关键词： FORMAL SYNTHESIS   APHANORPHINE   ROUTE   (+/-)-APHANORPHINE   (-)-EPTAZOCINE   INTERMEDIATE  

摘要： A short and efficient enantioselective synthesis of (-)-aphanorphine is described based on the use of a cyclic sulfamidate to provide a suitably functionalised lactam that allows for construction of the tricyclic 3-benzazepine scaffold.

关键词： 泰妥拉唑   不对称合成   比阿培南  

摘要： 本论文第一部分的内容是泰妥拉唑以及手性泰妥拉唑的合成研究。 质子泵抑制剂能阻断H、胃泌素和胆碱介导的酸的生成,通过抑制H/K-ATPase的最后通路来抑制胃酸分泌。已经上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑(1988年上市)、兰索拉唑(1991年上市)、泮妥拉唑(1994年上市)。泰妥拉唑的化学名为5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)-咪唑[4,5-b]吡啶,与同类型的其它品种相比,其抑制H/KATP酶的活性更强,对各种试验溃疡均有效,而且稳定性较其他质子泵抑制剂显著提高。我们通过一种简洁的方法合成此化合物。以2,6-二氯吡啶为原料,通过硝化,取代,还原,环化,氧化等几步反应可得到目标化合物。我们对每一步反应进行了优化,使得总产率达到40%。在完成泰妥拉唑的基础上,我们尝试了手性泰妥拉唑的合成。用不同的比例的(S,S)-酒石酸二乙酯,水,二异丙基乙胺,四异丙基氧钛和CHP来不对称氧化硫醚,最好的结果为35%ee的产物,该项研究还未见文献报道。 第二部分的内容是比阿培南侧链2的合成研究。 碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代发展起来的结构全新的β—内酰胺类抗生素。它对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌具有超广谱强效抗菌作用。比阿培南(Biapenem)是日本Lederle公司开发的新型1β—甲基碳青霉烯类抗生素,化学名为(1R,5S,6S)-2-[(6′,7′-二氢-5′H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]-三唑鎓-6′-基)硫代]-6-[(R)-1”-羟基乙基]-1-甲基青霉-2-烯-3-羧酸盐,与已上市的亚胺培南/西司他丁相比较,1β—甲基的引入使比阿培南对肾脱氢肽酶(DHP—1)更稳定,无需和DHP—1抑制剂联合用药;2位侧链上的三唑正离子结构使它具有良好的外膜渗透性。我们完成了比阿培南侧链2的合成,同时对原有的合成路线进行了优化,使得操作更加简易,更加适合于工业化生产。同时我们还提出了一条新的合成路线,该路线步骤较短,可大大提高合成效率,这部分工作正在进行中。

关键词： 不对称合成   季鏻盐   双季鏻盐   季铵盐   双季铵盐   环二肽   相转移催化剂  

摘要： 利用手性鎓盐作为相转移催化剂进行不对称合成是近年来刚刚发展起来的一种新的合成方法。本文利用廉价易得的三苯基磷和手性L-缬氨酸作为起始原料,合成了几种普通季鏻盐和手性季铵盐,并且利用L-缬氨酸与L-苯丙氨酸甲酯反应,合成了一种新型的相转移催化剂——2,5-二酮哌嗪环类的化合物。在论文后半部分,测试了合成的相转移催化剂在取代反应中的催化效果且对照实验结果,对季鏻盐和季铵盐的催化性能进行了比较,并初步探讨了它们的反应机理。 本论文主要工作包括以下几个方面: 1、综述了不对称合成的发展历程及相转移催化剂的进展和最新研究成果; 2、以三苯基磷为起始原料,合成了PTC-1、PTC-2、PTC-3、PTC-4 等四种普通的季鏻盐相转移催化剂; 3、以L-缬氨酸为起始原料,经过酯化、中和、季铵化等步骤,合成了PTC-5、PTC-6、PTC-7 等三种手性季铵盐相转移催化剂; 4、以L-缬氨酸为起始原料,用氯甲酸甲酯保护氨基,与L-苯丙氨酸甲酯反应,合成了一个环状二肽——2,5-二酮哌嗪环类化合物,它是一类新型的相转移催化剂; 5、对合成过程中涉及的产物和中间体用1HMNR、IR、EA 进行了系统的表征和分析; 6、将制得的催化剂PTC-1—PTC-7 应用于亲核取代反应,将PTC-8 应用于亲核加成反应,验证了催化效果; 7、根据实验结果及相关原理,探讨了PTC 的诱导机制。

