关键词： 镍催化   全碳小环   杂环   环丁酮肟酯   环丁酮   苯并呋喃   氧杂或氮杂双环烯烃   还原开环反应   不对称合成  

摘要： 环状化合物的开环反应是最重要的有机反应之一。一方面,通过此反应能够将简单易得、结构多样的环状分子高效地转化为各类多官能团化合物,为合成结构更加复杂的化合物提供合成砌块。另一方面,过渡金属催化的交叉亲电偶联反应具有官能团耐受度高、反应条件温和等优势,近年来发展迅速。将交叉亲电偶联和开环反应相结合,在还原性条件下使用亲电试剂对环状化合物进行开环,是一种具有多种优点的、崭新的开环策略。使用这一策略在构建碳碳键时能避免使用预制备的金属有机试剂,从而很好地兼容亲电性的官能团,因此完善和发展这种模式的开环反应有着重要的意义。与传统的、发展完备的亲核开环反应相比,还原开环反应由于缺乏可靠的手段使底物发生极性反转,发展相对滞后。目前,还原开环反应的底物主要局限于小环杂环化合物,而全碳小环和非小环杂环化合物的还原开环反应则鲜有报道。本文第一章将介绍当量金属促进以及金属催化的小环杂环化合物的还原开环反应的研究进展。环丁酮肟酯和环丁酮这两类全碳小环化合物,由于其本身存在较大的张力,较易通过碳碳键断裂进行开环反应,但是前人的工作都是在氧化还原中性条件下使用亲核试剂对其开环。本文中,我们在镍催化下以高产率和区域选择性实现了芳基酰氯对环丁酮肟酯的还原开环反应,以高对映选择性实现了环丁酮的不对称还原开环反应,为碳碳键断裂重组提供了全新的思路。苯并呋喃和氧杂或氮杂双环烯烃这两类非小环杂环化合物,在经历β-杂原子消除后能完成开环反应,得到各种有用的苯乙烯衍生物,因此它们是合成中非常常用的合成子。本文中我们使用烷基卤化物为亲电试剂,在镍催化下以良好的收率实现了苯并呋喃的还原开环反应,以高产率和对映选择性实现了氧杂或氮杂双环烯烃的不对称还原开环反应。上述方法进一步拓宽了还原开环反应中环状化合物的种类。我们利用镍催化将还原开环反应中的环状化合物拓宽到了全碳小环和非小环杂环化合物,使之不再局限于小环杂环化合物。另外,芳基酰氯、烷基卤化物、芳基卤化物等不同种类的亲电试剂被我们引入到还原开环反应中,进一步完善了该策略。初步的机理研究加深了我们对还原开环反应的认识,为后续进一步发展该策略奠定了基础。

