关键词： 不对称催化合成   动态动力学转化   不对称去对称化   手性磺酰胺   磷手性中心  

摘要： 手性磺酰胺和磷中心手性化合物是不对称催化合成与药物活性筛选中的“优势骨架”分子,具有不可替代的重要价值。发展高效合成这两类手性骨架的不对称合成方法具有重要的科学意义与研究价值。本论文研究廉价金属铜催化的不对称碳杂偶联反应,实现了N-芳基磺酰胺和磷中心手性膦杂环的不对称催化合成。磺酰胺作为磺胺类抗菌药物的母核被广泛应用,同时也是许多生物活性分子的重要组成部分。第一部分工作报道了铜/手性乙二胺催化的环状二芳基碘鎓盐和磺酰胺化合物的分子间不对称C-N偶联反应,利用不对称去对称化策略,在温和的条件下实现了手性磺酰胺的高对映选择性合成。通过X单晶衍射确定了产物的绝对构型,并提出了可能的不对称催化模型及反应机理。手性膦化合物作为配体、有机催化剂、生物活性分子等在手性制药领域广泛应用,磷中心手性膦化合物因其手性中心更加接近于催化中心,在不对称催化领域表现杰出,但磷中心手性膦化合物的不对称催化合成仍然存在巨大困难,其应用受限。第二部分工作报道了铜/手性乙二胺催化的动态动力学不对称芳基C-P偶联/环化反应,巧妙的合成了磷中心手性的六元、七元及八元环磷酸内酯,产物获得了优良的收率与优良的光学选择性。为了提高反应的绿色性与应用性,尝试了一锅克级不对称催化合成,不必分离次磷酸酯中间体,一锅反应就能够以良好的收率和高对映选择性获得目标产物环膦酸内酯,其进一步与有机锂试剂反应能够衍生合成手性三级氧膦化合物。最后,我们进一步研究了影响底物次膦酸酯消旋的因素,发现在碱或配体存在时,铜能够催化H-次磷酸酯消旋,进而提出了可能的底物消旋过程与不对称催化模型。

关键词： 过渡金属催化   不对称合成   烯基醚/醇   硼氢化   异构化  

摘要： 烯烃是现代有机合成中重要的合成砌块,碳碳双键可以通过各种官能化反应衍生出一系列高价值化学品。以不对称硼氢化为代表的烯烃官能化反应成为近年来有机合成方法学研究的热点之一,在过去数十年中得到了化学家的广泛关注。然而,目前发展的方法主要局限于碳原子取代的烯烃,而杂原子取代烯烃的不对称硼氢化例子却很少报道,尤其是对于氧原子取代的烯醇醚化合物,其不对称硼氢化尚无报道。鉴于有机硼化合物在材料科学、药物化学、天然产物与精细化学品的制备等方面有着非常广泛的应用,因此开发氧原子取代烯烃的不对称硼氢化反应具有重要的意义。另一方面,过渡金属催化的烯基醇化合物的异构化反应为获得高价值的醛/酮化合物提供了一种新方法。然而,虽然烯丙醇的催化异构化反应发展已经成熟,但长链烯基醇的异构化策略发展却非常缓慢,且目前仍然具有挑战性。本论文的研究工作主要围绕烯醇硅醚的不对称硼氢化反应以及烯基醇远程异构化反应两方面展开,论文共分为四章:第一章:概述近年来过渡金属催化烯烃不对称硼氢化反应与过渡金属催化烯丙醇异构化反应的研究进展,根据过渡金属种类及底物类型进行了梳理。第二章:烯烃的不对称硼氢化是合成手性硼化合物的最有效方法之一,但氧杂烯烃的催化对映选择性硼氢化仍然是未知的。我们创造性地通过设计合成两种新型手性膦配体实现了烯醇硅醚高对映选择性的催化硼氢化反应。在温和的反应条件下,烷基及芳基取代的烯醇硅醚均能参与反应,构建了一系列手性β-羟基硼酸酯以及二醇衍生物。在使用同一手性配体的标准条件下,无论Z式或E式的烯醇硅醚均得到具有相同绝对构型的产物,对照实验与DFT计算结果表明手性配体的控制作用是造成上述现象的主要原因。此外,克级制备反应与β-羟基硼酸酯的多样性转化进一步证明了该方法的实用性。第三章:在实现醛衍生烯醇硅醚不对称硼氢化反应后,我们发展了廉价金属钴催化酮衍生烯醇硅醚的不对称硼氢化反应,为获得高价值的手性β-羟基硼酸酯提供了一种新方法,丰富了烯烃硼氢化反应的底物范围。该方法使用地球资源丰富的钴金属作为催化剂,反应条件温和,对映选择性优异(高达99%ee)。克级制备反应,β-羟基硼酸酯的多样性转化,沙美特罗和沙丁胺醇的合成证明了这种方法的合成效用。机理实验表明反应过程中没有高价态钴催化剂的形成,钴–氢中间体对烯醇硅醚的迁移插入可能是不可逆的。第四章:我们开发了一种高效的铑催化芳香族和脂肪族烯基醇远程异构化合成为酮化合物的方法。该体系使用商业可得的催化剂与配体,具有高效、低催化剂用量、良好的官能团耐受性、宽广的底物范围以及无需化学计量的添加剂等特点。对照实验表明,该转化为一个具有连续β-氢消除/迁移插入的链行走过程。此外,对反应过程的中间体及活性催化剂进行了深度探究,并基于对照实验结果对反应机理进行了论证。

