关键词： 不对称催化   有机小分子催化   杂季碳手性中心   桥联联芳基轴手性  

摘要： 杂季碳手性中心广泛存在于天然产物和药物分子中。设计合成含杂原子取代的季碳手性中心,对天然产物骨架和生物活性分子合成具有重要意义。杂季碳手性中心的结构受杂原子取代基的影响,结构更为拥挤且更具有刚性和多样性,一直是不对称合成领域的难点。目前,含一个杂原子(或两个)季碳手性中心化合物的不对称合成研究取得了丰硕的成果,然而,含三个及以上杂原子的季碳手性中心化合物的不对称合成研究则鲜有报道。本文以含亚胺酸酯的邻炔基萘酚和含缩醛亚胺的邻炔基萘酚为底物,利用有机小分子催化,围绕含三个及以上杂原子的季碳手性中心的构建展开研究工作,具体如下:1:本文以含亚胺酸酯的邻炔基萘酚为底物,在金鸡纳碱衍生的酰胺类催化剂和N-溴代丁二酰亚胺的作用下,通过形成联烯醌中间体构建了含三个杂原子取代季碳手性中心的吲哚并噁嗪骨架,产物的对映体过量值和产率最高可达98%。该反应具有优异的对映选择性以及广泛的底物普适性。同时,该反应还能扩大至克级规模并保持优异的对映选择性。此外,含三个杂原子取代季碳手性中心的吲哚并噁嗪化合物还能通过偶联、水解等反应进行衍生化。2:基于构建含三个杂原子取代的季碳手性中心的研究,本文计划改变底物中的取代基,采取类似的不对称催化策略对含四个杂原子取代的季碳手性中心化合物的不对称合成进行初步探索。研究发现,含恶唑烷酮的邻炔基萘酚底物可生成结构新颖的含九元环的桥联联芳基轴手性化合物。

关键词： 异吲哚酮衍生物   不对称合成   手性磷酸催化   药理活性  

摘要： 构建手性四取代碳中心，充满困难却十分有意义。在重要母核异吲哚啉酮上构建这一四取代手性碳中心尤为重要。过去的几十年这一方向有了很大的进展，在异吲哚啉酮母核基础上实现了全碳、含硫、氮、磷的四级手性中心的构建。为许多药物及活性化合物的构建提供了解决方案。　　本文利用手性磷酸首次在异吲哚啉酮母核上高对映选择性，高收率的构建了含氧四级手性中心。这样的含 N(酰基），O-缩醛结构的异吲哚啉酮是十分重要的结构，在一系列具有抗癌活性的异吲哚啉酮 MDM2-P53 抑制剂中广泛存在。此外，就手性磷酸阴离子催化不对称合成而言，本研究克服了两大难点：全取代亚胺中间体与手性阴离子磷酸方向性较差的离子对相互作用，以及柔性脂肪长链的强灵活性。底物的这些特性给本研究的条件优化带来不小的难度。总之，虽然没能正面直接通过催化剂的修饰来彻底克服这样的难点，但是通过对底物的简单修饰，本研究高对映选择性高产率获得了异吲哚啉酮衍生物：N(酰基），O-缩醛这一具有重要意义的结构，填补了手性磷酸催化的异吲哚啉酮衍生物3位不对称烷氧基化这一空白。