关键词： 虎皮楠生物碱   单萜吲哚生物碱   不对称合成   过渡金属催化  

摘要： 本论文由三章组成，第一章论述了氮杂二环[3.3.1]壬烷骨架的合成研究进展。第二章阐述了铱/胺双元催化烯丙基化不对称合成单萜吲哚生物碱(-)-alstocholarine。第三章重点介绍虎皮楠生物碱(-)-daphenylline的合成研究，运用过渡金属催化形成碳.碳键和1，3-偶极环加成/消除串联反应来构建氮杂二环[3.3.1]壬烷核心骨架。　　第一章综述了氮杂二环[3.3.1]壬烷骨架的构建方法，主要依据最后关环构筑骨架的成键方式进行分类，可以分为C1-N成键关环、N.C3成键关环、C3-C4成键关环、C4-C5成键关环、C5-C6成键关环、C6-C7成键关环、C8-C1成键关环，并以天然产物全合成为例子进行阐述。此外，也讨论了催化不对称合成氮杂二环[3.3.1]壬烷骨架。　　第二章阐述了单萜吲哚生物碱(-)-alstocholarine的不对称合成研究。生物碱(-)-alstocholarine具有氮杂二环[3.3.1]壬烷的骨架，骨架的一侧是吲哚，另外一侧是吡咯环。以吲哚烯丙基二级醇和线性醛为起始原料，采用铱/胺双元催化为关键步骤完成γ,δ-不饱和醛底物的制备。其它的关键反应包括:利用Nicolaou发展的方法引入2-羰基吡咯单元，官能团的转换得到醛并运用DBU促进的分子内6-exo-trig环化形成缩醛胺，得到四环骨架，最后通过Tf20促进的分子内Pictet-Spengler环化完成氮杂二环[3.3.1]壬烷桥环的构建，同时形成了(-)-alstocholarine的五环骨架。　　第三章重点阐述了虎皮楠生物碱(-)-daphenylline的不对称全合成研究。(-)-daphenylline是虎皮楠家族中唯一含有苯环结构的生物碱。本论文从简单的苯基的烯丙基二级醇出发，经铱/胺的双元催化构建起始的两个连续手性中心，然后经Suzuki偶联反应延伸异丙烯基碳链，RCM反应形成三取代的烯烃构建6/6二环骨架，Mitsunobu反应引入叠氮，立体控制的叠氮与烯烃的分子内1，3-偶极环加成/消除N2串联反应形成氮杂二环[3.3.1]壬烷桥环骨架。接着经钯催化锡试剂对炔的syn式加成，锡碘交换得到Heck反应的底物，分子内还原Heck反应(5-exotrig环化，高立体选择性和区域选择性)构建全碳的季碳中心，形成6/6/6/5四环体系。分子内Friedel-Crafts酰化分别关七元环和五元环系，得到(-)-daphenylline的六环骨架，最后经氧化态的调整，完成(-)-daphenylline的形式合成。

关键词： 乙烯基叠氮化物   不对称合成   杂DA反应   手性有机叠氮  

摘要： 乙烯基叠氮化物是一类同时含有烯基和叠氮两种官能团的化合物,其中碳碳双键与叠氮基团形成共轭结构。由于叠氮基团的给电子作用,使得碳碳双键发生极化,导致其化学性质活泼,能够参与到不同类型的反应中。因此乙烯基叠氮化物是重要的合成子,能够高效的转化成多种含氮杂环或官能化的酰胺。乙烯基叠氮化物不仅能够作为简单叠氮化合物参与反应,还能作为自由基受体、烯胺类型的亲核试剂甚至是亲电试剂应用到氮杂环及其衍生物的合成中。大部分反应中,乙烯基叠氮化物通过快速释放一分子氮气作为反应驱动力,在有机合成中充当3原子(CCN)合成子。然而,在乙烯基叠氮化物参与的反应中,将叠氮基团保留下来的报道非常有限,因为氮气释放等副反应的潜在竞争,这种转化非常具有挑战性。因此,本论文希望实现在乙烯基叠氮化物参与的反应中,将叠氮基团保留下来,通过不对称催化的方法构建有价值的手性有机叠氮化合物。基于此,我们开展了以下两部分工作:第一部分,我们开发了一种高效的手性镍(Ⅱ)/N,N-二氧化物催化的乙烯基叠氮化物和活泼酮羰基不对称杂DA反应,用于合成手性的叠氮基稠环化合物。该反应的特点有:从容易获得的原料快速构建复杂分子、100%的原子经济性和出色的对映选择性。这种叠氮基团保留的高效合成方法在药物合成和开发领域具有潜在的应用价值。第二部分,我们对乙烯基叠氮化物和简单醛化合物(对硝基苯甲醛)的不对称杂DA反应进行了尝试,反应的ee值最高能达到91%,但是反应产率稍低,只有56%。虽然初步反应结果不是很理想,但是我们认为这方面的反应值得进一步探索。同时也进行了乙烯基叠氮化物和亚胺化合物的不对称杂DA反应,虽然能够以优异的收率拿到目标产物,但是还需要寻找合适的催化体系控制反应的对映选择性和非对映选择性。