关键词： 色酮并呋喃   色酮多环化合物   串联反应   不对称催化  

摘要： 色酮多环类化合物是一类重要的具有生物活性的杂环化合物,广泛存在于天然产物中,具有抗肿瘤、抗过敏和抗微生物等生物活性。对于色酮多环化合物的研究开发已成为当今医药、农药、染料等方面的研究热点之一。其中,从天然药物中分离出的有效成分中的色酮并呋喃骨架具有明显的生物活性,但存在天然产物中含量低以及分离提纯困难等局限性,因此发展一种简单高效的方法构建色酮并呋喃骨架具有重大意义。本文主要研究基于色酮的多样性合成构建色酮呋喃骨架。以色酮衍生物为底物,在有机催化剂作用下,通过串联反应构建一系列具有潜在生物活性的色酮并呋喃骨架。此外,我们利用手性小分子催化剂催化3-甲酰基色酮与对醌醇的不对称串联反应,以良好的收率以及优异的对映选择性高效、便捷构建一系列含多个连续立体中心的色酮并呋喃骨架类化合物。 论文分为五章,内容如下:第一章简述了色酮多环化合物的构建的研究进展,以及对色酮并呋喃类骨架的构建方法进行简要文献综述。第二章,我们对色酮并呋喃类骨架的生物活性,药物应用等进行简单的概述;最后,我们报道了有机碱催化的3-甲酰基色酮与对醌醇的氧杂迈克尔加成/迈克尔加成/脱甲酰化串联反应构建色酮并呋喃的策略。反应在20 mol%有机碱催化剂DABCO的作用下,以良好的产率(高达83%)获得一系列具有色酮并呋喃骨架的化合物,而且该方法在大规模制备中保持着良好的产率及优秀的非对映选择性。此外,我们还对其机理进行探索及推测。第三章,我们简述了手性和手性药物的意义。接着对色酮呋喃骨架的不对称合成进行优化。该研究发现,反应在15 mol%手性催化剂作用下,3-甲酰基色酮与对醌醇能发生不对称串联反应,以中等的产率(高达65%)和优秀的对映选择性(高达98%ee)获得一系列具有四个手性立体中心的色酮并呋喃骨架。第四章,对实验过程所使用的仪器及耗材、涉及的实验步骤进行记录。最后一章对本文工作进行总结与展望。 综上,本文发展了一类色酮呋喃骨架的合成方法,并使用手性催化剂对其进行优化,得到具有四个手性立体中心的色酮并呋喃骨架,为后续研究与应用提供了基础,同时为构建色酮呋喃类骨架提供了新颖简单的方法。

