关键词： 串联反应   不对称合成   氢膦化反应   马氏加成   反马氏加成  

摘要： 膦中心手性化合物是一类非常重要的有机化合物,其在过渡金属不对称催化、医药、高分子材料以及生命科学领域都有着重要的应用。但是由于其合成上的挑战,使其进一步的发展受到了限制。为了解决这个问题,科学家们发展了诸多的方法合成膦中心手性化合物。其中包括经典的合成策略和近些年来发展比较迅速的催化不对称合成策略。基于前人的大量研究,本论文发展了二价镍催化的串联的膦氢化反应,实现了膦中心手性化合物的区域发散性合成。众所周知,二级膦与炔烃的膦氢化反应是构建乙烯基手性膦化合物的原子经济且直接的方法,但二级膦对空气敏感合成困难,并且膦氢化反应的区域选择性控制一直是一个难题。针对以上挑战本论文发展了由苯基膦出发的串联反应,建立了镍催化的不对称膦氢化反应,避免了空气敏感的二级膦的合成,同时解决了区域选择性问题。该反应第一步是在20 mol%t-BuOK催化下,苯基膦与丙烯酸叔丁酯发生Michael加成生成中间体二级膦,然后在二价镍的催化下与炔烃发生不对称的膦氢化反应,在不同酸的调控下我们分别得到了马氏加成产物和反马氏加成产物。对于马氏加成产物,通过条件优化,确定了最佳反应条件:以10 mol%Ni(S,S-BDPP)Br2为催化剂,40 mol%的(Ph)2PO2H作为添加剂,甲苯作溶剂,室温下反应两小时。对于反马氏加成产物,通过条件优化,确定了最佳反应条件:以10 mol%Ni(S,S-BDPP)Br2为催化剂,40 mol%的CF3CO2H作为添加剂,甲苯作溶剂,-20℃下反应过夜。该方法操作方便步骤简单,并且得到的底物范围广对映选择性高,官能团容忍性好。反应涉及的所有原料都是商业化的并且价格低廉,具有一定的实用价值。

关键词： 氮杂环卡宾   1,2-二氮杂环   α-氯代腙   N,N’-环状偶氮甲碱亚胺   醛   不对称合成  

摘要： 4,5-二氢哒嗪-3（2H）-酮和四氢吡唑并[1,2-a]-吡唑-1,7-二酮是两类经典的1,2-二氮杂环分子,它们作为核心骨架广泛存在于具有生理活性的天然产物及药物分子中。因此,如何简便高效地合成这两类手性的1,2-二氮杂环引起了化学家们的高度关注。在已经建立的方法中,利用手性催化剂促进的亲偶极体与合适的含双氮杂原子的偶极体之间的环加成反应,是构建这两类1,2-二氮杂环分子最为经典的方法。本论文主要研究了氮杂环卡宾催化的羰基化合物与双氮杂原子偶极体的环加成反应,高立体选择性地合成了多种4,5-二氢哒嗪-3（2H）-酮和四氢吡唑并[1,2-a]-吡唑-1,7-二酮类化合物。本论文主要分为三章:第一章,简要介绍了一些含1,2-二氮杂环骨架的天然产物和药物分子,重点介绍了近年来以α-氯代腙、C,N-环状偶氮甲碱亚胺、N,N’-环状偶氮甲碱亚胺等双氮杂原子中间体合成各种1,2-二氮杂环的方法。第二章,综述了近年来4,5-二氢哒嗪-3（2H）-酮类化合物的不对称合成方法的研究进展,详细研究了氮杂环卡宾催化的α-氯代腙与α-氯代脂肪醛的不对称[4+2]环化反应,以中等至良好的产率、优异的对映选择性得到了一系列4,5-二氢哒嗪-3（2H）-酮类化合物类化合物。该反应可放大至克级,并且产物可进一步转化。第三章,综述了近年来四氢吡唑并[1,2-a]-吡唑-1,7-二酮类化合物的立体选择性合成方法的研究进展,详细研究了氧化氮杂环卡宾催化的N,N’-环状偶氮甲碱亚胺与芳基乙醛的不对称[3+2]环化反应,以良好至高的产率、优秀的对映选择性和非对映选择性得到了一系列2-芳基取代的四氢吡唑并[1,2-a]-吡唑-1,7-二酮类化合物,进一步的放大实验及衍生化实验表明了反应具有潜在的应用价值。