关键词： N-N轴手性化合物   傅克烷基化反应   路易斯酸催化   Paal-Knorr反应  

摘要： 轴手性联芳基化合物广泛存在于许多重要的天然产物和药物活性分子中,并且是许多配体和催化剂的核心骨架。目前,C-C联芳基轴手性化合物和C-N轴手性化合物的不对称合成受到广泛关注并取得了长足发展。然而,围绕N-N键限制性旋转引起的轴手性在很大程度上被忽视了。其对映选择性合成始终尚未解决。考虑到N-N轴手性化合物在天然产物及药物设计中的潜在应用,本论文设想通过两种策略来实现N-N键联芳基轴手性化合物的构筑,简述如下:第一部分:路易斯酸催化的不对称傅克反应构建N-N轴手性化合物通过采用路易斯酸催化的联吡咯去对称化傅克烷基化策略实现N-N联芳基轴手性化合物高效不对称合成,为N-N轴手性化合物的合成提够了一条简洁高效的方法。该方法采用简单易得的Cu(OTf)/BOX作为催化体系,在最优条件下,对底物的适用范围进行了考察。结果表明,反应具有非常广的底物普适性。第二部分:手性磷酸催化的Paal-Knorr反应构建N-N轴手性化合物通过手性磷酸催化从头构建吡咯环的策略来构建N-N键联芳基轴手性化合物。探索性实验表明该方法适用于N-芳基轴手性化合物的合成,同时也为N-N轴手性化合物的合成提供了具有应用前景的新方法。总之,本论文首次开发了对映选择性合成N-N键轴手性化合物的方法。通过去对称化策略和从头构建吡咯环策略,高效地制备了具有优良对映选择性的N-N键轴手性化合物。为N-N轴手性化合物的对映选择性合成开辟了新的途径。

关键词： 氮杂环卡宾   不对称催化   去芳构化   吡咯[3,4-b]吡啶   C-N轴手性  

摘要： 氮杂环卡宾作为一种有效的有机催化剂,可以与含羰基化合物生成多种活性中间体,氮杂环卡宾催化产生的α,β-不饱和酰基正离子中间体广泛用于合成五元、六元和稠合杂环化合物。论文基于α,β-不饱和酰基正离子中间体参与的形式上[3+3]环化反应,开展了以下研究工作。第一章主要总结了氮杂环卡宾催化剂的类型和氮杂环卡宾催化产生的几种重要中间体及其参与的反应研究进展。第二章发展了氮杂环卡宾催化苯并噁唑类化合物与α,β-不饱和醛的对映选择性去芳构环化反应,以良好的产率（up to 71%）和优秀的对映选择性（up to 99%）合成了一系列1H-苯并[4,5]噁唑[3,2-a]吡啶衍生物。对产物进行了放大量实验和衍生化研究。反应可以兼容各种苯并噁唑和苯并噻唑衍生物,这是首次氮杂环卡宾催化苯并唑类化合物的催化不对称去芳构化反应。第三章发展了首例氮杂环卡宾催化α,β-不饱和醛和马来酰亚胺衍生物的阻转异构选择性环化反应,高产率（up to 99%）和高对映选择性（up to 99%）合成了一系列含C-N轴手性的吡咯[3,4-b]吡啶衍生物。通过控制实验对反应机理进行了研究,提出了合理的反应机理。产物可以进行有效的放大量实验和化学转化。DFT计算和实验研究表明,合成的阻转异构体的C-N轴具有高的热力学稳定性。

