关键词： 非天然氨基酸   手性助剂   不对称合成  

摘要： 自1968年Kagan等首先报道了L-Asp的不对称合成以来，氨基酸的不对称合成方法就引起了广泛关注，不对称相转移催化法、不对称催化还原法、酶促合成等都是合成光学活性氨基酸的良好方法，这些方法具有催化剂用量少、产物e.e.值高等特点，但对于含有两个以上手性中心的目标产物而言，较难得到目标产物的所有立体异构体。较为引人注目的是Evans合成法，此方法是应用手性助剂控制引入基团的立体选择性而产生手性中心，具有反应高立体选择性的特征，对于含两个手性中心的a-氨基酸，可以合成其全部4个立体异构体，这是其他方法难以比拟的。Hruby等在Evans法的基础上，以手性助剂4(R/S)-苯基-噁唑烷-2-酮控制反应的立体选择性，先后设计合成了β支链且有芳香基团取代的非天然氨基酸，并基本都得到它们的四个光学异构体。所用的助剂有效的控制了反应的选择性(d.e.值高)。Davies等对Evans手性助剂进行了改造，合成了新型手性助剂4(R/S)-5，5二甲基-4-苯基-噁唑烷-2-酮，并用于许多不对称合成中，该助剂具有更好的控制反应立体选择性并易于回收的特点。 光学活性氨基酸是非常重要的生物活性分子，是构筑药物如肽、蛋白质和许多天然产物分子的基本结构单元，也被现代有机合成中泛用于手性起始原料，手性助剂和手性催化剂。非天然氨基酸的不对称合成及肽类药物的设计筛选一直受到有机化学家的极大关注。探索该类化合物的高选择性、高效率和通用性合成方法是合成化学的前沿领域之一。本文在Davies和Hruby工作的基础上，以4(R/S)-5,5二甲基-4-苯基-噁唑烷-2-酮和4(R/S)-4-苯基-噁唑烷-2-酮两类手性助剂来控制反应的立体选择性，最终设计合成了含两个手性中心的，β-位位阻取代基是噻吩环的非天然氨基酸2-氨基-3-(2-噻吩基)-丁酸的全部四个异构体。 从原料噻吩出发，通过Vilsmeyer-Haack甲酰化反应合成α-噻吩甲醛，之后经过Knoevenagel反应与丙二酸生成噻吩烯酸，然后分别与四种助剂4(R/S)-5，5-二甲基-4-苯基-噁唑烷-2-酮和4(R/S)-4-苯基-噁唑烷-2-酮结合成四种酰胺，接下来用3a和3b进行1，4-Michael加成反应，并分别进行直接叠氮化反应，而3c和3d则先溴代再进行间接叠氮化反应，从而得到四个叠氮化合物光学异构体，再分别进行碱性水解除去手性助剂并回收利用，经过氢化得到构象受阻的含杂环的新颖手性非天然特殊α-氨基酸[2-氨基-3-(2-噻吩基)-丁酸]的全部四个光学异构体。反应总收率20.30％，d.e.>95％。

关键词： Titanium  

摘要： Sulfoximine-substituted bis(allyl)titanium complexes, which are configurationally labile at the C alpha-atoms, have emerged as valuable reagents in asymmetric synthesis. Their highly selective reactions with aldehydes and N-sulfonyl imino esters allow the attainment of enantio- and diastereomerically pure sulfoximine-substituted homoallylic alcohols and homoallylic amines, respectively, which are valuable starting materials for the asymmetric synthesis of homopropargylic alcohols, 2,3-dihydrofurans, medium-sized carbocycles and lactones, unsaturated mono- and bicyclic prolines, beta-amino acids, and vinyl oxiranes, respectively. The high synthetic versatility of the sulfoximine group stems from its ability to function as a chiral carbanion-stabilizing nucleofuge. (c) 2007 Wiley Periodicals, Inc.

