关键词： 布朗斯特酸   不对称合成   氧化吲哚衍生物   ɑ-手性硫醚   硫酚   双酚型氧化吲哚  

摘要： 氧化吲哚结构单元广泛存在于天然产物以及药物结构中,不同取代基修饰的氧化吲哚衍生物可展现不同的生物活性,如抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗结核等。因此,该类结构在药物分子设计工作中具有较重要的地位,氧化吲哚尤其是手性氧化吲哚的合成方法研究也越来越受到新药开发及合成人员的关注。本论文结合前人研究成果,在布朗斯特酸催化下合成了手性双酚型氧化吲哚、氧化吲哚衍生的ɑ-手性硫醚、以及3-硫代氧化吲哚等一系列氧化吲哚衍生物,并对各反应条件进行了系统的研究,具体内容如下:首先研究了手性磷酸催化下富电子苯酚对靛红衍生的醌类化合物的不对称1,6-加成反应,在对催化剂结构和用量、添加剂、溶剂、反应温度、反应时间等条件进行筛选和优化的基础上,我们对氧化吲哚N-保护基和苯环取代基做了充分的考查,扩展了23个底物,以最高99%的产率以及>99%的ee值合成了一系列双酚型氧化吲哚,并通过X射线衍射实验确定了产物分子的绝对构型。在产物的后续衍生化反应中ee值也得到了保持。我们通过对照实验对催化机理进行了研究,磷酸催化剂对反应的活化起到了关键作用,酚羟基的存在也是反应发生的关键因素。其次我们发展了硫酚/硫醇与3-羟基-3-吲哚基氧化吲哚的不对称反应,在磷酰亚胺酸催化剂的作用下,以高收率、高对映选择性得到了氧化吲哚衍生的ɑ-手性硫醚类化合物,在底物扩展中我们发现,该方法不但适用于芳香硫酚,脂肪类的硫醇也能取得很好的结果,最终我们扩展了41个底物,充分考查了3-羟基-3-吲哚基氧化吲哚上的各类取代基对反应的影响,以最高99%的产率和>99%的ee值合成了一系列氧化吲哚的ɑ-手性硫醚衍生物,随后的对照实验表明底物上吲哚的NH基团对反应的对映选择性控制起到了关键作用。最后我们探究了布朗斯特酸催化下硫酚/硫醇与3-螺环氧乙烷氧化吲哚的反应,在对甲苯磺酸的作用下,3-螺环氧乙烷氧化吲哚与硫酚/硫醇发生开环,生成了3-硫代氧化吲哚。我们对反应的底物适用性进行了考查,不同取代的硫酚和苄硫醇都取得了不错的结果,之后对氧化吲哚上取代基的考查表明,氧化吲哚上的取代基会对反应活性产生一定影响。最终我们以最高83%的产率得到了25个3-硫代氧化吲哚,并对产物的不对称合成进行了初步探究。