关键词： 手性双哌啶   鹰爪豆碱   三环二胺   不对称合成  

摘要： 不对称合成具有优越的原子经济性,是制备手性药物最重要的合成方法之一。在实现化学反应的不对称转换和反应产物的手性诱导过程中,手性配体的应用起决定性作用。与亚胺和膦配体相比,胺类配体具有对水分/空气稳定且结合力强等优点,是将反应引入绿色化学领域最具潜力的配体。本论文围绕着手性胺类分子的设计、合成及其在钯催化的不对称合成中的应用展开研究。论文第一章介绍了具有巧妙多环结构的天然产物,如鹰爪豆碱、金雀花碱、安那吉碱等分子的立体结构。列举并讨论了鹰爪豆碱作为手性配体在过渡金属尤其是镍、铜、锌、钯等金属催化的不对称反应中的应用。论文第二章介绍了以双哌啶环为核心骨架进行的分子设计。从廉价易得的天然产物(-)-金雀花碱三步合成四氢脱氧金雀花碱(本论文中简称NH-二胺),并制备了甲基取代和7个芳基取代的手性二胺,在保留手性三级胺的不对称诱导下,成功调整了NH-二胺中二级胺的空间和电子性质。制备的新型手性配体均通过H-NMR,C-NMR,Q-TOF等分析测试方法进行了结构确证。在论文的第三章,我们将这些手性二胺分子应用在过渡金属钯催化的芳基硼酸对环状磺酰亚胺的不对称加成反应中。该反应在手性二胺配体的作用下成功制得对应的手性磺酰胺,反应收率高达98%并获得96%的ee值。芳基取代的二胺同样显示出优秀的手性诱导作用,在相同反应条件下,产品的收率较好且具有高达82%的ee值。该反应适用性广,我们成功的制备了60种具有广泛代表性的手性磺酰胺。论文第四章介绍了在钯介导下的芳基硼酸与共轭环状烯酮的不对称1,4-加成反应。使用手性二胺为手性配体,在水性介质中,通过加入相转移催化剂,以高达70%的收率和88%的ee值成功制备环酮化合物。这类新型的三环手性二胺具有在水介质中催化不对称反应的潜力,在绿色不对称化学领域具有较大的优势和发展前景,为手性双哌啶类化合物的应用开拓了一个新领域,也为未来探索新反应类型、新生物活性提供了思路。

关键词： 布朗斯特酸   不对称合成   氧化吲哚衍生物   ɑ-手性硫醚   硫酚   双酚型氧化吲哚  

摘要： 氧化吲哚结构单元广泛存在于天然产物以及药物结构中,不同取代基修饰的氧化吲哚衍生物可展现不同的生物活性,如抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗结核等。因此,该类结构在药物分子设计工作中具有较重要的地位,氧化吲哚尤其是手性氧化吲哚的合成方法研究也越来越受到新药开发及合成人员的关注。本论文结合前人研究成果,在布朗斯特酸催化下合成了手性双酚型氧化吲哚、氧化吲哚衍生的ɑ-手性硫醚、以及3-硫代氧化吲哚等一系列氧化吲哚衍生物,并对各反应条件进行了系统的研究,具体内容如下:首先研究了手性磷酸催化下富电子苯酚对靛红衍生的醌类化合物的不对称1,6-加成反应,在对催化剂结构和用量、添加剂、溶剂、反应温度、反应时间等条件进行筛选和优化的基础上,我们对氧化吲哚N-保护基和苯环取代基做了充分的考查,扩展了23个底物,以最高99%的产率以及>99%的ee值合成了一系列双酚型氧化吲哚,并通过X射线衍射实验确定了产物分子的绝对构型。在产物的后续衍生化反应中ee值也得到了保持。我们通过对照实验对催化机理进行了研究,磷酸催化剂对反应的活化起到了关键作用,酚羟基的存在也是反应发生的关键因素。其次我们发展了硫酚/硫醇与3-羟基-3-吲哚基氧化吲哚的不对称反应,在磷酰亚胺酸催化剂的作用下,以高收率、高对映选择性得到了氧化吲哚衍生的ɑ-手性硫醚类化合物,在底物扩展中我们发现,该方法不但适用于芳香硫酚,脂肪类的硫醇也能取得很好的结果,最终我们扩展了41个底物,充分考查了3-羟基-3-吲哚基氧化吲哚上的各类取代基对反应的影响,以最高99%的产率和>99%的ee值合成了一系列氧化吲哚的ɑ-手性硫醚衍生物,随后的对照实验表明底物上吲哚的NH基团对反应的对映选择性控制起到了关键作用。最后我们探究了布朗斯特酸催化下硫酚/硫醇与3-螺环氧乙烷氧化吲哚的反应,在对甲苯磺酸的作用下,3-螺环氧乙烷氧化吲哚与硫酚/硫醇发生开环,生成了3-硫代氧化吲哚。我们对反应的底物适用性进行了考查,不同取代的硫酚和苄硫醇都取得了不错的结果,之后对氧化吲哚上取代基的考查表明,氧化吲哚上的取代基会对反应活性产生一定影响。最终我们以最高83%的产率得到了25个3-硫代氧化吲哚,并对产物的不对称合成进行了初步探究。