关键词： 高分子负载   手性催化剂   手性仲醇   不对称催化氢化   不对称二乙基锌加成   Fluoxetine  

摘要： 手性是自然界普遍存在的现象。近年来,不对称催化的发展使光学活性有机化合物（如手性仲醇）的不对称合成得到了革命性地发展。但是,手性配体的昂贵价格和金属催化剂的重金属污染一直是不对称催化反应难以大规模工业应用的障碍。因此寻找低流失并可重复使用的手性金属配合物催化剂,既具有理论研究意义同时又具有工业应用价值。使用负载手性催化剂可以很好的解决简化产物分离和手性催化剂回收重复使用的问题,也就符合绿色手性合成化学的发展趋势。 本论文将介绍两方面的工作:1、高分子负载手性二膦-Ru（Ⅱ）催化剂的合成及其在前手性酮不对称催化氢化中的应用;2、高分子负载手性脯氨醇类配体的合成及其在二乙基锌不对称加成反应中的应用。 本论文第一部分工作合成了两种改性的手性二膦配体（NH2-BINAP 53和HO-BIPHEP 61）,然后将这两种配体通过不同的连接方式负载到不同的高分子载体上,再与钌的化合物配合后得到负载的手性催化剂。手性配体NH2-BINAP 53通过与喷涂在特氟隆薄膜表面的Nafion-F进行氨解反应的方式,负载于Nafion高分子骨架上,再与不同类型的钌化合物配合后得到两种不同电荷类型的负载手性钌催化剂55和56。在不对称催化氢化β-酮酯类化合物的反应中,该薄膜类负载手性催化剂表现出较好的催化活性和稳定性;并且发现该催化剂的高分子骨架对不同结构的底物的立体选择性有不同的影响,而高分子载体的电荷效应对不同电荷形式的手性钌催化剂的立体选择性有不同的影响。 手性配体HO-BIPHEP 61通过醚键和酯键的方式,负载于可溶性高分子聚乙二醇单甲醚-2000上,或通过苄醚键的方式负载于多聚苄醚枝状分子上,共得到三种不同的可溶性高分子负载的手性配体63、65和76,再与钌的化合物配合后得到三种不同的负载手性催化剂78、79和80;并考察了三种负载手性催化剂在不对称催化氢化β-酮酯类化合物反应中的催化效果。通过比较连接键的电子效应和高分子骨架对反应的影响,最终确定负载型手性催化剂MeO-PEG-O-BIPHEP-RuBr2 78具有最好的催化效果,可以在常压条件下高效地不对称催化氢化多种β-酮酯类化合物,最高可以得到98%的收率和大于99%的ee值,并且催化剂可以重复使用三次仍然保持较高的对映选择性。最重要的是该催化剂表现出比非负载的对应催化剂更高的催化活性和相似的立体选择性。该负载手性催化剂被应用于Fluoxetine不对称合成中,以较高产率得到了ee为94%的（S）-Fluoxetine[（S）-93],反应条件温和,催化剂可重复使用,不仅节约了手性配体和金属化合物的使用,同时降低了重金属对最终药物产品的污染,具有良好的经济应用价值。 负载型手性配体MeO-PEG-O-BIPHEP 63与钌金属配合后再与相应的手性二胺DPEN配合,得到了具有更高活性,更佳空气稳定性的负载手性催化剂MeO-PEG-O-BIPHEP-Ru-DPEN 99。考察了该负载手性催化剂在不对称催化氢化简单芳香酮类化合物反应中的催化效果,发现该催化剂具有很好的催化活性（催化剂用量只需0.1%mol,就可以实现完全转化）,很高的立体选择性（最高可达96.5%ee）;并且该催化剂具有很好的稳定性,可以在空气中进行后处理,催化剂可以方便地回收重复使用达到5次以上而催化活性没有明显降低。 本论文第二部分工作合成了一种手性的脯氨醇衍生物配体113,并将该配体方便高效地负载到两种不同的高分子载体上（不可溶性的氨甲基化交联聚苯乙烯树脂和可溶性的聚乙二醇单甲醚高分子）,得到两种高分子负载手性配体125和126。将该两种负载手性配体应用到芳香醛的不对称二乙基锌加成反应中,通过筛选反应条件,在最优条件下,催化反应得到了较好的结果;催化剂可以重复使用多次而不明显失去催化活性。