关键词： 镍催化   全碳小环   杂环   环丁酮肟酯   环丁酮   苯并呋喃   氧杂或氮杂双环烯烃   还原开环反应   不对称合成  

摘要： 环状化合物的开环反应是最重要的有机反应之一。一方面,通过此反应能够将简单易得、结构多样的环状分子高效地转化为各类多官能团化合物,为合成结构更加复杂的化合物提供合成砌块。另一方面,过渡金属催化的交叉亲电偶联反应具有官能团耐受度高、反应条件温和等优势,近年来发展迅速。将交叉亲电偶联和开环反应相结合,在还原性条件下使用亲电试剂对环状化合物进行开环,是一种具有多种优点的、崭新的开环策略。使用这一策略在构建碳碳键时能避免使用预制备的金属有机试剂,从而很好地兼容亲电性的官能团,因此完善和发展这种模式的开环反应有着重要的意义。与传统的、发展完备的亲核开环反应相比,还原开环反应由于缺乏可靠的手段使底物发生极性反转,发展相对滞后。目前,还原开环反应的底物主要局限于小环杂环化合物,而全碳小环和非小环杂环化合物的还原开环反应则鲜有报道。本文第一章将介绍当量金属促进以及金属催化的小环杂环化合物的还原开环反应的研究进展。环丁酮肟酯和环丁酮这两类全碳小环化合物,由于其本身存在较大的张力,较易通过碳碳键断裂进行开环反应,但是前人的工作都是在氧化还原中性条件下使用亲核试剂对其开环。本文中,我们在镍催化下以高产率和区域选择性实现了芳基酰氯对环丁酮肟酯的还原开环反应,以高对映选择性实现了环丁酮的不对称还原开环反应,为碳碳键断裂重组提供了全新的思路。苯并呋喃和氧杂或氮杂双环烯烃这两类非小环杂环化合物,在经历β-杂原子消除后能完成开环反应,得到各种有用的苯乙烯衍生物,因此它们是合成中非常常用的合成子。本文中我们使用烷基卤化物为亲电试剂,在镍催化下以良好的收率实现了苯并呋喃的还原开环反应,以高产率和对映选择性实现了氧杂或氮杂双环烯烃的不对称还原开环反应。上述方法进一步拓宽了还原开环反应中环状化合物的种类。我们利用镍催化将还原开环反应中的环状化合物拓宽到了全碳小环和非小环杂环化合物,使之不再局限于小环杂环化合物。另外,芳基酰氯、烷基卤化物、芳基卤化物等不同种类的亲电试剂被我们引入到还原开环反应中,进一步完善了该策略。初步的机理研究加深了我们对还原开环反应的认识,为后续进一步发展该策略奠定了基础。

摘要： The demand for the selective synthesis of one enantiomeric form over another has become the primary goal in many modern research groups and pharmaceutical industries. For instance, in 2020, twenty FDA-approved medicines were chiral; half of them were enantiopure rather than maintaining a mixture of enantiomers, showing the The emergence of asymmetric synthesis has given rise to the possibility of stereo-selectivity and unequal proportions of pro-chiral units to chiral ones. The most common methods for the asymmetric synthesis of valuable synthons are chiral auxiliary and Asymmetric catalysis. Although Asymmetric catalysis has become the most active method for asymmetric synthesis, applying chiral auxiliary has remained the most utilized technique. For many asymmetric syntheses, especially in industry, the use of chiral auxiliaries is the most probable technique. In addition, the vast number of chiral auxiliaries make this method a valuable toolbox for asymmetric synthesis. Since Yamada discovered and applied proline auxiliary, numerous non-heterocyclic and heterocyclic auxiliaries have been discovered and applied in asymmetric synthesis and total synthesis of natural products. However, applying the phosphor-based auxiliaries was overlooked until 2008, when our group discovered and utilized Group-Assisted Purification chemistry in asymmetric synthesis. In GAP chemistry, the chiral N-phosphonyl or N-phosphinyl imines were utilized as chiral auxiliaries, combining reagent, reaction, separation, and purification. GAP auxiliaries showed adequate reactivity, stability, and solubility of starting materials. Furthermore, this method conveniently separates products by a simple wash with common solvents such as hexanes paired with co-solvents. In recent projects, the candidate replaced chiral N-phosphonyl imines with salicyl N-phosphonyl imines to synthesize 4H-chroamnes and 2,3-dihdrobenzofuranes through asymmetric domino cycloaddition reactions. Two essential oxygen-contain