关键词： 金催化   邻硝基炔   膦氢化合物   氧化还原环化   亲核加成   还原   2-膦酰基吲哚-3-酮   不对称合成  

摘要： 吲哚酮是广泛存在于天然生物碱和生物活性分子中的一种独特的分子骨架。2-膦酰基吲哚-3-酮同时含有吲哚酮骨架和有机磷基团,在医药和有机化学领域引起了研究者的极大关注。所以开发一种步骤经济的合成方法构建2-膦酰基吲哚-3-酮是非常有必要的。磷是地壳中含量最丰富的元素之一,对生命体的生长发挥着不可或缺的作用,在自然界中分布较广。有机磷化合物由于其独特的生物活性广泛存在于农业、医药和荧光材料科学等领域中。手性BINOL磷酸和手性P(Ⅲ)配体可作为手性催化剂催化有机合成反应。鉴于有机磷化合物应用广泛,近年来有机磷化合物受到许多科研工作者的青睐,已经开发出了许多有机磷化合物的构建方法。但是,通过过渡金属催化的邻硝基炔与膦氢化合物氧化还原环化反应构建2-膦酰基吲哚-3-酮尚未被报道过。本论文的研究工作分为两个部分:一是金催化邻硝基炔与膦氢化合物氧化还原环异构化、亲核加成和还原反应构建2-膦酰基吲哚-3-酮;二是利用不对称催化的方法合成2-膦酰基吲哚-3-酮。在论文研究的第一部分,我们建立了金(I)催化的邻硝基炔与不同膦氢化合物的氧化还原环异构化、亲核加成和还原反应。在没有外部还原剂的情况下,通过邻硝基炔的分子内氧化还原环异构化以及随后分子间的亲核加成、还原反应,以中等至良好的产率(27-75%yield)获得了多种具有高官能团相容性的芳基膦酰基和烷基膦酰基吲哚-3-酮。机理研究表明,磷亲核试剂作为还原剂参与了N-O键的断裂。在论文研究的第二部分,对2-膦酰基吲哚-3-酮的不对称催化合成方法进行了初步的探索,通过筛选不同的金属催化剂与手性有机小分子催化剂或手性配体、溶剂和温度,初步确定了一种不对称合成2-膦酰基吲哚-3-酮衍生物的方法。在氯化亚金和手性联萘酚磷酸共催化下,三氯甲烷作为反应溶剂,20℃下反应24小时,对映选择性最高可达36%ee。

关键词： Ir/Cu协同催化   (-)-amathaspiramide F   (-)-cephalotaxine   不对称合成  

摘要： 本文论述了生物碱(-)-amathaspiramide F和(-)-cephalotaxine的不对称合成研究,主要包括以下三章内容: 第一章概述了α,α-二取代的α-氨基酸(α-AAs)的结构特征以及合成此类氨基酸的各种方法。含有邻位叔碳和季碳立体中心的具有光学活性的α-AAs是许多具有生物活性的天然产物或药物的重要结构组成,王春江和张万斌等提出的Ir/Cu协同催化策略,从相同的起始原料开始,通过对两种手性催化剂进行组合可以合成全部的α-AAs的四种立体异构体,能够实现绝对构型以及相对构型的完全控制。 第二章介绍了生物碱(-)-amathaspiramide F的不对称全合成。天然产物(-)-amathaspiramide F具有氮杂螺环[3,3]庚烷骨架,含三个连续的手性中心,其在C-5螺环中心连接一个吡咯环,在C-9位连接一个二溴甲氧基苯环,在C-8位含有稳定的半缩胺醛。以烯丙醇碳酸酯和亚胺作为起始原料,利用Ir/Cu协同催化作为关键步骤一步构建天然产物的两个相邻手性中心,再经过硼氢化氧化、分子内环化等反应完成其吡咯烷环的构建,之后通过形成稳定的内酯结构引入溴原子,随后胺解、氧化继而发生分子内环化构建含有半缩胺醛的环,得到单一的异构体(-)-amathaspiramide F。 第三章介绍了生物碱(-)-cephalotaxine的不对称合成。(-)-cephalotaxine有三个连续的手性中心,其本身不具有药理活性,而homoharringtonine是(-)-cephalotaxine的酯,具有抗肿瘤活性,已被FDA批准用于慢性粒细胞白血病的治疗。自分离以来,围绕(-)-cephalotaxine的全合成研究有很多,但通过催化不对称的方法进行全合成研究的工作很少。我们将Ir/Cu协同催化反应应用于(-)-cephalotaxine的不对称合成,一步构建两个相邻的手性中心,随后通过RCM反应构建D环,紧接着通过几步转化、氧化态的调整,完成C环的构建,最后利用还原胺化,在酸性条件下发生分子内的傅克反应,关上七元环,得到Mori路线的中间体,再经三步转化便完成(-)-cephalotaxine的形式合成。