关键词： 联萘酚   卤化稀土   稀上配合物   不对称氢转移   不对称合成  

摘要： 本论文在无水无氧条件下以氯化钐、氯化钆、溴化钐、溴化钆和消 旋体联萘酚、(R)-联萘酚为原料采取分子自组装的方式合成六个不同的 手性联萘酚配位的稀土配合物。以溴化稀土为原料合成了手性联萘酚稀 土配合物尚属首次报道。对所合成化合物进行了元素分析、红外光谱、 紫外光谱、热失重、荧光光谱以及X-光单晶结构的分析和表征。 X-光单品衍射分析结果表明,所得配合物均属于六方晶系P6点群, 配合物分子的空间构型为典型的三角形,配体联萘酚位三角形的顶 点。 分子组成满足{[(THF)Na][Ln(BINOLate)]}(Ln=Sm(1),Gd(2)), {[(THF)Na][Ln(R-BINOLate)]}(Ln=Sm(3、5),Gd(4、6)),这与元素 分析、红外光谱、紫外光谱、热失重分析结果一致。 荧光光谱分析显示,配合物能发出粉红色荧光。其原因是由于联萘 酚的微扰作用,使Sm、Gd 5→7粉红色跃迁几率增大,发射 强度提高,同时使5→7的蓝绿包跃迁几率减小,发射强度降低,因 而通常发绿色荧光的Sm、Gd配合物发出粉红色荧光。由此可知, 通过选择配体可以改变稀土离子的光谱结构,从而获得具有不同荧光特 性的配合物。 将{[THF)Na][Ln(R-BINOLate)]}(Ln=Sm,Gd)应用到不对称氢转 移反应中,可获得高的e.e.值(可达到94%)。除此之外,反应条条件温 和,操作简易与同类反应的其他催化剂相比有显著的优越性。

关键词： BETA-AMINO ACIDS   DIASTEREOSELECTIVE CONJUGATE ADDITION   STEREOSELECTIVESYNTHESIS   GRIGNARD-REAGENTS   PROTONATION   STEREOCHEMISTRY   CISPENTACIN   ANHYDRIDES   KETONES   ESTERS  

摘要： Conjugate addition of lithium dibenzylamide to methyl 5-isopropyl, 5-phenyl- and 5-tert-butyl-cyclopentene-1-carboxylates occurs with high levels of substrate control (> 88% de), with preferential addition to the face of the cyclic alpha,beta-unsaturated acceptor anti- to the stereodirecting 5-alkyl substituent. Treatment of a range of methyl (+/-)-5-alkyl-cyclopentene-1-carboxylates with both lithium (+/-)-N-benzyl-N-alpha-methylbenzylamide and lithium (+/-)-N-3,4-dimethoxybenzyl-N-alpha-methylbenzylamide indicates signi. cant enantiorecognition in their mutual kinetic resolutions, with preferential addition anti- to the 5-alkyl substituent, giving the 1,2-syn-1,5-anti-arrangement (E > 16) after enolate protonation anti- to the amino functionality. The kinetic resolution of a range of methyl (+/-)-5-alkyl-cyclopentene-1-carboxylates with lithium (S)-N-benzyl-N-alpha-methylbenzylamide, and their efficient parallel kinetic resolution with a pseudoenantiomeric mixture of lithium (S)-N-benzyl-N-alpha-methylbenzylamide and lithium (R)-N-3,4-dimethoxybenzyl-N-alpha-methylbenzylamide are also demonstrated, giving a range of 5-alkyl-cispentacin derivatives in > 98% de and high ee after N-deprotection.