关键词： 烯基叠氮   三氮唑   自由基反应   viridiol   不对称合成  

摘要： 烯基叠氮化合物是一类用途广泛的有机合成子,不仅可以作为叠氮化物反应,还可以作为自由基受体参与反应,是合成众多天然产物和药物分子的重要前体。烯基叠氮化合物独特的反应性吸引了我们的研究兴趣。本论文围绕以烯基叠氮为自由基受体,合成了N1-硼基取代的1,2,3-三氮唑类化合物以及呋喃甾体天然产物viridiol的多环核心骨架。论文主要包括以下两部分工作。第一部分:以AIBN为自由基引发剂,在Bu SH的存在下,实现烯基叠氮与NHC-BH的硼化/环化反应,合成了一系列N1-硼基取代的1,2,3-三氮唑类化合物。该方法具有底物范围广,官能团耐受性优异、操作简单等特点,对结构复杂的底物也能够适用。我们对该反应的机理进行了初步的研究,提出了可能的自由基历程的反应机理。第二部分:针对viridiol的多环骨架的合成,我们以手性源L-核糖为起始原料,采用底物控制策略,发展了一条简洁的不对称合成路线,涉及到的关键的合成步骤有:烯丙基格氏试剂对醛基的进攻,氯胺-T调节的分子内[3+2]环加成取得五/六并环结构,催化加氢的N-O键断裂取得酮羰基和伯羟基,对酮羰基的Wittig烯化引入环外碳碳双键,基于醛基的1,4-二氢吡啶环的构建,以及光诱导的自由基串联环化获得viridiol的多环骨架。

关键词： 汉防己甲素   消旋体   全合成   八氢[3,4-c]双吡咯   药物活性分子  

摘要： 第一部分:消旋汉防己甲素全合成研究目的:建立全新的消旋汉防己甲素全合成路线,实现高效、经济、绿色消旋汉防己甲素全合成。为工业化大批量生产光学纯汉防己甲素提供参考路线,减轻市场压力。方法:本课题以工业级5-溴香兰素和4-羟基苯乙酸为起始原料,通过对每一步反应结果的对比,构建最优反应路线。同时,对每步最优结果反应进行适量放大,考察工业化大批量生产可行性。从而,得到一条简单成熟的工艺路线。结果:(1)合成中间体酰胺缩合物的最佳反应条件是:2-(4-(苄氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基)乙烷-1-胺:2-(3-溴-4-(甲苯磺酰氧基)苯基)乙酸=(1:1.1),N,N’-羰基二咪唑(CDI)(1.4 equiv.),rt,2 h,85%yield。(2)合成第一步乌尔曼偶联中间体最佳反应条件是:8-溴-1-(3-溴-4-甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉:8-溴-1-(3-溴-4-甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉=(1:1.5),Cu I(0.2 equiv.),N,N-二甲基甘氨酸(0.6 equiv.),CsCO(3.0 equiv.),DMF,N,130°C,3 days,27%yield。