关键词： 转氨酶   不对称合成   (S)-苯氧基丙胺  

摘要： 手性胺可以用来制备各种药理学性质的多种生物活性化合物。(S)-苯氧基丙胺是一种重要的手性中间体,可被用来合成治疗抑郁症的药物。转氨酶酶法不对称催化合成的方法相比于化学合成法,其立体选择性强,反应条件温和,操作简便,成本较低,污染少,且能完成一些在化学反应中难以进行的反应。因此该方法越来越受研究者们的关注。本课题通过挖掘新型转氨酶基因并将其应用于合成(S)-苯氧基丙胺,最终建立高效可行的转氨酶法制备工艺。主要研究内容如下:1.S-型转氨酶的挖掘与筛选。本课题通过genome mining技术从Conexibacter woesei DSM 14684、Herpetosiphon aurantiacus DSM 785 和 ***27/96菌株中挖掘到10种转氨酶基因并成功对其克隆和表达。利用底物苯氧基丙酮对十种转氨酶进行筛选,有两株转氨酶显示出了催化活力,其中RSA表现出了最高的催化活力和立体选择性,产物ee值达到99.9%(S-构型)。因此,选择RSA作为进一步研究对象。***酶学性质的研究。经镍柱亲和层析后得到纯酶。RSA的最适温度为40℃,在30℃ 24 h后残余酶活最高。最适pH为pH 8.0的磷酸钠缓冲液。金属离子对转氨酶影响结果:Ni+对酶的激活作用最强,相对酶活为128%。RSA具有广泛的底物谱,对芳香酮类和脂肪酮类均具有活性,其中,对苯氧基丙酮的催化活性最高。动力学常数分析结果是对苯氧基丙酮具有较高的亲和性和催化活性,Km值大小为0.73 mM,Vmax值为28.7 U/mg。***表达优化与酶活对比。由于pET-28a/RSA大部分形成包涵体,因此选取九种表达载体进行RSA的表达优化。结果显示:表达质粒pMBP-C/RSA为可溶性表达。通过纯酶液反应和全细胞催化反应比较目的蛋白的催化活性,分析发现,优化后的酶活性为先前的65%。但表达质粒pET-28a/RSA的全细胞催化明显优于表达质粒pMBP-C/RSA全细胞催化,表达质粒pET-28a/RSA可以在9 h内转化底物100 mM,表达质粒pMBP-C/RSA在9h仅转化底物60mM。因此,以表达质粒pET-28a/RSA为下一步研究对象。4.不对称催化合成工艺的建立。不同氨基供体研究结果显示L-丙氨酸为最适的氨基供体。三种级联途径中,RSA与丙酮酸脱羧酶级联反应效果最优,在各30 g/L冻干菌体投量下,辅酶投量为1 mM时,反应9小时能转化100 mM底物。最大底物浓度研究结果显示,表达质粒pET-28a/RSA的全细胞催化最大反应底物浓度为100 mM。最适工艺条件研究结果显示:在RSA和丙酮酸脱羧酶(PDC)投菌量均为30 g/L,磷酸吡哆醛(PLP)和硫胺素焦磷酸(TPP)投量均为为0.5 mM和L-丙氨酸(L-Ala)的投量为250 mM时,100 mM底物在12h内可以完全转化。产物纯化结果显示,通过乙酸乙酯萃取旋蒸得到油状液体的(S)-苯氧基丙胺粗品,收率达到95%,产物含量为99.5%。本反应成功实现了转氨酶法制备100 mM的(S)-苯氧基丙胺,为进一步实现其工业化应用奠定了良好的基础。

关键词： 螺烯   杂螺烯   杂螺烯类似物   不对称合成  

摘要： 螺烯是一类由至少四个芳(杂)环邻位稠合而成的具有螺旋结构的芳香化合物,其在有机小分子不对称催化、材料学、生物医药等领域的应用被广泛关注。目前,能够用于合成螺烯的方法主要包括光催化环化、Diels-Alder反应、Friedel-Crafts反应以及过渡金属参与的成环反应等。常见的螺烯化合物可以分为分子内只含有碳原子的全碳螺烯及分子内含有杂原子的杂螺烯,杂原子的引入可以增加螺烯化合物的潜在应用价值,作为一种特殊类型的螺烯分子,杂螺烯的合成研究报道相对较少。本文通过设计、合成高反应活性、多反应位点的新型底物,经过分子内环化反应,实现了两种类型杂螺烯类似物的合成。首先,我们设计合成了一类双炔基取代的萘酚衍生物,以甲苯为溶剂,在亲电试剂N-碘代丁二酰亚胺(NIS)的存在下形成联烯醌中间体,进而发生分子内氧杂[4+2]环加成反应,合成了单杂螺烯类似物。我们以该策略为核心,以72%-95%的产率得到了一系列单杂螺烯类似物消旋体,在此基础上,我们引入手性催化剂,期望化合物经手性联烯醌中间体生成手性产物。对反应催化剂、溶剂、浓度等条件筛选的结果表明:手性催化剂的加入对反应的立体选择性具有一定的控制作用。为了合成具有高对映选择性的杂螺烯类似物,我们对反应底物进行了进一步结构修饰,合成了四炔基取代的萘酚衍生物作为反应底物。以N-溴代邻苯二甲酰亚胺(NBP)为亲电试剂,在金鸡纳碱衍生的方酰胺催化剂作用下生成联烯醌中间体,再经过分子内环加成反应以优异的对映选择性(87%-96%)及良好的产率(32%-54%)实现了三对手性四-杂螺烯类似物的不对称合成。该策略的建立为杂螺烯分子的不对称合成提供了一种高效的制备方法,同时为手性杂螺烯化合物的应用开发奠定了一定的基础。