关键词： β-氯-α-羟基膦酸酯   β-对甲苯磺酰氧-α-羟基膦酸酯   Pudovik反应   金鸡纳生物碱   不对称合成  

摘要： 有机磷化合物在药物化学、材料化学、农药、军事等领域,均有广泛应用。α-羟基膦酸酯是一类具有P-C键且在α-碳原子上连有羟基的有机磷化合物,由于具有丰富的生物学活性而倍受关注。而且,α-羟基膦酸酯分子中α-碳原子的手性,往往扮演着极为重要的角色,因此其不对称合成方法一直以来都是有机磷化学领域的研究热点之一。另一方面,在α-羟基膦酸酯的β-位碳原子上引入另一个反应性官能团,如卤素、酯基、羰基等,对于更为多样性化学结构α-羟基膦酸酯的合成而言,无疑具有显著的潜在应用价值。目前,除了传统的生物合成方法,关于α-羟基膦酸酯的高效不对称催化化学合成方法还比较少,而对于β-位同时具有活性取代基的α-羟基膦酸酯,则鲜见有文献报道。Pudovik反应是一类经典的构建P-C键的有机磷人名反应,可通过亚磷酸酯和羰基底物形成P-C键的同时得到醇羟基官能团,是当前最为通用的合成α-羟基膦酸酯的策略之一。课题组在前期Perkow关联反应研究基础上,又深入开展了基于Pudovik反应合成β-官能化α-羟基膦酸酯及其小分子催化不对称反应可行性探索研究,主要结果如下:1、金鸡纳碱催化不对称合成手性β-氯-α-羟基膦酸酯卤素作为一类优异的离去基团,它的存在使得α-羟基膦酸酯可以进一步靶向合成具有更高活性的有机磷化学分子。本论文选用氯代酮作为底物,向α-羟基膦酸酯的β-位引入氯官能团。在二氯甲烷中,以三乙胺（10 mol%）为催化剂,室温下与亚磷酸酯反应,合成β-氯-α-羟基膦酸酯。在获得外消旋的β-氯-α-羟基膦酸酯后,我们将着眼点集中于α-羟基膦酸酯中α-碳原子的手性问题上。金鸡纳生物碱作为一种有机小分子催化剂,因其具有的伪对映体形式和廉价易得的优点,在Pudovik加成反应中表现出显著的催化能力。论文以二苯基氧膦与α-氯苯乙酮作为模板底物,对5类具有不同结构的共计25种金鸡纳生物碱进行优化筛选。最终发现,在甲苯中,以带有哌嗪环的DHQD-2PHAL（2.5 mol%）为催化剂,0℃下进行反应。通过在-20℃的乙醇溶液中进行重结晶纯化后的产物对映选择性高达90%ee。在此基础上,合成了12个具有不同取代基团的β-氯-α-羟基膦酸酯和β-氯-α-羟基氧膦,ee值最高可达94%。2、基于Pudovik反应合成β-对甲苯磺酰氧基-α-羟基膦酸酯对甲苯磺酰氧基（Ts O-）是最为常用的非卤素类离去基,易于发生亲核取代反应生成新的C-C及C-X化学键。论文通过价廉易得的Koser试剂HTIB制备了α-对甲苯磺酰氧基苯乙酮,进而以其为模板底物,对相关Pudovik反应条件进行了条件优化筛选,发现在甲苯溶剂中,以三乙胺（10 mol%）为催化剂,与亚磷酸二酯室温反应,即可在无需柱层析分离的条件下高收率得到目标化合物。该反应对于苯环上的取代基以及含PC键亚膦酸酯底物,具显示出了良好适用性。在此基础上,共计合成β-对甲苯磺酰氧-α-羟基膦酸酯及α-羟基次膦酸酯和α-羟基三取代氧膦等3类21个化合物。

