-4-苯基-噁唑烷-2-酮手性助剂对反应的立体选择性进行控制，设计合成β位为呋喃基取代的丁氨酸衍生物的四个光学活性异构体。\n 合成从易得原料糠醛出发，以4(R/S)-5，5-二甲基-4-苯基-噁唑烷-2-酮为不对称诱导助剂对反应的立体选择性进行控制，通过与甲基格氏试剂的不对称Michael加成，直接叠氮化或先溴代再进行S<,N>2叠氮化反应产生不同构型的手性中心，再经碱性水解同时回收手性助剂、叠氮基的氢化还原得到新颖手性α-氨基酸[2-氨基-3-(2-呋喃基)-丁酸]9的全部四个光学异构体，以期用于肽的合成设计并筛选出更高生物活性肽及其类似物。反应总收率40-50％，d.e.

关键词： 二氢呋喃-2-酮   Michael加成反应   不对称合成  

摘要： 以糠醛为原料通过光氧化反应生成4-羟基丁烯内酯,再与薄荷醇缩醛化制得手性合成砌块5(R)-(1R,2S,5R)-孟氧基-2(5H)-呋喃酮(1),然后使1与正十八胺进行不对称Michael加成反应,在十分温和的条件下得到标题化合物4(R)-N-正-十八氨基-5(R)-(1R,2S,5R)-孟氧基-3,3-二氢呋喃-2-酮(2)。并通过元素分析,IR,~1HNMR,^(13)CNMR和MS对其进行了结构表征。

关键词： 氨基环己基甲酸酯   γ-氨基酸   手性   不对称合成  

摘要： 以光学纯的(1S,5S)-5-叔丁氧羰基氨基-3-环己烯基甲酸为原料,经立体选择性地碘代内酯化、脱碘、醇解、水解、酯化5步反应首次合成了两个光学纯的γ-氨基酸衍生物——(1R,3S,5R)-5-羟基-3-叔丁氧羰基氨基环己基甲酸甲酯(总收率36.7%)和(1R,3S,5R)-5-羟基-3-叔丁氧羰基氨基环己基甲酸苄酯(总收率35.2%),其结构经1H NMR,13C NMR,IR和ESI-HR-MS确证。

关键词： 手性助剂   噁唑烷酮诱导   Michael加成反应   不对称合成  

摘要： 手性助剂诱导不对称合成是一种重要的不对称合成方法，其中，噁唑烷酮手性助剂作为一种适用范围最广、最有效的手性辅助试剂，广泛应用于诱导不对称a-烷基化反应、Aldol 缩合反应、Diels-Alder反应和 Michael 加成反应中，在Staudinger 反应、Reformatsky反应和1，3-偶极环加成等反应中得到应用。\n 本文概述了噁唑烷酮作为手性助剂在有机合成中的应用现状，探讨了(4S)-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮诱导的不对称Michael加成反应及其解脱方法，并利用它成功诱导合成了桃潜蛾性信息素的中间体(S)-3-甲基-庚基对甲基苯磺酸酯和吉尼斯蚁警戒素的中间体(S)-3-甲基-戊醇。\n 第一部分概述了噁唑烷酮类手性助剂在不对称烷基化反应、Aldol缩合反应、Diels-Alder反应、Michael加成反应、Staudinger反应、Reformatsky反应和1，3-偶极环加成等反应中的研究情况，并综述了其各种解脱方法，对其应用前景作了展望。\n 第二部分通过对两种合成路线的探索和比较，以 L-苯丙氨酸为原料简便、快捷地合成了手性助剂(4S)-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮，化学产率高，操作方便简单并且单批合成量达到了33g。\n 第三部分以(4S)-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮作为手性助剂，成功诱导了 Michael加成反应，合成了桃潜蛾性信息素的中间体(S)-3-甲基-庚基对甲基苯磺酸酯，化学总产率达62.2％，光学产率为97.5％，较其它合成方法都有所提高。\n 第四部分以(4S)-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮作为手性助剂，先与丁烯酰氯反应生成酰化的噁唑烷酮，然后利用它所具有的共轭双键，在CuBr·Me<,2>S存在下与乙基溴化镁反应，合成了吉尼斯蚁警戒素的中间体(S)-3-甲基-戊醇，但由于在Michael 加成一步有相对较多的非对映异构体生成，使得反应化学总产率只有45.

