关键词： 手性磷化合物   不对称催化   钯催化   铜催化   氢官能化  

摘要： 手性磷化合物广泛存在于自然界中,具有重要的研究价值,在药物化学、有机合成化学、生命科学等领域具有重要的应用价值和潜能。因此,手性磷化合物的合成方法学研究一直是有机合成中的热点。随着不对称催化蓬勃发展,不对称氢官能化已经成为现代有机合成的重要组成部分,是制备手性化合物最为有效的方法之一。本论文主要研究了钯催化炔烃和联烯的不对称膦氢化反应,高效、高对映选择性的合成具有磷手性的烯基次膦酸酯和碳手性的烯丙基膦氧;同时对铜催化肉桂基膦酸衍生物的不对称氢胺化反应进行研究,实现了手性γ-氨基膦酸衍生物的高效合成。主要内容如下:在Pd2（dba）3和手性双膦配体（R,R）-Quinox P*催化下,以芳基次膦酸酯作为膦氢化试剂,实现了炔烃的不对称膦氢化反应,以28-94%产率和33-86%对映选择性合成具有磷手性的烯基次膦酸酯。根据单晶衍射确定产物的磷手性中心的绝对构型为R。根据氘代实验的结果,确定反应过程中氧化加成、炔烃的氢钯化和配体交换过程为可逆过程,提出可能的膦氢化反应机理:Pd2（dba）3与（R,R）-Quinox P*配位生成零价钯配合物,可能经过以下两种途径。Path A:零价钯配合物与二苯基次膦酸进行氧化加成得到钯氢物种;之后与炔烃发生氢钯化得到乙烯基钯中间体;与次膦酸酯进行配体交换后,再还原消除得到最终产物。Path B:零价钯配合物与次膦酸酯直接进行氧化加成得到钯氢物种;接着与炔烃发生氢钯化得到乙烯基钯中间体;最后还原消除得到产物。两条反应途径在反应过程中同时存在。在Pd（PPh3）4和手性双膦配体（R）-Difluorphos催化下,以二芳基膦氧作为膦氢化试剂,实现了氧代联烯的不对称膦氢化反应,以50-99%产率和79-99%对映选择性合成手性烯丙基膦氧。根据单晶衍射确定产物的绝对构型为R。手性烯丙基膦氧经过衍生化合成膦氧取代的手性色烯,同时也实现了甾体胆固醇联烯衍生物的后期官能化。通过氘代实验,根据产物的氘代位点,提出可能的膦氢化反应机理:Pd（PPh3）4与（R）-Difluorphos生成零价钯配合物;零价钯中间体与联烯进行配位后,形成的中间体具有碱性,能够夺取三价膦酸的氢（二芳基膦氧互变异构）,生成烯丙基钯中间体;由于氧的给电子性可以稳定烯丙基正离子,二芳基膦氧将在氧的α位进行亲核取代得到最终的产物。在Cu（OAc）2和手性双膦配体（R）-DTBM-segphos催化下,实现了肉桂基膦酸衍生物的不对称氢胺化反应,以52-90%产率和69-99%对映选择性高效的合成手性γ-氨基酯膦酸衍生物。同时,也能以37-40%产率和98-99%对映选择性不对称合成δ-氨基酯和δ-氨基酯膦酸衍生物。通过手性γ-氨基醇衍生化确定胺化产物的构型为S。通过使用氘代甲醇捕获烯烃铜氢化后的烷基铜中间体得到双键还原的产物,提出可能的反应机理:Cu（OAc）2和（R）-DTBM-segphos络合,在硅烷的还原下生成L*CuH物种;L*CuH先对双键进行插入,形成烷基铜中间体;接着对羟胺酯的N-O键进行氧化加成,再还原消除形成碳氮键;剩下的铜物种被硅氢作用还原,再生成L*CuH物种,进行之后的催化循环。