关键词： 瑞德西韦   连续流   微反应器   不对称   合成  

摘要： 瑞德西韦是一种重要的抗病毒药物（Veklury,,GS-5734）,主要被用于治疗埃博拉疾病。后发现其对多种RNA病毒具有广谱活性,并在2020年被用于治疗新型冠状病毒引起的新冠肺炎。面对全球数以亿计的用药需求,瑞德西韦现有的合成途径显得捉襟见肘。因此,急需开发一种新的制备途径。而流动化学作为一种新型的合成技术,具有绿色、安全、清洁、节约时间和空间的特点,为解决瑞德西韦的工业化生产提供了一种新的方法。本论文主要内容包括以下两个部分:第一部分内容:五步全连续流合成了瑞德西韦碱基原料7-溴吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。从吡咯开始合成了瑞德西韦重要的核苷碱基单元。其中高度放热的Vilsmeier-Haack反应、N-胺化反应及低温反应在流动中均得到了改进。在最佳流动条件下,分离收率为14.1%,吞吐量为2.96 g h-1,总停留时间79分钟。同时,固体过滤、液-液分离、液-液萃取和减压蒸发在内的操作单元,通过专用设备和装置得到了很好地解决。以最少的资源和能源消耗实现快速生产,减少了三废的产生。该流动方法是一种绿色、可持续的工艺,可以高效、安全地合成化合物10。第二部分内容:应用连续流技术合成了瑞德西韦。在碱基糖苷化反应中,应用ACR反应器实现了化合物4的大批量合成。反应温度由-78℃升至-20℃,反应时间仅需4.8 min,极大地降低了能耗。在氰基化反应中,应用微通道反应器实现了化合物5的合成。反应温度由-78℃升至-30℃,既保证了其选择性又节约了能耗。同时,避免了有毒气体释放。在脱苄的反应中,应用微通道反应器实现了化合物6的合成。反应温度由-78℃升至-40℃,有效的降低了能源消耗。在构建手性磷骨架时,将反应温度由-40℃升至-10℃大幅缩短了反应时间。通过连续流技术避免了低温,大大地降低了能耗。同时危险试剂的使用得到了精准控制,使合成更加绿色安全。

关键词： 天然产物   氧化吲哚   不对称合成   相转移催化  

摘要： 含有一个季碳手性中心的3,3-二取代氧化吲哚广泛存在于药物分子和天然产物中,是非常重要的结构单元。本文旨在设计一个通用的方法来实现3,3-二取代氧化吲哚的不对称构建,即通过使用不同类型的烷基化试剂来调整3位的官能团,并根据不同官能团的反应特点预测和控制下一步反应形成并环、螺环或二聚的趋势,进而通过这个方法可以经过转化获得含有3,3-二取代氧化吲哚骨架的天然产物。本文设计并合成了含金鸡纳季铵盐骨架和手性胍盐骨架的两种类型的相转移催化剂,并将他们用于氧化吲哚底物的不对称烷基化反应中。实验结果显示,在本文的反应体系中,含有金鸡纳季铵盐骨架的相转移催化剂未显示出良好的对映选择性控制能力。通过反应条件的优化,含有手性胍盐骨架的相转移催化剂分别对两种氧化吲哚底物展示出了一定的对映选择性控制能力。我们还对三种类型的氧化吲哚底物进行了不对称烷基化反应的探究。当使用1,3-二甲基-5-甲氧基氧化吲哚作为底物时,经过对反应条件的筛选,最后在甲苯作反应溶剂,K2CO3为碱,使用1 mol%的手性双胍盐Cat.2b作为手性相转移催化剂的条件下在72小时内得到了 53%的产率和39%的对映选择性。当使用N1位为甲基的二聚氧化吲哚为底物时,在烷基化反应中会使C3a-C3a'键发生断裂生成副产物。当使用N-Boc-3-乙酸甲酯氧化吲哚为底物时,在条件优化过程中,我们注意到了路易斯酸添加剂和非极性溶剂对反应的积极影响。最终,在环己烷作反应溶剂,CsF为碱,1 mol%的ZnI2作为添加剂,1 mol%的手性双胍盐Cat.2b作为手性相转移催化剂的条件,烷基化反应可以在6小时内得到90%的产率和64%的对映选择性。