关键词： 不对称合成   光学活性胺   苯乙胺   动力学拆分  

摘要： 本文就光学活性胺类的不对称合成进行了研究，包括如下几方面的内容：\n 1．本文从潜手性酮la-d出发，与R-或S-α-苯乙胺反应生成亚胺2a-d，然后在-78℃下用 NaBH<,4>还原为胺3a-d，然后在Pd/C催化下，用甲酸铵氢解，生成光学活性胺4a-d。\n 当采用含有双键的潜手性酮le时，经相同的反应步骤，却不能得到对应的产物4e，双键在3e用甲酸铵氢解的同时也被还原，生成饱和的光学活性胺5。\n 讨论了亚胺化的时间长短对产物2a-d的E/Z异构体比例的影响，且发现降低还原温度可提高立体选择性。并讨论了受物1a-d的结构对反应立体选择性的影响。\n 2．以外消旋的 2-甲基环己酮(1f)和α-苯乙胺为原料，经过与合成4a-d同样的3步反应，可合成2．甲基环己胺(4f)。通过对中间产物3f的HPLC和<\'1>H NMR两个方面对反应的立体化学进行了评价。并讨论了产物2-甲基环己胺(4f)的立体化学。\n 3．发现樟脑(1g)与仅α苯乙胺反应生成亚胺2h产率较低，如果改用苄胺，则能与樟脑(1g)顺利反应。可按与以上相同的步骤合成光学活性的莰胺(4g)，产物以exo-构型为主。比较了α-苯乙胺与苄胺的反应的差异，以及使用Lewis酸TiCl<,4> BF<,3>·Et<,2>O的不同，且讨论了反应的立体化学。\n 4．发现了在外消旋(1g)樟脑与光学活性α-苯乙胺反应时有动力学拆分现象。由于樟脑(1g)两个异构体反应速率的差异，可以对原料樟脑(1g)进行拆分，ee值21％。\n 全部合成过程不用昂贵试剂，不用加压，立体选择性在中等以上。除了采用α-苯乙胺合成4g时产率较低之外，合成其他胺类(4a-d，4f,5，以及用苄胺合成4g)的3步反应的总产率为39～50％。\n 本文对有关化合物的<\'1>H NMR进行了较深入的讨论。

关键词： 不对称合成技术   手性合成   生物催化   拆分   手性化合物   化学反应   化学方法   自然界  

摘要： 自然界中大部分分子是手性纯的，其范围从简单的氨基酸和糖类一直延伸到由细菌、植物和其它有机体制造的美丽而又巨大的复杂分子。因此。你简直不敢想象自然界的手性合成技术会比人类高明如此之多。最近几年，越来越多化学家从大自然的“书”本中学到用细菌、细胞和分离酶催化来完成化学反应和分离单一对映体。他们也能用有效的合成转化来制造原先通过纯化学方法合成困难的（甚至是无法获得）手性化合物。

关键词： 噻唑硫酮   手性辅助   Aldol缩合反应   不对称合成   昆虫信息素  

摘要： 利用手性辅助试剂进行不对称合成是普遍使用的一种方法，在这些手性辅助试剂的发展过程中，噻唑硫酮类手性助剂是近年来发展最快的手性助剂之一，广泛应用于不对称烷基化反应、Aldol缩合反应、环加成反应和Michael加成等反应中。\n 本论文总结了噻唑硫酮类作为手性辅助试剂在有机合成中的应用现状，探讨了(4S)-4-苄基-1，3-噻唑烷-2-硫酮诱导的不对称Aldol反应及其解脱方法，利用它诱导得到的Evans syn产物作为关键中间体，合成米象虫和玉米象虫聚集合信息素(Sitophilure)前体，初步探讨了谷象虫聚集信息素(Sitophilate)的合成。\n 第一部分综述了噻唑硫酮的基本性质、制备方法以及它在有机合成中特别是在不对称合成中的应用，概括了噻唑硫酮的解脱方法，并对它的应用前景作了展望。\n 第二部分以 L-苯丙氨酸为原料，通过对反应条件优化，简便快速合成了(4S)-4-苄基-1，3-噻唑烷-2-硫酮，以其作为手性辅助试剂经丙酰化，研究了与带有吸电子取代基的芳香醛进行不对称Aldol反应，经还原解脱得到了具有良好化学和光学产率的(2R，3R)-2-甲基-1-(p-硝基苯基)-1，3-丙二醇。\n 第三部分以制备的N-丙酰化噻唑硫酮为原料，与丙醛经Aldol缩合反应后所得产物，经羟基保护、手性辅助剂的还原解脱、羟基氧化、格氏反应、羟基氧化等系列反应，最终合成了米象虫和玉米象虫聚集信息素(Sitophilure)的前体物。\n 第四部分以 (4S)-4-苄基-3-[(2’S，3’R)-3’-羟基-2’-甲基戊酰基]-1，3-噻唑烷-2-硫酮为原料，尝试对谷象虫聚集信息素(Sitophilate)的合成，探讨了合成中所遇到的问题。\n 第五部分对整个论文工作做了总结。