关键词： 度洛西汀   生物还原   博伊丁假丝酵母   诱变筛选  

摘要： 利用生物法不对称还原潜手性酮制备手性醇是生物催化不对称合成技术的研究热点。(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺((S)-DHTP)是抗抑郁症药物度洛西汀的关键手性中间体,工业上获得光学纯的(S)-DHTP的方法主要以化学拆分为主,而利用生物法合成手性化合物的过程简单,催化效率高,反应条件温和,已成为手性药物及其中间体的重要合成途径。本研究从土壤样本中筛选到一株可以高效催化3-(N,N-二甲基)-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(DKTP)制备(S)-DHTP的菌株,对其进行诱变育种,提高羰基还原酶催化性能,并对其发酵产酶条件进行优化研究,利用全细胞作为催化剂对不对称还原DKTP生成(S)-DHTP工艺进行初步探索。主要研究成果如下:(1)以苯乙酮为唯一碳源,从土壤样品中筛选到一株能够高选择性催化DKTP不对称还原合成度洛西汀手性中间体(S)-DHTP的菌株H12。通过形态特征和生理生化实验,该菌种初步鉴定为博伊丁假丝酵母(Candida boidinii)。先后采用紫外(UV)和亚硝基胍(NTG)诱变进行选育,经过摇瓶复筛和遗传稳定性试验,得到羰基还原酶酶活优良菌株,命名为Candida boidinii G4-16,该菌株酶活为13.48 U/g,较初始菌株H12 提高了 59.9%。(2)分别借助响应面设计及单因素试验优化了发酵培养基的组分及培养条件,得到突变株Candida boidinii G4-16最佳培养基:葡萄糖33.93 g/L,酵母提取物17.43 g/L,KH2PO4 0.98 g/L。最佳培养条件为培养温度30℃,初始pH 7.0,8%(v/v)接种量,装液量为100 mL,发酵24 h。在最佳产酶条件下,菌株产羰基还原酶酶活达到33.94 U/g,生物量达到6.62 g/L,比优化前分别提高了 2.51和1.59倍。(3)以Candida boidinii G4-16静息细胞为催化剂,考察催化剂不对称合成(S)-DHTP的最佳条件,包括底物浓度、反应时间、反应温度、葡萄糖浓度、反应pH和细胞浓度。根据单因素实验结果设计正交试验,确定最佳的底物浓度为1 g/L,细胞浓度为120 mg/mL,辅底物浓度为14%葡萄糖,最佳初始pH为7.0,温度为30℃,反应时间为24 h,催化底物的转化率可达到91.82%,ee值达到99%,为工业化应用提供依据。

关键词： N-N轴手性化合物   傅克烷基化反应   路易斯酸催化   Paal-Knorr反应  

摘要： 轴手性联芳基化合物广泛存在于许多重要的天然产物和药物活性分子中,并且是许多配体和催化剂的核心骨架。目前,C-C联芳基轴手性化合物和C-N轴手性化合物的不对称合成受到广泛关注并取得了长足发展。然而,围绕N-N键限制性旋转引起的轴手性在很大程度上被忽视了。其对映选择性合成始终尚未解决。考虑到N-N轴手性化合物在天然产物及药物设计中的潜在应用,本论文设想通过两种策略来实现N-N键联芳基轴手性化合物的构筑,简述如下:第一部分:路易斯酸催化的不对称傅克反应构建N-N轴手性化合物通过采用路易斯酸催化的联吡咯去对称化傅克烷基化策略实现N-N联芳基轴手性化合物高效不对称合成,为N-N轴手性化合物的合成提够了一条简洁高效的方法。该方法采用简单易得的Cu（OTf）2/BOX作为催化体系,在最优条件下,对底物的适用范围进行了考察。结果表明,反应具有非常广的底物普适性。第二部分:手性磷酸催化的Paal-Knorr反应构建N-N轴手性化合物通过手性磷酸催化从头构建吡咯环的策略来构建N-N键联芳基轴手性化合物。探索性实验表明该方法适用于N-芳基轴手性化合物的合成,同时也为N-N轴手性化合物的合成提供了具有应用前景的新方法。总之,本论文首次开发了对映选择性合成N-N键轴手性化合物的方法。通过去对称化策略和从头构建吡咯环策略,高效地制备了具有优良对映选择性的N-N键轴手性化合物。为N-N轴手性化合物的对映选择性合成开辟了新的途径。