关键词： 喹啉   苦豆碱   不对称合成   有机钌配合物  

摘要： 含氮杂环是一类结构易于优化的配体,因此利用含氮杂环调控金属催化剂活性实现高效构建生物活性分子骨架具有重要意义。本论文主要探究了不同类型含氮杂环与金属配位介导的反应,实现了从平面分子到空间分子的高效构建并将这些具备空间结构的分子应用于蛋白质抑制剂的设计。 第一章综述了制备喹啉和异喹啉的经典反应,并对相关喹啉类生物碱和有机金属配合物在药物化学和不对称合成中的应用进行了讨论。 在第二章中,我们开发了一种含氮杂环配位常用碱（KO~tBu或KHMDS）产生自由基的方法,并将该种方法应用于自由基脱氢芳构化和碳碳键断裂的反应中,高效地制备了氮杂芳烃（如喹啉衍生物、苯并咪唑衍生物）和芳基酮类化合物。该方法具有较好的实用性,在克级规模下依然得到较高收率（>80%）。经过进一步的机理研究,我们推测该类自由基是通过含氮杂环化合物与碱配位产生,通过单电子转移产生超氧化物,进而实现后续转化,我们通过自由基捕获实验成功捕获并分离得到相应的氮自由基和碳自由基中间体。 在第三章中,我们首次将具备四环结构的C15羽扇豆碱类生物碱苦豆碱（aloperine）及其衍生物作为手性二胺类配体,实现了钯催化的环状磺酰亚胺的不对称芳基化,以高收率（72–99%）和高对映选择性（92–98%ee）获得了相应的产物,并实现了克级转化。然后我们将环状磺酰胺产品还原为可作为手性配体的贝蒂碱（Betti base）。同时,我们对苦豆碱作为有机催化剂用于环状酸酐的去对称化反应进行了初步尝试,并得到了较好的结果。相比于研究较多的鹰爪豆碱（sparteine）配体,苦豆碱和鹰爪豆碱具备相似的分子骨架,但苦豆碱更容易进行结构修饰,这预示着苦豆碱可以通过结构衍生来调整分子的空间位阻及电性特征从而适用于不同类型的不对称反应,在不对称催化领域具有广阔的应用前景。 第四章主要讨论了基于2-苯基吡啶配体的有机钌配合物的制备及其作为大麻素受体1（cannabinoid receptor 1,CB1）竞争配体的应用。在有机钌配合物的合成和性质研究中,我们成功制备并分离了一系列具有中心手性和面手性等不同类型手性特征的有机钌配合物,并完成了相关手性中心的稳定性研究以及钌配合物的不对称配体交换。此外,我们通过基于配体结构的虚拟筛选方法得到钌配合物的潜在结合靶点为大麻素受体1,设计和合成26个具备三维空间结构特征的有机钌配合物,并对这些配合物作为大麻素受体的竞争配体进行了测试,结果表明,部分有机钌配合物与大麻素受体的亲和力达到纳摩尔级别。 综上所述,本论文围绕含氮杂环与金属配位介导的反应及相关应用展开,探究了含氮杂环配位主族金属介导的自由基反应;手性含氮杂环配体的制备及其在钯催化的不对称催化反应中的应用;2-苯基吡啶有机金属化合物的制备及其在蛋白抑制剂设计方面的应用。从化学结构层面实现了从平面氮杂芳环的制备到具备立体手性碳中心的磺酰胺类化合物的构建与应用,进而延伸到具有空间结构的有机钌配合物的构建与应用。因此,本论文的研究结果有望为复杂空间结构的分子的设计与合成提供新的方法和途径。