(3)合成消旋汉防己甲素最佳反应条件是:Cu Br·SMe(2.0 equiv.),CsCO(2.5 equiv.),4(?)MS(0.1 equiv.),吡啶,Ar,150°C,4 days,16%yield。(4)完成了大多数步骤的克级放大实验,并以良好至较高的收率得到对应的中间体。(5)此路线一共19步,以总收率0.06%完成了消旋汉防己甲素的全合成。结论:以工业级5-溴香兰素和4-羟基苯乙酸为起始原料,开发了一条全新的共19步消旋汉防己甲素全合成路线,总收率0.06%。该路线为后序光学纯汉防己甲素的合成研究提供参考。第二部分:含八氢[3,4-c]双吡咯结构药物活性分子类似物的不对称合成研究目的:利用催化不对称1,3-偶极[3+2]环加成反应对前手性化合物进行去对称化,实现含八氢[3,4-c]双吡咯结构药物活性分子类似物的不对称合成,为天然产物合成以及药物合成提供化合物源,有望对制药以及生物行业提供潜在应用价值。方法:(1)以靛红和马来酸酐作为原料,基于收率、对映选择性和非对映选择性的三个重要技术指标,按照技术路线先合成N-芳基马来酰亚胺和N-2,2,2-三氟乙基靛红酮亚胺类化合物。(2)以N-芳基马来酰亚胺和N-2,2,2-三氟乙基靛红酮亚胺类化合物作为原料,通过对铜催化剂、配体、溶剂进行筛选,构建最优反应体系。(3)分别选用不同的N-芳基马来酰亚胺和N-2,2,2-三氟乙基靛红酮亚胺类化合物,考察该技术路线普适性。(4)基于得到的含八氢[3,4-c]双吡咯骨架的标准产物进行克级实验,考察工业应用可行性。(5)对得到的其中两个含八氢[3,4-c]双吡咯结构的化合物进行衍生实验,为更多含此类骨架药物分子的合成提供参考。结果:(1)建立了实验室小试合成工艺,在最佳技术路线下合成得到23个含八氢[3,4-c]双吡咯类化合物,以高达99%的收率、97%的对映选择性和>20:1的非对映选择性合成多个含八氢[3,4-c]双吡咯骨架多环化合物。(2)克级反应产物以收率为90%获得高对映选择性(99%)和高非对映选择性(>20:1)的含八氢[3,4-c]双吡咯骨架的标准产物。(3)在成熟的合成工艺下,以高对映选择性(94%、97%)以及高非对映选择性(>20:1)共获得两个含八氢[3,4-c]双吡咯药物活性分子类似物的衍生产物。结论:经过本项目研究,建立了以N-(2-叔丁基苯基)马来酰亚胺和N-2,2,2-三氟乙基靛红酮亚胺为底物,构建含八氢[3,4-c]双吡咯结构药物活性分子类似物的不对称合成方法。同时,克级反应和衍生化实验体现了该合成技术更多应用可能性。