关键词： 铑催化   不对称1,4-加成   Chiraphos衍生物  

摘要： 双膦配体作为手性配体与过渡金属结合以及作为有机催化剂在不对称催化领域中得到广泛的应用。例如,Chiraphos,Pyrphos,Prophos以及BPE等在有机不对称催化领域获得了广泛的应用。其中,Chiraphos配体在不对称催化氢化、1,4-加成和烯丙基烷基化等反应中占有举足轻重的地位,此外,它还被巴斯夫公司作为手性配体用于工业化不对称合成L-薄荷醇,其广泛应用于制药和食品科学。本文以一系列的膦酰基取代的二烯作为起始原料,构建了铑催化的不对称1,4-加成反应,接着连续两次还原实现了一系列Chiraphos衍生物的高效合成。我们选取对溴苯硼酸和二苯基膦酰基取代的二烯作为底物,通过条件优化,确定了最佳反应条件:5 mol%[Rh(C2H4)2Cl]2作为铑催化剂,12 mol%(R,R)-Ph-bod作为手性配体,0.1 mmol的NaOH作为碱,均三甲苯作为溶剂,在15℃下氮气氛围中反应。二苯基膦酰基和3,5-二甲基二苯基膦酰基取代的二烯均能和一系列的拉电子以及供电子芳基硼酸在该条件下以27-90%的收率和15-95%的对映选择性得到相应的1,4-加成产物。同时,所得1,4-加成产物可在Crabtree's催化剂作用下以优异的非对映选择性和收率得到单一的非对映异构体,进一步通过HSiCl3还原即可得到Chiraphos衍生物。此外,通过将合成的配体应用于Pd催化的不对称1,4-加成反应发现具有略优于母体Chiraphos的性能。

关键词： 天然产物   氧化吲哚   不对称合成   相转移催化  

摘要： 含有一个季碳手性中心的3,3-二取代氧化吲哚广泛存在于药物分子和天然产物中,是非常重要的结构单元。本文旨在设计一个通用的方法来实现3,3-二取代氧化吲哚的不对称构建,即通过使用不同类型的烷基化试剂来调整3位的官能团,并根据不同官能团的反应特点预测和控制下一步反应形成并环、螺环或二聚的趋势,进而通过这个方法可以经过转化获得含有3,3-二取代氧化吲哚骨架的天然产物。本文设计并合成了含金鸡纳季铵盐骨架和手性胍盐骨架的两种类型的相转移催化剂,并将他们用于氧化吲哚底物的不对称烷基化反应中。实验结果显示,在本文的反应体系中,含有金鸡纳季铵盐骨架的相转移催化剂未显示出良好的对映选择性控制能力。通过反应条件的优化,含有手性胍盐骨架的相转移催化剂分别对两种氧化吲哚底物展示出了一定的对映选择性控制能力。我们还对三种类型的氧化吲哚底物进行了不对称烷基化反应的探究。当使用1,3-二甲基-5-甲氧基氧化吲哚作为底物时,经过对反应条件的筛选,最后在甲苯作反应溶剂,K2CO3为碱,使用1 mol%的手性双胍盐Cat.2b作为手性相转移催化剂的条件下在72小时内得到了 53%的产率和39%的对映选择性。当使用N1位为甲基的二聚氧化吲哚为底物时,在烷基化反应中会使C3a-C3a'键发生断裂生成副产物。当使用N-Boc-3-乙酸甲酯氧化吲哚为底物时,在条件优化过程中,我们注意到了路易斯酸添加剂和非极性溶剂对反应的积极影响。最终,在环己烷作反应溶剂,CsF为碱,1 mol%的ZnI2作为添加剂,1 mol%的手性双胍盐Cat.2b作为手性相转移催化剂的条件,烷基化反应可以在6小时内得到90%的产率和64%的对映选择性。