关键词： ROPHY/SOPHY-DERIVED ALDOXIMES   RING-CLOSING METATHESIS   ORGANOMETALLICREAGENTS   ALCOHOLS   PYRROLIDINES   INHIBITORS   ADDITIONS   CARBOXYL   SYNTHONS   EPOXIDE  

摘要： Addition of a range of organolithium and Grignard reagents to (E)-O-(1-phenylbutyl)benzyloxyacetaldoxime 1 in the presence of boron trifluoride diethyl etherate is highly diastereoselective. The resulting hydroxylamines 2 undergo N-O bond cleavage upon treatment with zinc-acetic acid or molybdenum hexacarbonyl to give, after N-protection, protected 1,2-aminoalcohols 3 in high enantiomeric purity. Debenzylation of 3a and 3d gave N-Boc (R)-alaninol and (S)-phenylalaninol respectively. The hydroxylamines 2 also serve as alpha-amino acid precursors, 2i being converted into N-formyl-(R)-alaninyl-(S)-(4-bromo) phenylalanine ester 7, the N-terminal dipeptide of a natural depsipeptide. The versatility of the 1,2-aminoalcohol derivatives was further illustrated by their conversion into 5-,6- and 7-membered 2-hydroxymethyl nitrogen heterocycles 15-19 in high enantiomeric excess by a ring-closing metathesis reaction. Further reaction of the dihydropyrrole 15 gave the iminosugar 1,4-dideoxy-1,4-imino-D-ribitol.

关键词： 不对称合成   氮杂环   催化   二乙基锌  

摘要： 本文以有机合成方法学为目标,从便宜、易得的天然氨基酸出发,设计、合成了十四个新的对映体纯的二茂铁基氮杂环丙醇手性配体,系统地研究了分别具有两个手性中心和C2对称轴的二茂铁基氮杂环丙醇手性配体在二乙基锌与醛的催化不对称加成反应中的应用。 一、 具有二个手性中心的二茂铁基氮杂环丙醇类手性配体的设计、合成及在醛的催化不对称反应中的应用研究 以便宜、易得的L-苏氨酸（2S,3R）为原料,经过四步改造后,生成L-苏氨酸（2S,3S）,然后经过酯化、缩合、还原氨化、关环,最后与格氏试剂反应生成手性配体9a-9g。共合成了9种新的手性化合物,并通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、红外光谱、高分辨质谱等手段对其结构进行了鉴定,并测定了它们的比旋光

关键词： 手性氨基醇   Reformatsky 反应   烯丙化反应   高烯丙醇   不对称合成  

摘要： 一、手性氨基醇在不对称Reformatsky 反应中的应用 从易得的天然(L)-脯氨酸出发,设计并合成了两类四种手性氨基醇催化剂(1ad), 用于催化不对称Reformatsky 反应,产率48%-73%,e.e.17.4%-74.9%,考察了催化剂用量、反应温度、底物取代基的电子效应等因素对反应的影响。 二、氨基酸促进的四烯丙基锡与羰基化合物加成反应研究 以天冬氨酸为促进试剂,通过烯丙化反应直接制得系列含有三氟甲基的高烯丙醇,产率51.5%-92.6%。研究了底物取代基的电子效应,立体结构等因素对这一反应的影响。 以易得的天然(L)-脯氨酸和(L)-天冬氨酸为原料, 合成两类三种氨基酸衍生物(A,B,C),并以三种氨基酸衍生物为手性促进试剂研究了四烯丙基锡与芳香醛的不对称烯丙化反应,产率73%-93%,e.e.0%-27 %。产物的绝对构型与文献报道的相反。此外,讨论了底物取代基的电子效应等因素对反应的影响。