关键词： 莫达非尼   抗疲劳   手性亚砜   不对称合成   手性拆分  

摘要： 疲劳是指脑力或体力到达一定阶段时必然出现的一种生理现象,是机体主观感觉不适,长期超负荷的工作压力状态下必然会导致疲劳症状的发生,使机体的各项生理功能不能维持在正常状态。随着人类生活节奏的不断加快,疲劳现象变得更为普遍,越来越多的人处于亚健康状态。抗疲劳药物是缓解和消除疲劳的有效措施,目前发现具有抗疲劳活性的药物主要有红景天、西洋参、苯丙胺、哌甲酯、咖啡因等,存在疗程长、不良反应多等不足。因此研发新型、高效、安全的抗疲劳药物在军事医学中具有重要意义。促醒药物莫达非尼结构为二苯甲基亚砜基乙酰胺外消旋体,具有一定的抗疲劳活性,无明显不良反应,但其抗疲劳活性相对较弱。本文以莫达非尼为先导化合物设计合成一系列新化合物,从中发现具有显著抗疲劳活性的分子,揭示构效关系规律,为进一步发现高效安全的抗疲劳新药提供重要的实验参考。完成的主要工作包括:(1)二苯甲基亚砜基乙酰胺类化合物的设计与合成研究表明莫达非尼及其类似物的促觉醒活性药效必需基团可能为二苯甲基亚砜基乙酰胺结构,在其酰胺氮原子上引入不同的取代基,部分化合物仍具有较好的促醒活性。当前有关莫达非尼及其类似物的抗疲劳活性研究鲜见报道,本文参照文献有关莫达非尼的分子结构修饰策略,以莫达非尼为先导化合物开展抗疲劳活性分子的设计合成。具体设计思想为:保留药效基团并在酰胺氮上引入不同链状烷基和环状烷基,链状烷基取代体现链长变化且分为单取代和双取代,环状烷基体现环大小变化和有无杂原子,从而考察结构变化对抗疲劳活性的影响。因为结构中亚砜的硫原子为手性中心,所以设计的化合物存在外消旋化合物和手性化合物两种类型。以二苯甲硫基乙酸为起始原料,经过与胺的缩合、用30%HO氧化制得10个外消旋化合物C;以外消旋莫达非尼酸(二苯甲基亚砜基乙酸)为起始原料,通过拆分试剂将其拆分为R-莫达非尼酸和S-莫达非尼酸,经过与胺的缩合反应制得20个手性化合物R/S-C。30个化合物经H-NMR、C-NMR和HRMS进行了结构确证。(2)R-目标化合物的不对称合成方法研究R-莫达非尼具有更长的作用时间,其不对称合成方法具有重要意义,代表性的方法是由二苯甲硫基乙酰胺不对称氧化而得。本文优化了此不对称氧化合成法,并用于R-二苯甲基亚砜乙酰胺类目标化合物的不对称合成。首先以二苯甲硫基乙酰胺为起始原料,通过酒石酸二乙酯和钛酸异丙酯体系催化实现不对称氧化,考察了在乙酸乙酯和无溶剂两种条件下的合成效果。通过手性高效液相色谱(HPLC)归一化法测定和计算所得目标化合物对映异构体组成。优化的无溶剂条件下R-莫达非尼不对称氧化合成法,化学收率64.6%,ee:98.3%,具有良好的对映体选择性,反应条件温和、环境友好,符合绿色化学的要求,进一步优化有望实现大规模、商业化生产。将此方法用于R-二苯甲基亚砜乙酰胺类目标化合物的不对称合成。以二苯甲硫基乙酸为起始原料,经与不同的胺缩合制得二苯甲硫基乙酰胺类化合物,再采用R-莫达非尼的不对称氧化催化体系,比较乙酸乙酯和无溶剂两种条件下氧化制备R-构型目标化合物的效果。通过手性高效液相色谱(HPLC)归一化法测定和计算所得目标化合物的对映异构体组成,发现乙酸乙酯中化学收率41.0%～82.0%,ee:44.0%～98.0%;无溶剂条件下化学收率58.0%～89.0%,ee:22.0%～92.0%。提示该方法用于二苯甲硫基乙酰胺类底物的不对称氧化时,底物酰胺氮上的取代基对反应化学收率与手性纯度有较大影响,呈现的大致规律为链状烷基单取代对指标的贡献明显高于链状烷基双取代或环状烷基,取代基的链越长或环越大时指标呈现下降趋势,环状烷基含有杂原子时指标升高,出现此结果的机制可能是酰胺氮上取代基位阻越大,供电效应越强时对结果越不利。(3)目标化合物的抗疲劳活性评价与构效关系分析首先通过小鼠转棒疲劳实验模型,以莫达非尼和R-莫达非尼为阳性对照药,单次灌胃给药0.2 mmol/kg,评价30个目标化合物的抗疲劳活性。实验中化合物对小鼠体质量均无明显影响。与空白对照组相比,莫达非尼,外消旋化合物C、C、C和C,可显著延长小鼠在棒上的停留时间(P<0.01),C的结果优于莫达非尼(P<0.01);与空白对照组相比,R-莫达非尼,手性化合物R-C、R-C、S-C、R-C、S-C、R-C、S-C和R-C可显著延长小鼠在棒上的停留时间(P<0.01),R-C、S-C、R-C、S-C和R-C的结果优于R-莫达非尼(P<0.01)。对转棒实验筛出活性较好的8个手性化合物R-C、R-C、S-C、R-C、S-C、R-C、S-C和R-C,开展运动后小鼠生化指标测定实验。以R-莫达非尼为阳性对照药,灌胃给药0.2 mmol/kg,每天1次,连续7天。通过酶标仪测定小鼠持续转棒运动20 min后血乳酸和血尿素氮含量,评价化合物对该生化指标变化的