关键词： 汉防己甲素   消旋体   全合成   八氢[3,4-c]双吡咯   药物活性分子  

摘要： 第一部分:消旋汉防己甲素全合成研究目的:建立全新的消旋汉防己甲素全合成路线,实现高效、经济、绿色消旋汉防己甲素全合成。为工业化大批量生产光学纯汉防己甲素提供参考路线,减轻市场压力。方法:本课题以工业级5-溴香兰素和4-羟基苯乙酸为起始原料,通过对每一步反应结果的对比,构建最优反应路线。同时,对每步最优结果反应进行适量放大,考察工业化大批量生产可行性。从而,得到一条简单成熟的工艺路线。结果:（1）合成中间体酰胺缩合物的最佳反应条件是:2-(4-（苄氧基）-3-溴-5-甲氧基苯基)乙烷-1-胺:2-(3-溴-4-（甲苯磺酰氧基）苯基)乙酸=（1:1.1）,N,N'-羰基二咪唑（CDI）(1.4 equiv.),rt,2 h,85%yield。（2）合成第一步乌尔曼偶联中间体最佳反应条件是:8-溴-1-（3-溴-4-甲氧基苄基）-6,7-二甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉:8-溴-1-（3-溴-4-甲氧基苄基）-6,7-二甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉=（1:1.5）,Cu I（0.2 equiv.）,N,N-二甲基甘氨酸（0.6 equiv.）,Cs2CO3（3.0 equiv.）,DMF,N2,130°C,3 days,27%yield。（3）合成消旋汉防己甲素最佳反应条件是:Cu Br·SMe2（2.0 equiv.）,Cs2CO3（2.5 equiv.）,4（?）MS（0.1 equiv.）,吡啶,Ar,150°C,4 days,16%yield。（4）完成了大多数步骤的克级放大实验,并以良好至较高的收率得到对应的中间体。（5）此路线一共19步,以总收率0.06%完成了消旋汉防己甲素的全合成。结论:以工业级5-溴香兰素和4-羟基苯乙酸为起始原料,开发了一条全新的共19步消旋汉防己甲素全合成路线,总收率0.06%。该路线为后序光学纯汉防己甲素的合成研究提供参考。第二部分:含八氢[3,4-c]双吡咯结构药物活性分子类似物的不对称合成研究目的:利用催化不对称1,3-偶极[3+2]环加成反应对前手性化合物进行去对称化,实现含八氢[3,4-c]双吡咯结构药物活性分子类似物的不对称合成,为天然产物合成以及药物合成提供化合物源,有望对制药以及生物行业提供潜在应用价值。方法:（1）以靛红和马来酸酐作为原料,基于收率、对映选择性和非对映选择性的三个重要技术指标,按照技术路线先合成N-芳基马来酰亚胺和N-2,2,2-三氟乙基靛红酮亚胺类化合物。（2）以N-芳基马来酰亚胺和N-2,2,2-三氟乙基靛红酮亚胺类化合物作为原料,通过对铜催化剂、配体、溶剂进行筛选,构建最优反应体系。（3）分别选用不同的N-芳基马来酰亚胺和N-2,2,2-三氟乙基靛红酮亚胺类化合物,考察该技术路线普适性。（4）基于得到的含八氢[3,4-c]双吡咯骨架的标准产物进行克级实验,考察工业应用可行性。（5）对得到的其中两个含八氢[3,4-c]双吡咯结构的化合物进行衍生实验,为更多含此类骨架药物分子的合成提供参考。结果:（1）建立了实验室小试合成工艺,在最佳技术路线下合成得到23个含八氢[3,4-c]双吡咯类化合物,以高达99%的收率、97%的对映选择性和>20:1的非对映选择性合成多个含八氢[3,4-c]双吡咯骨架多环化合物。（2）克级反应产物以收率为90%获得高对映选择性（99%）和高非对映选择性（>20:1）的含八氢[3,4-c]双吡咯骨架的标准产物。（3）在成熟的合成工艺下,以高对映选择性（94%、97%）以及高非对映选择性（>20:1）共获得两个含八氢[3,4-c]双吡咯药物活性分子类似物的衍生产物。结论:经过本项目研究,建立了以N-（2-叔丁基苯基）马来酰亚胺和N-2,2,2-三氟乙基靛红酮亚胺为底物,构建含八氢[3,4-c]双吡咯结构药物活性分子类似物的不对称合成方法。同时,克级反应和衍生化实验体现了该合成技术更多应用可能性。