关键词： 轴手性   手性磷酸   不对称去芳构化   不对称缩合   去对称化  

摘要： 轴手性化合物是一类普遍存在的手性化合物,从结构上可以分为阻转异构体、联烯、螺环化合物等几种不同类型。轴手性分子在手性配体、催化剂、生物活性分子以及手性材料等领域都有着广泛应用。近些年来,对于轴手性化合物的研究得到了快速发展,但主要集中于对已有优势骨架的应用和不对称合成,而新型骨架的开发相对较少。开发新型轴手性骨架,不仅可以拓展轴手性化合物的种类,也可以为含轴手性医药分子的筛选以及新型轴手性材料的进一步发展提供重要支撑。结合阻转异构体和联烯两类轴手性化合物的手性特征,本论文设计并合成了一类基于环己二烯骨架的新型轴手性分子。在这种新型骨架中,环己二烯平面与环外双键处于共平面,环外双键的Z/E构型与环己二烯环内立体中心的构型共同影响该类化合物的手性特征。本论文通过催化不对称去芳构化、不对称缩合及去对称化三种策略完成了对该类新型轴手性骨架的构建,具体的研究内容包括: 使用手性磷酸作为催化剂,以不同取代基的螺环环己二烯酮和羟胺为原料,通过不对称缩合反应高效合成了轴手性环己二烯基肟类化合物,反应可扩大到克级规模。该反应通过控制环己二烯环外双键的构型来控制反应的对映选择性。通过手性磷酸边臂的调整,可以实现对螺环内酯类环己二烯酮和氧化吲哚类环己二烯酮底物的兼容,高效、高对映选择性得到37个轴手性环己二烯基肟类化合物(收率最高可达96%,ee值最高可达96%)。利用产物结构上不同类型取代基进行多样性衍生化能够得到丰富多样的轴手性分子,拓展化合物的范围。化合物的手性稳定性测试显示,产物在100℃下,在不同的溶剂中都能保持稳定的ee值,说明环己二烯基肟骨架具有稳定的轴手性。动力学实验显示催化剂的对映体纯度与产物ee值之间呈线性相关关系,反应速率与催化剂浓度之间呈一级动力学关系,说明单个催化剂分子参与该反应的速率和立体化学决定步骤。 在手性磷酸催化下吲哚与偶氮苯对位反应,实现了苯环的催化不对称去芳构化,合成了轴手性环己二烯基腙类化合物。反应中使用偶氮作为活化基和导向基,实现了苯环对位的选择性活化。该反应突破了去芳构化反应仅用于中心手性产物合成的局限性,拓展了催化不对称去芳构化反应的应用场景。反应得到的27个轴手性环己二烯基腙类化合物收率最高可达97%,ee值最高可达99%。值得一提的是,该反应体系的催化剂用量仅为0.5 mol%,突破了有机小分子催化反应中催化剂用量高的局限性。化合物手性稳定性测试显示,产物分子的消旋能垒为135k J/mol,说明该类化合物具有稳定的轴手性。反应的动力学实验结果显示反应产物的对映体过量值随催化剂ee值的升高呈线性上升趋势,反应速率随催化剂浓度提高而线性提升,说明该反应的速率和立体化学决定步骤由单个催化剂分子决定。该反应具有操作简单、反应收率高、立体选择性好等优点,而且可以放大到克级规模制备。 将环己二烯环外碳氮双键拓展到碳碳双键,合成了环己二烯基烯类轴手性化合物。以螺环环己二烯基烯烃为核心骨架,通过在烯烃末端引入对称性的醛基,利用手性磷酸催化的醛胺缩合反应,实现了轴手性环己二烯基烯的不对称构建。反应中手性磷酸展现出较好的催化效果,得到的16个轴手性环己二烯基烯化合物收率最高可达82%,ee值最高可达90%。该类产物可以通过另一侧保留的醛基进行衍生化,能够一锅法与呋喃-2-甲酰肼发生第二次缩合得到双醛基转化的产物,丰富轴手性分子的多样性。