关键词： 非天然氨基酸   不对称催化氢化   铱配合物  

摘要： 非天然氨基酸在人体、医药、农药、化妆品等行业都发挥着至关重要的作用。近年来随着多肽药物的发展,更多的人将目光投向合成高对映选择性的非天然氨基酸。由于氨基酸具有手性,所以获得单一构型,高化学纯度的氨基酸是研究的重要内容。通常有色谱分离发,生物法,不对称催化合成法来分离或合成手性物质。色谱分离法是利用手性物质彼此之间特殊的对映选择性通过色谱柱在消旋体中进行分离。这种方法多用于分离和检测,无法进行大批量的分离。生物法是利用天然酶和细菌对手性结构的特殊催化反应,获得单一构型手性产物。这种方法对映选择性高,然而酶和细菌反应与环境联系密切,难以保存,生产成本高。不对称催化法则是在催化剂的作用下进行不对称合成,生产高效、原子经济性好,工业化应用前景优异。本篇论文主要致力于研究快速高效地合成苯丙氨酸类非天然氨基酸系列产品,选择不对称催化法中的不对称催化氢化技术,利用核磁共振氢谱确定产物的组成,用高效液相色谱确定产物的化学纯度及光学纯度。合成了14种不同构型的苯丙氨酸类非天然氨基酸以及28种氨基酸衍生物,共得42种不同的手性氨基酸类化合物。最后,为了开发非天然氨基酸的功能化应用,探究了氨基酸修饰铱配合物,为氨基酸修饰光学材料进行了有益的探索。

关键词： 二氟甲基   螺环氧化吲哚   1,3-偶极环加成   p53-MDM2  

摘要： p53作为一种抑癌基因在细胞凋亡过程中起着重要作用,大约60%的人类癌症中,都存在着p53基因的缺失或突变,而MDM2作为其最重要的负调节因子,可以与p53形成复合物而使p53基因失活。研究者们已经通过大量的药物筛选发现了多种p53-MDM2新型抑制剂,在这些新型抑制剂中,小分子抑制剂是其中最重要的组成部分。在已经进入临床前研究的小分子化合物中,螺环氧化吲哚凭借显著的抗癌活性以及独特的结构特征受到了药物化学界的广泛关注。在过去的几年,研究者们设计并成功合成了含三氟甲基(-CF)的螺环氧化吲哚衍生物并将其应用于p53-MDM2抑制剂领域,相比于广泛研究的-CF而言,二氟甲基(-CFH)在p53-MDM2抑制剂应用方面则鲜有报道。相关研究表明,将-CFH引入到螺环氧化吲哚化合物中,不仅可以作为巯基(-SH)、羟基(-OH)、氨基(-NH)等生物电子等排体来优化药物性能,还可以通过提高药物的脂溶性、生物利用度来改善药物的代谢稳定性,更重要的是,它额外的氢键有利于提高药物与蛋白质靶标之间的亲和力,在作为调节剂改善蛋白质-蛋白质相互作用方面有着重要的意义。在本研究中,我们开发了一种含有-CFH的酮亚胺,并成功将其应用于反应,在比较温和的条件下以较好的产率(70%～99%)和优异的立体选择性(dr值均>20:1,ee值为73%～99%)得到了45个手性α-螺[吡咯烷-氧化吲哚]类化合物。所有化合物在经过表征后,选用人结直肠癌细胞(SW620、HCT-116)、人胃癌细胞(AGS、HGC-27)和人胰腺癌细胞(Bx Pc-3)对这一系列的化合物进行了体外抗肿瘤活性研究,部分化合物表现出了较好的抗肿瘤活性,其中,化合物3an对SW620和HGC-27这两种细胞株的活性最好,IC值分别为21.73μM和20.71μM。接着,我们对化合物3an进行了进一步的化学修饰得到了化合物4an～6an,构效研究显示,化合物5an和6an的活性最好。接着,我们以HGC-27和SW620作为研究对象,通过MTT实验、克隆、划痕和Transwell迁移实验对这两个药物的作用进行了进一步研究,这为下一步的机制研究奠定了良好的基础。