关键词： 不对称合成   邻亚甲基醌   手性磷酸   [4+2]环加成反应   色烯衍生物  

摘要： 手性在自然界中普遍存在且极其重要,尤其体现在医药、农药等重要领域。绝对构型和光学纯度不同的手性分子,在物理、化学性质和生物活性等方面也有所差异。因此,通过简单的原料制备高光学纯度的手性化合物,一直是科学家们致力追求的目标。邻亚甲基醌（o-QMs）具有独特的化学结构,是一类非常活泼的反应中间体。自被发现以来,o-QMs及其前体就常被应用于有机合成化学中。近些年,oQMs及其前体在不对称催化合成领域也受到了广泛关注和应用,在一定程度上扩大了高光学纯手性化合物的合成多样性。论文第一章综述部分,主要从不对称共轭加成反应和不对称成环反应两个方面介绍了o-QMs在不对称合成中的应用:o-QMs的不对称共轭加成反应是制备手性苯酚类化合物的重要方式;o-QMs的不对称成环反应为各类手性苯并含氧杂环化合物的合成提供了高效的策略。第二章介绍了基于o-QMs构筑轴和中心手性化合物的不对称环加成反应研究。通过手性磷酸（CPA）催化o-QMs和1-芳炔基-2-萘酚的不对称[4+2]环加成反应,以高产率、高对映选择性和中等到良好的非对映选择性成功获得了同时具有轴手性和中心手性的色烯衍生物。对照实验表明:该反应区别于一般的[4+2]环加成反应,最终产物经历了重排,推测包括分子间的[2+2]环加成反应,以及分子内的4π电子开环和6π电子关环的串联过程。

关键词： 手性吡喃并杂环化合物   环化反应   不对称催化   手性含氟季碳   逆电子需求的Diels-Alder反应   氢键催化  

摘要： 手性吡喃并杂环骨架广泛存在于天然产物、药物和生物活性分子中,其催化不对称构建一直以来是有机合成的热点研究领域。由于氟原子特殊的物理、化学、生物等性质,在有机化合物中选择性地引入氟原子,往往能提高其代谢稳定或增强其生物活性。因此,发展简洁、高效、高立体选择性的不对称环化成反应来构建吡喃并杂环骨架以及其含氟衍生物具有重要的意义。本论文重点研究了手性吡喃并吡咯、吡喃并噻唑及其含氟衍生物等四种并杂环分子的不对称合成,同时拓展了叔胺-氢键催化的应用范围。 1)基于叔胺-方酰胺催化策略,我们实现了吖内酯与双氧代吡咯烷的不对称[4+2]环化反应。该反应底物适用性广,一系列吡喃并吡咯类化合物均能取得较好的收率,优异的非对映选择性以及良好的对映选择性(所有产物dr>20:1,ee高达99%)。 2)基于叔胺-硫脲催化策略,我们实现了 β,γ-不饱和吡唑酰胺与5-烯基噻唑酮的不对称逆电子需求的D-A反应。该反应以中等到良好的收率(46%-99%),中等的非对映选择性(78:22->20:1 dr)以及优秀的对映选择性(86 to>99%ee)构建了一系列吡喃并吡唑类化合物。 3)基于叔胺-方酰胺催化策略,我们实现了 α-氟代丁酸酯与双氧代吡咯烷的不对称[4+2]环化反应,从而以高达99%的产率,>20:1 dr值以及99%ee值获得了一系列具有含氟手性季碳的吡喃并吡咯类化合物。 4)基于叔胺-硫脲催化策略,我们实现了 α-氟代丁酸酯与5-烯基噻唑酮的[4+2]环化反应,以高达99%的产率,>20:1 dr值以及99%ee值构建了一系列具有含氟手性季碳的吡喃并噻唑类化合物。