关键词： 离子液体   有机反应   Ullmann反应   手性离子液体   不对称合成   连续化反应流程  

摘要： 近年来,离子液体(Ionic Liquids)作为一种新型的有机溶剂或“软”功能材料,在有机反应、材料化学、电化学、高分子化学、分析化学以及分离纯化技术等众多领域里,得到了科学研究者的广泛关注。本论文的研究工作主要着眼于:离子液体作为新型有机溶剂在Ullmann型交叉偶联反应中的应用、新型手性离子液体的合成及其在不对称合成中的应用等几个方面。论文共分四章: 第一章:综述了离子液体研究的发展历程及其在有机合成中应用研究的基本情况。以1997-2006年发表的离子液体研究的SCI论文为主要依据,分析了近十年来离子液体研究的基本特点以及今后的发展趋势,并着重分析了离子液体在有机反应中应用意义较为重大且影响更为深远的三个方面。 第二章:研究了离子液体作为一种新型的有机溶剂在“氨基酸及其衍生物促进的Ullmann型交叉偶联反应”中的应用。在离子液体中,开发了一个新型的亚铜盐催化的溴代烯烃与咪唑类化合物的交叉偶联反应,为制备N-烯基咪唑类化合物提供了一个全新的合成策略。在新型的氨基酸负离子的离子液体中,开发了一个亚铜盐催化的Z-型溴代烯烃与硫族元素的交叉偶联反应,为立体选择性的制备Z-型烯基硫醚或烯基硒醚类化合物提供了一个新的方法;在此反应体系中,离子液体不仅起到了反应溶剂的作用,而且还起到了金属催化剂的配体和中和反应副产物的碱的作用。上述反应都具有:反应条件温和、产率高、产物分离简单和催化剂及溶剂可以回收利用等特点。 第三章:分别从天然氨基酸、酒石酸、乳酸、L-脯氨醇N二肽出发,合成得到四种不同类型,共计十五个结构各异的新型手性离子液体,并研究了它们在不对称合成中应用。其中,从二肽出发合成得到的手性离子液体,作为新型有机小分子催化剂,在不对称Aldol反应中得到了较为理想的不对称诱导效果(大于92%ee)。 第四章:以离子液体中对甲苯磺酸酯的亲核取代反应为例,探讨了一种新型的“反应原料不断加入而反应产物可以得到即时分离”的连续化反应流程。此连续化反应流程,不仅可以达到加速反应、提高产率的目的,并且避免了常规有机溶剂的使用。为离子液体在绿色化学中的应用提供了一个更为“清洁”的工艺模型。

关键词： 非索非那定   不对称还原   α-蒎烯   二异松茨烯基硼烷  

摘要： 非索非那定是近年来新开发的一种具有广阔市场前景的新型抗过敏药物，它具有不会导致心脏毒性、抗过敏效果更强、安全性更高、不导致嗜睡等优点。目前在国内外生产的药物均为非索非那定外消旋体，由于在实际应用中外销旋药物临床使用所引起的药效、代谢和毒性等一系列问题越来越受到关注，开发手性药物已成为世界新药研究与开发的新方向和热点之一，将为药物使用的有效性和安全性提供保证。我们相信手性非索非那定一定具有更高的实际应用价值和更强的市场竞争力。 α，α-二甲基苯乙酸乙酯是非索非那定的关键中间体，通常由三至四步反应完成，我们以苯和α—甲基丙烯酸乙酯为起始原料，一步完成了该中间体的合成，简化了合成非索非那定的路线，将原有的主体反应由八步减少为五步。但该步反应为苯环上的付-克烷基化反应，导入烷基后苯环被活化，受到多取代反应以及碳正离子的稳定性等因素的影响，致使这步反应的产率不高。 自从1961年二异松莰烯基硼烷[（Ipc）2BH]首次被用于不对称氢化反应。α-蒎烯及其衍生物的硼试剂不断被证明是利用有机硼进行不对称合成的有效试剂。我们以α-蒎烯为原料合成了二异松莰烯基硼酸盐[（Ipc）2BCl]，并以此为手性配体对选定化合物进行手性还原。 本论文选取了一系列与非索非那定结构相似的羰基化合物来进行反应条件的筛选，并对手性配体不对称选择效率进行验证。从结构最简单的苯乙酮到非索非那定的一个结构简单的中间体再到与非索非那定有着相似基团的结构复杂的化合物，都得到了良好的对映选择性。最后我们合成了光学纯度极高的S-构型非索非那定。 由于实验时间的限制，我们未能比较更多的手性配体对羰基化合物的反应效率和对映选择性，也未能选择合适的手性配体来合成R-构型非索非那定。