关键词： 莫达非尼   抗疲劳   手性亚砜   不对称合成   手性拆分  

摘要： 疲劳是指脑力或体力到达一定阶段时必然出现的一种生理现象,是机体主观感觉不适,长期超负荷的工作压力状态下必然会导致疲劳症状的发生,使机体的各项生理功能不能维持在正常状态。随着人类生活节奏的不断加快,疲劳现象变得更为普遍,越来越多的人处于亚健康状态。抗疲劳药物是缓解和消除疲劳的有效措施,目前发现具有抗疲劳活性的药物主要有红景天、西洋参、苯丙胺、哌甲酯、咖啡因等,存在疗程长、不良反应多等不足。因此研发新型、高效、安全的抗疲劳药物在军事医学中具有重要意义。促醒药物莫达非尼结构为二苯甲基亚砜基乙酰胺外消旋体,具有一定的抗疲劳活性,无明显不良反应,但其抗疲劳活性相对较弱。本文以莫达非尼为先导化合物设计合成一系列新化合物,从中发现具有显著抗疲劳活性的分子,揭示构效关系规律,为进一步发现高效安全的抗疲劳新药提供重要的实验参考。完成的主要工作包括:（1）二苯甲基亚砜基乙酰胺类化合物的设计与合成研究表明莫达非尼及其类似物的促觉醒活性药效必需基团可能为二苯甲基亚砜基乙酰胺结构,在其酰胺氮原子上引入不同的取代基,部分化合物仍具有较好的促醒活性。当前有关莫达非尼及其类似物的抗疲劳活性研究鲜见报道,本文参照文献有关莫达非尼的分子结构修饰策略,以莫达非尼为先导化合物开展抗疲劳活性分子的设计合成。具体设计思想为:保留药效基团并在酰胺氮上引入不同链状烷基和环状烷基,链状烷基取代体现链长变化且分为单取代和双取代,环状烷基体现环大小变化和有无杂原子,从而考察结构变化对抗疲劳活性的影响。因为结构中亚砜的硫原子为手性中心,所以设计的化合物存在外消旋化合物和手性化合物两种类型。以二苯甲硫基乙酸为起始原料,经过与胺的缩合、用30%H2O2氧化制得10个外消旋化合物C1-10;以外消旋莫达非尼酸（二苯甲基亚砜基乙酸）为起始原料,通过拆分试剂将其拆分为R-莫达非尼酸和S-莫达非尼酸,经过与胺的缩合反应制得20个手性化合物R/S-C1-10。30个化合物经1H-NMR、13C-NMR和HRMS进行了结构确证。（2）R-目标化合物的不对称合成方法研究R-莫达非尼具有更长的作用时间,其不对称合成方法具有重要意义,代表性的方法是由二苯甲硫基乙酰胺不对称氧化而得。本文优化了此不对称氧化合成法,并用于R-二苯甲基亚砜乙酰胺类目标化合物的不对称合成。首先以二苯甲硫基乙酰胺为起始原料,通过酒石酸二乙酯和钛酸异丙酯体系催化实现不对称氧化,考察了在乙酸乙酯和无溶剂两种条件下的合成效果。通过手性高效液相色谱（HPLC）归一化法测定和计算所得目标化合物对映异构体组成。优化的无溶剂条件下R-莫达非尼不对称氧化合成法,化学收率64.6%,ee:98.3%,具有良好的对映体选择性,反应条件温和、环境友好,符合绿色化学的要求,进一步优化有望实现大规模、商业化生产。将此方法用于R-二苯甲基亚砜乙酰胺类目标化合物的不对称合成。以二苯甲硫基乙酸为起始原料,经与不同的胺缩合制得二苯甲硫基乙酰胺类化合物,再采用R-莫达非尼的不对称氧化催化体系,比较乙酸乙酯和无溶剂两种条件下氧化制备R-构型目标化合物的效果。通过手性高效液相色谱（HPLC）归一化法测定和计算所得目标化合物的对映异构体组成,发现乙酸乙酯中化学收率41.0%～82.0%,ee:44.0%～98.0%;无溶剂条件下化学收率58.0%～89.0%,ee:22.0%～92.0%。提示该方法用于二苯甲硫基乙酰胺类底物的不对称氧化时,底物酰胺氮上的取代基对反应化学收率与手性纯度有较大影响,呈现的大致规律为链状烷基单取代对指标的贡献明显高于链状烷基双取代或环状烷基,取代基的链越长或环越大时指标呈现下降趋势,环状烷基含有杂原子时指标升高,出现此结果的机制可能是酰胺氮上取代基位阻越大,供电效应越强时对结果越不利。（3）目标化合物的抗疲劳活性评价与构效关系分析首先通过小鼠转棒疲劳实验模型,以莫达非尼和R-莫达非尼为阳性对照药,单次灌胃给药0.2 mmol/kg,评价30个目标化合物的抗疲劳活性。实验中化合物对小鼠体质量均无明显影响。与空白对照组相比,莫达非尼,外消旋化合物C1、C3、C5和C8,可显著延长小鼠在棒上的停留时间（P<0.01）,C1的结果优于莫达非尼（P<0.01）;与空白对照组相比,R-莫达非尼,手性化合物R-C1、R-C4、S-C4、R-C5、S-C5、R-C8、S-C8和R-C10可显著延长小鼠在棒上的停留时间（P<0.01）,R-C5、S-C5、R-C8、S-C8和R-C10的结果优于R-莫达非尼（P<0.01）。对转棒实验筛出活性较好的8个手性化合物R-C1、R-C4、S-C4、R-C5、S-C5、R-C8、S-C8和R-C10,开展运动后小鼠生化指标测定实验。以R-莫达非尼为阳性对照药,灌胃给药0.2 mmol/kg,每天1次,连续7天。通过酶标仪