关键词： 乙烯基叠氮化物   不对称合成   杂DA反应   手性有机叠氮  

摘要： 乙烯基叠氮化物是一类同时含有烯基和叠氮两种官能团的化合物,其中碳碳双键与叠氮基团形成共轭结构。由于叠氮基团的给电子作用,使得碳碳双键发生极化,导致其化学性质活泼,能够参与到不同类型的反应中。因此乙烯基叠氮化物是重要的合成子,能够高效的转化成多种含氮杂环或官能化的酰胺。乙烯基叠氮化物不仅能够作为简单叠氮化合物参与反应,还能作为自由基受体、烯胺类型的亲核试剂甚至是亲电试剂应用到氮杂环及其衍生物的合成中。大部分反应中,乙烯基叠氮化物通过快速释放一分子氮气作为反应驱动力,在有机合成中充当3原子(CCN)合成子。然而,在乙烯基叠氮化物参与的反应中,将叠氮基团保留下来的报道非常有限,因为氮气释放等副反应的潜在竞争,这种转化非常具有挑战性。因此,本论文希望实现在乙烯基叠氮化物参与的反应中,将叠氮基团保留下来,通过不对称催化的方法构建有价值的手性有机叠氮化合物。基于此,我们开展了以下两部分工作:第一部分,我们开发了一种高效的手性镍(Ⅱ)/N,N-二氧化物催化的乙烯基叠氮化物和活泼酮羰基不对称杂DA反应,用于合成手性的叠氮基稠环化合物。该反应的特点有:从容易获得的原料快速构建复杂分子、100%的原子经济性和出色的对映选择性。这种叠氮基团保留的高效合成方法在药物合成和开发领域具有潜在的应用价值。第二部分,我们对乙烯基叠氮化物和简单醛化合物(对硝基苯甲醛)的不对称杂DA反应进行了尝试,反应的ee值最高能达到91%,但是反应产率稍低,只有56%。虽然初步反应结果不是很理想,但是我们认为这方面的反应值得进一步探索。同时也进行了乙烯基叠氮化物和亚胺化合物的不对称杂DA反应,虽然能够以优异的收率拿到目标产物,但是还需要寻找合适的催化体系控制反应的对映选择性和非对映选择性。