摘要： An iminium ion cascade sequence was designed and its implementation attempted to form the pentacyclic core structure of the natural product condylocarpine. Trapping of the transient Pictet-Spengler-type spiroindolenium ion with a latent nucleophile would form two of the five rings of condylocarpine in a regioselective manner. Progress towards the first fully stereocontrolled synthesis of a lysergic acid derivative has been described. The route utilizes intermediates with the appropriate oxidation state for the target, and the two stereocenters are installed via asymmetric catalysis. The d ring and second stereocenter were simultaneously formed via an unprecedented microwave heated asymmetric ring closing metathesis (ARCM).

摘要： The Al-triamine complex catalyzed acyl halide-aldehyde cyclocondensation (AAC) reactions, developed previously by the Nelson group, have been extended to asymmetric AAC reactions of alkyl-substituted ketenes with structurally diverse aldehydes. By using of 2nd generation Al-triamine complex as catalyst, benzotrifluoride as solvent, the disubstituted β-lactones were synthesized in high yields and excellent enantioselectivities from readily available starting materials.* Another conceptionally different methodology has also been developed to synthesize enantioenriched β-lactones. The concept of double activation has been applied in this reaction technology to accelerate the β-lactones formation. By using of cinchona alkaloids to activate ketenes, and at the same time utilizing of lithium salts to activate aldehydes, Wynberg’s [2+2] cycloaddition protocol has been greatly expanded to a variety of aldehydes.* Stereoenriched β-lactones derived from either Al-triamine or cinchona alkaloids catalyzed asymmetric acyl halide-aldehyde cyclocondensation (AAC) have been utilized in natural product synthesis. An asymmetric total synthesis of the antitumor agent pironetin was pursued using β-lactone templates for establishing all the requisite stereochemical relationships.* *Please refer to dissertation for diagrams.

摘要： De novo asymmetric synthesis is a strategy that uses asymmetric catalysis to construct chiral molecules from achiral starting materials. De novo approach to carbohydrate builds saccharides from commercially available achiral starting material which will enable the medicinal chemist to install a much broader range of carbohydrates on natural products and in a SAR-amenable fashion. The palladium-catalyzed glycosylation reaction stereoselectively converts 2-substituted 6-tert-butoxycarboxy-2H-pyran-3(6H)-ones into 2-substituted 6-alkoxy-2H-pyran-3(6H)-ones. By using this reaction, a divergent library of the natural and unnatural 1,4-manno-trisaccharides as well as branched 1,4- and 1,6-linked trisacchardes were synthesized. The 1,4-α-manno-disaccharides were achieved in eight total steps starting from achiral acylfuran. Similarly, 1,4-α-manno -trisaccharides were also synthesized in ten total steps. Key to the overall efficiency of this process was the use of highly diastereoselective palladium-catalyzed glycosylations, reductions, and dihydroxylations. A highly stereoselective synthesis of L-2-deoxy-β-ribo -hexopyranosyl nucleosides from 6-chloropurine and Boc-protected pyranone has been developed. Our approach relies on the iterative application of a palladium-catalyzed N-glycosylation, diastereoselective reduction, and reductive 1,3-transposition. This strategy is amenable to prepare various natural and unnatural hexopyranosyl nucleosides analogues. A highly enantioselective and straightforward route to trisaccharide natural products digoxose and digitoxin has been developed. Key to this approach is the iterative application of the palladium-catalyzed glycosylation reaction, reductive 1,3-transposition, diastereoselective dihydroxylation, and regioselective protection. The first total synthesis of natural product digoxose was accomplished in 19 total steps from achiral 2-acylfuran, and digitoxin was fashioned in 15 steps starting from digitoxigenin and β-Boc-pyranon

关键词： 不对称合成   串联催化   关环反应   有机催化   氮杂Wittig反应   催化氢化   四氢喹啉   色满   吡唑[3,4-d]并嘧啶-4-酮   α-氧代膦酸酯   生物活性  