关键词： 度洛西汀   生物还原   博伊丁假丝酵母   诱变筛选  

摘要： 利用生物法不对称还原潜手性酮制备手性醇是生物催化不对称合成技术的研究热点。(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺((S)-DHTP)是抗抑郁症药物度洛西汀的关键手性中间体,工业上获得光学纯的(S)-DHTP的方法主要以化学拆分为主,而利用生物法合成手性化合物的过程简单,催化效率高,反应条件温和,已成为手性药物及其中间体的重要合成途径。本研究从土壤样本中筛选到一株可以高效催化3-(N,N-二甲基)-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(DKTP)制备(S)-DHTP的菌株,对其进行诱变育种,提高羰基还原酶催化性能,并对其发酵产酶条件进行优化研究,利用全细胞作为催化剂对不对称还原DKTP生成(S)-DHTP工艺进行初步探索。主要研究成果如下:(1)以苯乙酮为唯一碳源,从土壤样品中筛选到一株能够高选择性催化DKTP不对称还原合成度洛西汀手性中间体(S)-DHTP的菌株H12。通过形态特征和生理生化实验,该菌种初步鉴定为博伊丁假丝酵母(Candida boidinii)。先后采用紫外(UV)和亚硝基胍(NTG)诱变进行选育,经过摇瓶复筛和遗传稳定性试验,得到羰基还原酶酶活优良菌株,命名为Candida boidinii G4-16,该菌株酶活为13.48 U/g,较初始菌株H12 提高了 59.9%。(2)分别借助响应面设计及单因素试验优化了发酵培养基的组分及培养条件,得到突变株Candida boidinii G4-16最佳培养基:葡萄糖33.93 g/L,酵母提取物17.43 g/L,KH2PO4 0.98 g/L。最佳培养条件为培养温度30℃,初始pH 7.0,8%(v/v)接种量,装液量为100 mL,发酵24 h。在最佳产酶条件下,菌株产羰基还原酶酶活达到33.94 U/g,生物量达到6.62 g/L,比优化前分别提高了 2.51和1.59倍。(3)以Candida boidinii G4-16静息细胞为催化剂,考察催化剂不对称合成(S)-DHTP的最佳条件,包括底物浓度、反应时间、反应温度、葡萄糖浓度、反应pH和细胞浓度。根据单因素实验结果设计正交试验,确定最佳的底物浓度为1 g/L,细胞浓度为120 mg/mL,辅底物浓度为14%葡萄糖,最佳初始pH为7.0,温度为30℃,反应时间为24 h,催化底物的转化率可达到91.82%,ee值达到99%,为工业化应用提供依据。

关键词： 手性磷酸钙   手性磷酸硼   不对称胺化   不对称苯甲酰氧基化   不对称还原胺化  

摘要： 随着药物科学的进步和发展,越来越多的手性药物被开发并应用于各类疾病的治疗中。通过不对称催化来获得手性药物以及具有潜在生物活性的手性分子是有机合成领域的研究热点。有机催化剂因其结构稳定、用途广泛、价格低廉且能满足绿色化学的需求而备受关注。其中,手性磷酸和手性磷酸盐作为有机催化剂的代表之一常被用于手性分子的合成。在本课题组前期研究基础之上,我们开发了四种经由手性磷酸盐催化的一些手性分子的不对称合成方法,主要内容如下: 第一章简要介绍了有机催化剂在不对称合成中的重要作用,并系统描述了手性磷酸和手性磷酸盐的骨架结构特征、活化模式和在手性药物合成中应用。 论文第二章描述了一种由3,3'-(4-叔丁基苯基)取代的手性BINOL磷酸钙催化的3-芳基-2-氧化吲哚类化合物的高效不对称胺化方法。该反应在2.5 mol%的低催化剂用量条件下高选择性的实现了吲哚类化合物的不对称胺化,以71%-99%的收率和高达97%的ee获得了21个具有光学活性的胺化产物,该方法在克级规模下同样适用。此外,催化剂的回收和再利用实验证明了手性磷酸钙催化剂的高催化效率和稳定性。 在论文第三章通过合理的设计以3,3'-(4-叔丁基苯基)取代的手性BINOL磷酸钙为催化剂,实现了β-酮酯类化合物的不对称胺化反应。在该催化条件下以74-99%的收率和高达99%的ee获得了24个具有光学活性的α-胺化的β-酮酯类化合物。在相同反应条件下,当底物骨架为1-四烯酮衍生的β-酮酯时并未得到预期的胺化产物,而是发生了氧化还原反应并选择性地得到了芳香族化合物3-16和还原产物3-17。此外,β-酮酯化合物3-13a在克级反应和催化剂四轮回收再利用实验中同样可以获得高收率和对映选择性的胺化产品,并通过X射线单晶衍射分析了化合物α-胺化的β-酮酯(3-14n)的绝对构型。 第四章开发了一种经由3,3'-(9-芘基)-取代的手性H8-BINOL磷酸钙催化的3-苯硫基吲哚类化合物的高效不对称苯甲酰氧基化反应。该反应在温和条件下以76%-88%的收率和73%-90%的ee获得21个具有光学活性的3-(苯甲酰氧基)-3-苯硫基吲哚类化合物,并通过X射线单晶衍射分析了化合物3-(苯甲酰氧基)-3-苯硫基吲哚(4-36a)的绝对构型。 第五章介绍了一种以SPINOL衍生的手性磷酸硼为催化剂的新型不对称还原胺化反应,得到了一系列产量高且对映选择性良好的α-甲基手性胺衍生物。该反应以1-(喹啉-2-基)乙烷-1-酮衍生物为底物,在1 mol%的催化剂用量下以88%-98%的收率和高达91%的ee高效的获得了19个光学活性的还原胺化产物,并通过X射线单晶衍射分析了化合物4-甲氧基-N-(1-(喹啉-2-基)乙基)苯胺(5-28c)的绝对构型。此外,该催化体系对α-甲基烷基酮的还原胺化同样适用。 综上所述,本论文以手性磷酸钙和手性磷酸硼酯为催化剂,分别对3-芳基-2-氧化吲哚的不对称胺化、β-酮酯的不对称胺化、3-苯硫基吲哚的不对称苯甲酰氧基化以及α-甲基酮的不对称还原胺化反应开展了手性诱导催化合成研究,得到了一系列具有潜在应用价值的高对映选择性产物。