关键词： 不对称合成   手性助剂   氨基醇  

摘要： 本论文研究了氨基醇和氨基醚作为手性助剂在亚胺的不对称亲核加成反应中的诱导作用以及手性助剂的脱除条件;探讨了手性胺助剂在不对称Staudinger 反应中的诱导作用,并进行了手性氨基醇衍生物噁唑烷不对称共轭加成反应的液相模拟反应研究和在固相不对称反应中的尝试。 第一部分进行了氨基醚作为手性助剂在亚胺不对称亲核加成反应中的应用研究。将（R）-2-甲氧基-1-（4-甲氧基苯基）-乙胺手性助剂与α-萘甲醛形成亚胺,与丁基锂进行亲核加成反应,得到1,2-加成产物N-2’-甲氧基-1’-（4-甲氧基苯乙基）-1-（1-萘基） -戊胺,产率（77%）,非对映选择性（97:3）,经简单的柱层析分离得到单一的非对映异构体。加成产物在硝酸铈铵（CAN）作用下选择性脱除氨基醚手性助剂得到光学活性的α-萘甲基胺。按类似方法合成了6 个光学活性的萘甲胺或苄胺。不对称亲核加成反应的收率在63-83%之间,非对映选择性94:6-＞99:1。 第二部分考察了手性胺助剂对Mukaiyama 试剂作用下不对称Staudinger 反应的诱导作用。以苯乙胺为手性助剂,考察了其衍生的亚胺与三个烯酮前体发生[2+2]反应所得产物顺反选择性的规律。结果表明产物的顺反构型由中间体的构型所决定。当烯酮前体α位为位阻较小的基团时得到顺式为主的?-内酰胺,而当烯酮前体α位为位阻较大的基团时得到反式为主的?-内酰胺。此外,考察了氨基醇、氨基醚等手性助剂在此反应过程中的不对称诱导作用,但得到非对映异构体的比例仅在1:1 到3:1 之间。 第三部分进行了固载手性氨基醇衍生物噁唑烷的合成及格氏试剂对其不对称共轭加成反应的液相模拟研究,并尝试将其应用于固相不对称反应。由（R）-对羟基苯基氨基酸出发,经6 步反应得到液相模拟手性氨基醇,总产率51%。用所合成的手性氨基醇与萘甲醛缩合得到噁唑烷,然后与丁基格氏试剂发生不对称共轭加成反应,得到1,4-加成产物二氢萘衍生物,产率73%,手性助剂回收率为89%,其光学活性几乎未损失。利用此法合成了2个光学活性的二取代二氢萘和3 个三取代的二氢萘化合物,产率53-76%,手性助剂回收率在71-84%之间。尝试将液相合成路线运用到固相中,合成固载氨基醇,反应过程及固相产物经红外光谱表征,尝试格氏试剂对固载噁唑烷的亲核加成反应,但所得产物二氢萘发生芳构化,得到萘类产物。

关键词： β-受体阻断剂   超短效作用   盐酸兰地洛尔   不对称合成  

摘要： 盐酸兰地洛尔(Landiolol hydrochloride，ONO-1101)为选择性β-受体阻断剂，主要拮抗存在于心脏的β-受体，通过抑制由儿茶酚胺引起的心搏数增加，改善心动过速性心律失常。Beagle犬体内实验表明其β-受体阻断活性是艾司洛尔(Esmolol)的9倍，豚鼠离体实验表明其心脏选择性是艾司洛尔的8倍。该药于2002年由小野制药在日本首次上市，用于手术时心律失常的紧急处置。其半衰期极短(t=4min)、起效快(2min)，若出现副作用，减少或停药之后副作用可快速解除。 在比较分析已有合成方法的基础上，本文选择了一条比较合理的路线来完成光学纯的盐酸兰地洛尔的不对称合成：以丙二酸和烯丙醇为主要原料，经过主路线七步反应合成目标产物，总收率为23.4％。同时完成了制备其它相关中间体的五步反应。 通过Sharpless不对称氧化烯丙醇，合成了手性R及S-环氧丙醇，重点考察了该反应的条件，就如何放大做了详细优化;并以该产物为原料，合成了不同构型的[2，2-二甲基-4-(1，3-二氧戊环)基]甲基对甲苯磺酸酯、缩水甘油对甲苯磺酸酯等中间体。由于解决了这些关键中间体的合成，本工艺成功地完成了终产物的不对称合成。新工艺重现性好，易于操作，为工业放大奠定了基础。 在合成兰地洛尔的最后一步环氧化物开环、胺化反应中，本文成功分离了一种低极性副产物，系分子中存在两个芳氧丙醇氨基片段的新颖结构，这类化合物极少见文献报道。另外，通过改变相应中间体的构型，合成了盐酸兰地洛尔的另外三种光学异构体。副产物的分离鉴定、三种光学异构体的合成等工作的完成，对优化制备工艺和药品的质量监控等均有重要意义。