关键词： α-氨基酮类化合物   不对称合成   海恩斯重排   手性伯胺叔胺催化剂   对映选择性  

摘要： α-氨基酮是有机合成和药物化学中间体非常重要的结构单元，能够通过对氨基进行官能团化，改变其化学性质或者药物活性，这提高了发现新的药物活性中间体的可能性。同样的，α-氨基酮类化合物在治疗疾病中也表现良好，具有良好的药理和生理活性。使得如何合成α-氨基酮类化合物一直是化学家们努力思考的问题。　　在本论文中，我们开发了一种高效的对映选择性串联Heyns重排，这似乎是一种先前被化学家们高度低估的方法。我们受氨基葡萄糖-6-磷酸合成酶在催化α-氨基-烯醇对映选择性质子化反应中的重要作用的启发，将手性伯胺叔胺催化剂用作控制α-氨基-烯醇对映选择性质子化反应的有效催化剂。此外，与传统的Heyns重排产物不同的是，该催化剂的使用还提高了获得串联Heyns重排产物的化学选择性，且羰基位置保持不变。此外，该方法以简单易获得的苯胺类化合物和易制备的羟基酮类化合物为底物，同时是一种绿色和方便的方法，而且水是唯一的副产品。　　(1)通过底物拓展结果表明不同取代的芳香胺以及不同取代的羟基酮都可以顺利发生反应（34例），得到收率良好(63-93％)、对映选择性(ee:70-94％)良好的手性α-氨基酮类化合物。　　(2)通过氘代实验、其他控制实验、核磁时间检测以及质谱查找中间体证明了我们对机理的猜测是正确的，该反应是通过串联海恩斯重排进行的。　　(3)为了验证该方法的实用性，首先我们对该反应进行了等比例扩大，反应同样能够顺利进行并保持良好的收率和对映选择性。然后，我们将芳香胺的芳环脱去并用Boc保护，能够以较高的收率和对映选择性形成产物。最后，我们对氨基酮的羰基进行了官能团化，不仅仅能被硼烷还原生成醇类化合物，还能够被格氏试剂进攻形成醇类化合物，并且同时保持了良好的收率和对映选择性。