关键词： 手性磷酸钙   手性磷酸硼   不对称胺化   不对称苯甲酰氧基化   不对称还原胺化  

摘要： 随着药物科学的进步和发展,越来越多的手性药物被开发并应用于各类疾病的治疗中。通过不对称催化来获得手性药物以及具有潜在生物活性的手性分子是有机合成领域的研究热点。有机催化剂因其结构稳定、用途广泛、价格低廉且能满足绿色化学的需求而备受关注。其中,手性磷酸和手性磷酸盐作为有机催化剂的代表之一常被用于手性分子的合成。在本课题组前期研究基础之上,我们开发了四种经由手性磷酸盐催化的一些手性分子的不对称合成方法,主要内容如下: 第一章简要介绍了有机催化剂在不对称合成中的重要作用,并系统描述了手性磷酸和手性磷酸盐的骨架结构特征、活化模式和在手性药物合成中应用。 论文第二章描述了一种由3,3'-(4-叔丁基苯基)取代的手性BINOL磷酸钙催化的3-芳基-2-氧化吲哚类化合物的高效不对称胺化方法。该反应在2.5 mol%的低催化剂用量条件下高选择性的实现了吲哚类化合物的不对称胺化,以71%-99%的收率和高达97%的ee获得了21个具有光学活性的胺化产物,该方法在克级规模下同样适用。此外,催化剂的回收和再利用实验证明了手性磷酸钙催化剂的高催化效率和稳定性。 在论文第三章通过合理的设计以3,3'-(4-叔丁基苯基)取代的手性BINOL磷酸钙为催化剂,实现了β-酮酯类化合物的不对称胺化反应。在该催化条件下以74-99%的收率和高达99%的ee获得了24个具有光学活性的α-胺化的β-酮酯类化合物。在相同反应条件下,当底物骨架为1-四烯酮衍生的β-酮酯时并未得到预期的胺化产物,而是发生了氧化还原反应并选择性地得到了芳香族化合物3-16和还原产物3-17。此外,β-酮酯化合物3-13a在克级反应和催化剂四轮回收再利用实验中同样可以获得高收率和对映选择性的胺化产品,并通过X射线单晶衍射分析了化合物α-胺化的β-酮酯(3-14n)的绝对构型。 第四章开发了一种经由3,3'-(9-芘基)-取代的手性H8-BINOL磷酸钙催化的3-苯硫基吲哚类化合物的高效不对称苯甲酰氧基化反应。该反应在温和条件下以76%-88%的收率和73%-90%的ee获得21个具有光学活性的3-(苯甲酰氧基)-3-苯硫基吲哚类化合物,并通过X射线单晶衍射分析了化合物3-(苯甲酰氧基)-3-苯硫基吲哚(4-36a)的绝对构型。 第五章介绍了一种以SPINOL衍生的手性磷酸硼为催化剂的新型不对称还原胺化反应,得到了一系列产量高且对映选择性良好的α-甲基手性胺衍生物。该反应以1-(喹啉-2-基)乙烷-1-酮衍生物为底物,在1 mol%的催化剂用量下以88%-98%的收率和高达91%的ee高效的获得了19个光学活性的还原胺化产物,并通过X射线单晶衍射分析了化合物4-甲氧基-N-(1-(喹啉-2-基)乙基)苯胺(5-28c)的绝对构型。此外,该催化体系对α-甲基烷基酮的还原胺化同样适用。 综上所述,本论文以手性磷酸钙和手性磷酸硼酯为催化剂,分别对3-芳基-2-氧化吲哚的不对称胺化、β-酮酯的不对称胺化、3-苯硫基吲哚的不对称苯甲酰氧基化以及α-甲基酮的不对称还原胺化反应开展了手性诱导催化合成研究,得到了一系列具有潜在应用价值的高对映选择性产物。