关键词： C-H键官能团化   不对称合成   手性导向基   3-取代的异吲哚啉酮   螺环异吲哚酮琥珀酰亚胺   次磷酰胺氨基酸酯衍生物  

摘要： 手性化合物在医药、农药、材料等领域都发挥着重要作用。因此,研究手性化合物的合成具有重要意义。近年来,利用过渡金属催化C-H键官能团化法合成手性化合物已经取得了巨大进展,但是仍然面临着很多问题。一方面,该方法需要在反应体系中加入过渡金属催化剂和手性配体或者手性过渡金属络合物来催化C-H键的不对称官能团化反应,此外,还需要在底物分子中引入导向基来提高反应的选择性和活性。另一方面,使用过渡金属催化剂加手性配体或者手性过渡金属络合物作为催化剂时对底物类型要求比较特殊、手性配体类型比较有限、典型的手性铑催化剂需要多步骤合成。相比较而言,使用商品化的、廉价易得的或者容易合成的手性化合物作为手性导向基不仅可以控制反应的活性、区域选择性也可以控制反应的立体选择性。基于此,本论文开展了手性导向基辅助的过渡金属催化C-H键的不对称官能团化反应研究。该研究利用手性叔丁基亚磺酰胺、手性2-吡啶甲基胺以及手性氨基酸酯作为手性导向基,分别合成了手性的3-取代异吲哚啉酮化合物、手性螺环异吲哚酮琥珀酰亚胺化合物以及次磷酰胺氨基酸酯衍生物,并对反应的机理、立体化学控制途径以及适用范围进行了探索。以上研究将为拓展相关反应在不对称合成中的应用提供理论和实验依据。第一章总结了手性导向基在C-H键不对称官能团化中的应用。在前人的工作基础上,设计课题:使用商品化、廉价易得的或者容易合成的手性化合物作为手性导向基,并通过过渡金属催化C-H键官能团化的方法合成手性3-取代异吲哚啉酮、手性螺环异吲哚酮琥珀酰亚胺以及次磷酰胺氨基酸酯衍生物。第二章研究了铑催化、手性N-亚磺酰基酰胺导向的C（sp2）-H氧化烯基化/环化反应,实现了手性3-取代异吲哚啉酮的立体选择性合成（Scheme 1）。经过X-射线单晶衍射,确定了催化产物的主要异构体中新形成的碳手性中心是S构型,次要异构体中的碳手性中心是R构型。对催化产物的主要异构体进行分离,脱除N-亚磺酰基后,得到对映体纯的（S）-异吲哚啉酮,并且研究了（S）-异吲哚啉酮在具有生物活性异吲哚啉酮合成中的应用。第三章研究了钴催化、手性（2-吡啶甲基）胺导向的C（sp2）-H氧化环化反应,实现了手性螺环异吲哚酮琥珀酰亚胺的立体选择性合成（Scheme 2）。该反应是首次利用过渡金属催化C-H键官能团化法合成手性螺环异吲哚酮琥珀酰亚胺化合物。第四章研究了钌/铑催化α-氨基酸酯导向的次磷酰胺与炔的偶联反应,实现了次磷酰胺氨基酸酯衍生物的合成（Scheme 3）。由于反应产物受到导向基以及催化剂的影响,我们分别研究了钌催化α-氨基酸酯导向的次磷酰胺与炔的氢芳基化反应,得到次磷酰胺烯基化产物;铑催化甘氨酸甲酯导向的次磷酰胺与炔的氧化环化反应,得到次磷酰胺[4+2]环化产物。该反应迅速高效,操作简单,底物普适性较好。