关键词： 氟   亚胺   不对称合成   加成反应   α-氨基酸  

摘要： 3,3-二取代吲哚酮结构普遍出现在天然产物和药物分子中。发展具有特定结构单元的3,3-二取代吲哚酮的合成方法,对于丰富吲哚酮化合物库以及筛选吲哚酮类生物活性分子,具有重要的意义。论文探索了3-取代吲哚酮的不对称直接官能化反应,发展了含有偕二磷酸酯或α-氨基酸结构的3,3-二取代吲哚酮的高效合成方法。具体工作如下: 1)开发了手性生物碱催化的乙烯基偕二磷酸酯与3-氟吲哚酮的不对称Michael加成反应。奎尼丁衍生的双官能团手性催化剂催化效果优良,N-芳基、N-烷基、N-Boc3-氟吲哚酮都是良好的亲核试剂,以优异的收率和对映选择性获得了一系列含有偕二磷酸酯结构的3-氟代3,3-二取代吲哚酮。 2)发展了一种在强碱(Li HMDS)作用下,手性α-亚胺酯与3-烷基吲哚酮的不对称Mannich加成反应。N-烷基和N-芳基吲哚酮都能顺利参与反应,以中等至优良的收率和立体选择性合成了含有α-氨基酸结构的3,3-二取代吲哚酮。反应能够放大合成,加成产物能够与Fmoc-保护的氨基酸进行偶联得到二肽产物。

关键词： horsfiline   coerulescine   Tsuji-Trost反应   不对称合成   螺环吲哚酮生物碱  

摘要： 螺环吲哚酮生物碱horsfiline和coerulescine自从被分离出来就受到了化学界的广泛关注,三环吲哚酮生物碱的一个显著结构特征是存在带有吡咯烷取代的季碳(螺环中心C-3),手性季碳中心的构建也是该类化合物合成的重点。本论文对Tsuji-Trost反应条件进行了大量筛选,获得了以50%的分离收率、90%的ee值构建关键的手性季碳中心的反应条件,该关键中间体通过简单的官能团转化即可完成天然产物horsfiline和coerulescine的全合成。本文分为三章。第一章分为两个小节,第一小节介绍天然产物horsfiline和coerulescine的合成研究进展,第二小节介绍不对称烯丙基烷基化反应。第二章包括两个部分,第一部分对螺环吲哚酮天然产物horsfiline和coerulescine进行了全合成研究。第二部分对Tsuji-Trost反应条件进行了方法学研究。第三章主要介绍了实验的具体操作、手性化合物的液相谱图和主要化合物的NMR核磁共振数据。