关键词： 不对称催化   有机小分子催化   杂季碳手性中心   桥联联芳基轴手性  

摘要： 杂季碳手性中心广泛存在于天然产物和药物分子中。设计合成含杂原子取代的季碳手性中心,对天然产物骨架和生物活性分子合成具有重要意义。杂季碳手性中心的结构受杂原子取代基的影响,结构更为拥挤且更具有刚性和多样性,一直是不对称合成领域的难点。目前,含一个杂原子(或两个)季碳手性中心化合物的不对称合成研究取得了丰硕的成果,然而,含三个及以上杂原子的季碳手性中心化合物的不对称合成研究则鲜有报道。本文以含亚胺酸酯的邻炔基萘酚和含缩醛亚胺的邻炔基萘酚为底物,利用有机小分子催化,围绕含三个及以上杂原子的季碳手性中心的构建展开研究工作,具体如下:1:本文以含亚胺酸酯的邻炔基萘酚为底物,在金鸡纳碱衍生的酰胺类催化剂和N-溴代丁二酰亚胺的作用下,通过形成联烯醌中间体构建了含三个杂原子取代季碳手性中心的吲哚并噁嗪骨架,产物的对映体过量值和产率最高可达98%。该反应具有优异的对映选择性以及广泛的底物普适性。同时,该反应还能扩大至克级规模并保持优异的对映选择性。此外,含三个杂原子取代季碳手性中心的吲哚并噁嗪化合物还能通过偶联、水解等反应进行衍生化。2:基于构建含三个杂原子取代的季碳手性中心的研究,本文计划改变底物中的取代基,采取类似的不对称催化策略对含四个杂原子取代的季碳手性中心化合物的不对称合成进行初步探索。研究发现,含恶唑烷酮的邻炔基萘酚底物可生成结构新颖的含九元环的桥联联芳基轴手性化合物。

关键词： 氟   亚胺   不对称合成   加成反应   α-氨基酸  

摘要： 3,3-二取代吲哚酮结构普遍出现在天然产物和药物分子中。发展具有特定结构单元的3,3-二取代吲哚酮的合成方法,对于丰富吲哚酮化合物库以及筛选吲哚酮类生物活性分子,具有重要的意义。论文探索了3-取代吲哚酮的不对称直接官能化反应,发展了含有偕二磷酸酯或α-氨基酸结构的3,3-二取代吲哚酮的高效合成方法。具体工作如下: 1)开发了手性生物碱催化的乙烯基偕二磷酸酯与3-氟吲哚酮的不对称Michael加成反应。奎尼丁衍生的双官能团手性催化剂催化效果优良,N-芳基、N-烷基、N-Boc3-氟吲哚酮都是良好的亲核试剂,以优异的收率和对映选择性获得了一系列含有偕二磷酸酯结构的3-氟代3,3-二取代吲哚酮。 2)发展了一种在强碱(Li HMDS)作用下,手性α-亚胺酯与3-烷基吲哚酮的不对称Mannich加成反应。N-烷基和N-芳基吲哚酮都能顺利参与反应,以中等至优良的收率和立体选择性合成了含有α-氨基酸结构的3,3-二取代吲哚酮。反应能够放大合成,加成产物能够与Fmoc-保护的氨基酸进行偶联得到二肽产物。

关键词： 非天然氨基酸   不对称催化氢化   铱配合物  

摘要： 非天然氨基酸在人体、医药、农药、化妆品等行业都发挥着至关重要的作用。近年来随着多肽药物的发展,更多的人将目光投向合成高对映选择性的非天然氨基酸。由于氨基酸具有手性,所以获得单一构型,高化学纯度的氨基酸是研究的重要内容。通常有色谱分离发,生物法,不对称催化合成法来分离或合成手性物质。色谱分离法是利用手性物质彼此之间特殊的对映选择性通过色谱柱在消旋体中进行分离。这种方法多用于分离和检测,无法进行大批量的分离。生物法是利用天然酶和细菌对手性结构的特殊催化反应,获得单一构型手性产物。这种方法对映选择性高,然而酶和细菌反应与环境联系密切,难以保存,生产成本高。不对称催化法则是在催化剂的作用下进行不对称合成,生产高效、原子经济性好,工业化应用前景优异。本篇论文主要致力于研究快速高效地合成苯丙氨酸类非天然氨基酸系列产品,选择不对称催化法中的不对称催化氢化技术,利用核磁共振氢谱确定产物的组成,用高效液相色谱确定产物的化学纯度及光学纯度。合成了14种不同构型的苯丙氨酸类非天然氨基酸以及28种氨基酸衍生物,共得42种不同的手性氨基酸类化合物。最后,为了开发非天然氨基酸的功能化应用,探究了氨基酸修饰铱配合物,为氨基酸修饰光学材料进行了有益的探索。