关键词： 过渡金属催化   不对称合成   烯基醚/醇   硼氢化   异构化  

摘要： 烯烃是现代有机合成中重要的合成砌块,碳碳双键可以通过各种官能化反应衍生出一系列高价值化学品。以不对称硼氢化为代表的烯烃官能化反应成为近年来有机合成方法学研究的热点之一,在过去数十年中得到了化学家的广泛关注。然而,目前发展的方法主要局限于碳原子取代的烯烃,而杂原子取代烯烃的不对称硼氢化例子却很少报道,尤其是对于氧原子取代的烯醇醚化合物,其不对称硼氢化尚无报道。鉴于有机硼化合物在材料科学、药物化学、天然产物与精细化学品的制备等方面有着非常广泛的应用,因此开发氧原子取代烯烃的不对称硼氢化反应具有重要的意义。另一方面,过渡金属催化的烯基醇化合物的异构化反应为获得高价值的醛/酮化合物提供了一种新方法。然而,虽然烯丙醇的催化异构化反应发展已经成熟,但长链烯基醇的异构化策略发展却非常缓慢,且目前仍然具有挑战性。本论文的研究工作主要围绕烯醇硅醚的不对称硼氢化反应以及烯基醇远程异构化反应两方面展开,论文共分为四章:第一章:概述近年来过渡金属催化烯烃不对称硼氢化反应与过渡金属催化烯丙醇异构化反应的研究进展,根据过渡金属种类及底物类型进行了梳理。第二章:烯烃的不对称硼氢化是合成手性硼化合物的最有效方法之一,但氧杂烯烃的催化对映选择性硼氢化仍然是未知的。我们创造性地通过设计合成两种新型手性膦配体实现了烯醇硅醚高对映选择性的催化硼氢化反应。在温和的反应条件下,烷基及芳基取代的烯醇硅醚均能参与反应,构建了一系列手性β-羟基硼酸酯以及二醇衍生物。在使用同一手性配体的标准条件下,无论Z式或E式的烯醇硅醚均得到具有相同绝对构型的产物,对照实验与DFT计算结果表明手性配体的控制作用是造成上述现象的主要原因。此外,克级制备反应与β-羟基硼酸酯的多样性转化进一步证明了该方法的实用性。第三章:在实现醛衍生烯醇硅醚不对称硼氢化反应后,我们发展了廉价金属钴催化酮衍生烯醇硅醚的不对称硼氢化反应,为获得高价值的手性β-羟基硼酸酯提供了一种新方法,丰富了烯烃硼氢化反应的底物范围。该方法使用地球资源丰富的钴金属作为催化剂,反应条件温和,对映选择性优异(高达99%ee)。克级制备反应,β-羟基硼酸酯的多样性转化,沙美特罗和沙丁胺醇的合成证明了这种方法的合成效用。机理实验表明反应过程中没有高价态钴催化剂的形成,钴–氢中间体对烯醇硅醚的迁移插入可能是不可逆的。第四章:我们开发了一种高效的铑催化芳香族和脂肪族烯基醇远程异构化合成为酮化合物的方法。该体系使用商业可得的催化剂与配体,具有高效、低催化剂用量、良好的官能团耐受性、宽广的底物范围以及无需化学计量的添加剂等特点。对照实验表明,该转化为一个具有连续β-氢消除/迁移插入的链行走过程。此外,对反应过程的中间体及活性催化剂进行了深度探究,并基于对照实验结果对反应机理进行了论证。

关键词： 氟苯尼考   甲砜霉素胺   手性助剂   顺式羟醛反应   不对称合成  

摘要： 甲砜霉素胺是氟苯尼考与甲砜霉素等氯霉素类抗生素的重要中间体,其结构与氯霉素一样拥有两个相邻的手性中心。C-1与C-2的顺式氨基醇结构为其高效的工业合成带来了不小的困难。经过几十年的发展,各式不对称合成方法被相继开发出来,但大多由于各种原因而不适于工业应用。2014年Myers团队报道了一种使用Pseudoephenamine作为手性助剂介导顺式羟醛反应,用于胺基醇结构化合物的合成。Pseudoephenamine作为伪麻黄碱手性助剂的类似物,在介导顺式羟醛反应中显示出了优异的性能,揭示了麻黄碱类手性助剂在结构改造上的可能性。鉴于氟苯尼考的关键中间体甲砜霉素胺与氟苯尼考胺在结构上与伪麻黄碱存在的相似性,本文在这两种化合物的结构基础上,对其修饰后作为手性助剂并介导顺式羟醛反应对甲砜霉素胺进行不对称合成:1.通过对氟苯尼考胺的伯胺分别进行甲基、异丙基与苄基化的修饰得到手性助剂N1-3。其中,以N1为手性助剂的顺式羟醛反应所得的N-Boc-甲砜霉素胺产物中,(1R,2R)-构型产物与其非对映异构体,(1S,2R)-构型产物的比例(非对映异构体比例)dr=1:3.02。而以苄基修饰的手性助剂N3则显示出了更加优异的顺式选择性效果,其顺反比dr=62.41:1。而使用异丙基修饰得到的手性助剂N2则未能在羟醛反应中检测到产物。2.通过对甲砜霉素胺的伯羟基进行苄基化后,再将其伯胺基分别进行甲基化、异丙基化和苄基化修饰后得到手性助剂N4-6。以甲基化修饰得到的手性助剂N4的产物中,顺反比dr=1:1.35,相较于N1有所改善。而苄基修饰得到的手性助剂N6其产物则显示出较好的顺反比dr=28.94:1。遗憾的是,使用异丙基修饰的手性助剂N5也未能检测到羟醛反应产物。