摘要： 含氮杂环及手性膦酸酯类化合物具有广泛的生物活性，在医药、农药和天然产物化学中占有极其重要的地位，这些化合物的合成一直是有机合成领域的研究热点。现代有机合成技术的发展为杂原子及杂环化合物的合成提供了新的方法。本文将现代发展起来的几类有机合成方法——不对称有机催化、烯烃交叉复分解反应、氮杂wittig反应、不对称催化氢化反应，通过合理的反应设计，将其应用到具有潜在生物活性的1，2，3，4-四氢喹啉和色满衍生物、吡唑并嘧啶酮衍生物、手性α-氧代膦酸酯的合成中。同时探讨新的合成方法在合成反应中的规律，扩大其在杂原子及杂环化合物合成中的应用。具体研究内容如下： 1．通过串联的Grubbs钌催化的烯烃交叉复分解反应和MacMillan手性咪唑啉酮有机催化的分子内傅-克烷基化反应，实现了四氢喹啉和色满衍生物的对映选择性合成。研究了催化剂、共催化剂、溶剂、温度和底物的变化对反应活性及对映选择性的影响。发现通过串联的烯烃交叉复分解反应和有机催化分子内关环反应，可以避免不稳定中间体α，β-不饱和醛的分离操作，一锅得到分子内关环的烷基化产物。该方法可以有效地合成具有光学活性的四氢喹啉和色满衍生物(收率30-95％)，在乙醚作溶剂和室温条件下，反应的对映选择性达到90％ee。并通过单晶X-衍射确定了产物的绝对构型，根据产物的绝对构型，我们提出了可能的反应机理。 2．通过串联的氮杂Wittig反应和分子内关环反应合成了一系列具有除草活性的新型吡唑并嘧啶酮衍生物。采用氮杂Wittig反应得到的产物碳二亚胺3-5不经分离，与对苯二酚的单氧烷基化产物3-2发生串联的分子内关环反应，以52-98％的收率合成了一系列同时具有吡唑[3，4-d]并嘧啶-4-酮和芳氧苯氧丙酸酯(APP)结构单元的目标化合物1-苯基-3-烷基硫基(烷基砜基)-5-取代苯基-6-(4-烷氧羰基烷氧基)苯氧基吡唑[3，4-d]并嘧啶-4-酮3-6和3-7。研究了催化剂、温度、底物的变化等因素对反应的影响，并根据前人的研究，提出了分子内关环的可能反应机理。 3．通过不对称催化氢化α，β-不饱和烯基膦酸酯，高对映选择性地合成了具有显著除草活性的α-氧代膦酸酯。研究了催化剂、溶剂、温度、压力和底物对反应活性及对映选择性的影响，实现了以Rh(I)／(R，R)-Me-DuPhos作为催化剂，通过催化氢化前手性的α，β-不饱和烯基膦酸酯，以直接的方式高对映选择性(89-96％ee)地合成了一系列具有光学活性的α-(取代的苯氧乙酰基)氧代和芳酰氧代膦酸酯。 4．设计并合成了六个系列(2-2 20个，2-3 18个，3-6 42个，3-7 42个，4-4 26个，4-5 22个)共170个化合物，采用NMR、IR、MS、元素分析或单晶X-衍射等手段对化合物进行了结构表征。 5．对所合成化合物中的118个化合物进行了除草活性的初步测定。发现3-6、3-7、4-4系列化合物表现出较好的除草活性。其中化合物3-6-5、3-7-6、4-4a、4-4b在100 mg／L的浓度下，对油菜根的抑制率为100％，具有发展为除草剂先导体的潜力。同时初步的除草活性数据表明，R和S构型的4-5类化合物对映异构体和消旋体之间除草活性差异不大。

摘要： One possible way of achieving absolute asymmetric synthesis is by "freezing" the chirality of a molecule by crystaUisation. This work is a study of the synthesis of :ertain imides which have potential for axial chirality and are likely to undergo spontaneous resolution on crystallisation. The synthesis starts from achiral compounds and therefore, if it does yield chiral crystals by spontaneous resolution, it can be classified as absolute asymmetric synthesis.