关键词： 氮杂环卡宾   1,2-二氮杂环   α-氯代腙   N,N’-环状偶氮甲碱亚胺   醛   不对称合成  

摘要： 4,5-二氢哒嗪-3（2H）-酮和四氢吡唑并[1,2-a]-吡唑-1,7-二酮是两类经典的1,2-二氮杂环分子,它们作为核心骨架广泛存在于具有生理活性的天然产物及药物分子中。因此,如何简便高效地合成这两类手性的1,2-二氮杂环引起了化学家们的高度关注。在已经建立的方法中,利用手性催化剂促进的亲偶极体与合适的含双氮杂原子的偶极体之间的环加成反应,是构建这两类1,2-二氮杂环分子最为经典的方法。本论文主要研究了氮杂环卡宾催化的羰基化合物与双氮杂原子偶极体的环加成反应,高立体选择性地合成了多种4,5-二氢哒嗪-3（2H）-酮和四氢吡唑并[1,2-a]-吡唑-1,7-二酮类化合物。本论文主要分为三章:第一章,简要介绍了一些含1,2-二氮杂环骨架的天然产物和药物分子,重点介绍了近年来以α-氯代腙、C,N-环状偶氮甲碱亚胺、N,N’-环状偶氮甲碱亚胺等双氮杂原子中间体合成各种1,2-二氮杂环的方法。第二章,综述了近年来4,5-二氢哒嗪-3（2H）-酮类化合物的不对称合成方法的研究进展,详细研究了氮杂环卡宾催化的α-氯代腙与α-氯代脂肪醛的不对称[4+2]环化反应,以中等至良好的产率、优异的对映选择性得到了一系列4,5-二氢哒嗪-3（2H）-酮类化合物类化合物。该反应可放大至克级,并且产物可进一步转化。第三章,综述了近年来四氢吡唑并[1,2-a]-吡唑-1,7-二酮类化合物的立体选择性合成方法的研究进展,详细研究了氧化氮杂环卡宾催化的N,N’-环状偶氮甲碱亚胺与芳基乙醛的不对称[3+2]环化反应,以良好至高的产率、优秀的对映选择性和非对映选择性得到了一系列2-芳基取代的四氢吡唑并[1,2-a]-吡唑-1,7-二酮类化合物,进一步的放大实验及衍生化实验表明了反应具有潜在的应用价值。

关键词： 串联反应   不对称合成   氢膦化反应   马氏加成   反马氏加成  

摘要： 膦中心手性化合物是一类非常重要的有机化合物,其在过渡金属不对称催化、医药、高分子材料以及生命科学领域都有着重要的应用。但是由于其合成上的挑战,使其进一步的发展受到了限制。为了解决这个问题,科学家们发展了诸多的方法合成膦中心手性化合物。其中包括经典的合成策略和近些年来发展比较迅速的催化不对称合成策略。基于前人的大量研究,本论文发展了二价镍催化的串联的膦氢化反应,实现了膦中心手性化合物的区域发散性合成。众所周知,二级膦与炔烃的膦氢化反应是构建乙烯基手性膦化合物的原子经济且直接的方法,但二级膦对空气敏感合成困难,并且膦氢化反应的区域选择性控制一直是一个难题。针对以上挑战本论文发展了由苯基膦出发的串联反应,建立了镍催化的不对称膦氢化反应,避免了空气敏感的二级膦的合成,同时解决了区域选择性问题。该反应第一步是在20 mol%t-BuOK催化下,苯基膦与丙烯酸叔丁酯发生Michael加成生成中间体二级膦,然后在二价镍的催化下与炔烃发生不对称的膦氢化反应,在不同酸的调控下我们分别得到了马氏加成产物和反马氏加成产物。对于马氏加成产物,通过条件优化,确定了最佳反应条件:以10 mol%Ni(S,S-BDPP)Br2为催化剂,40 mol%的(Ph)2PO2H作为添加剂,甲苯作溶剂,室温下反应两小时。对于反马氏加成产物,通过条件优化,确定了最佳反应条件:以10 mol%Ni(S,S-BDPP)Br2为催化剂,40 mol%的CF3CO2H作为添加剂,甲苯作溶剂,-20℃下反应过夜。该方法操作方便步骤简单,并且得到的底物范围广对映选择性高,官能团容忍性好。反应涉及的所有原料都是商业化的并且价格低廉,具有一定的实用价值。

关键词： N,O-缩醛   含氮杂环   吲哚里西啶骨架   α-氨基磷酸酯  

摘要： 氮、磷元素在人类进化过程中扮演非常重要的角色,也为自然界生命的演绎提供能量和介质。含氮杂环作为药效核心单元,存在于各种具有潜在活性的有机小分子中。利用现代有机合成技术高效构筑含氮杂环骨架,并应用于活性天然产物或药物分子的合成一直是备受关注的热点之一。近年来以磷酸酯作为含氮杂环的修饰以改善小分子药物的药理活性也受到了关注,尤其是与氨基酸类似的α-氨基磷酸（酯）类化合物的构建。 本论文主要包括取得如下研究结果: 1.以~tBu OH作为质子供体,基于Sm I2促进2-哌啶酮2-74a～e与α,β-不饱和酯2-75a～d的自由基加成-开环反应,建立了构筑具有氨基、羰基及酯三官能团的底物2-76a～l的新方法。经12个底物拓展的验证,产物收率在43%～89%之间。 2.以（S）-8-[（叔丁氧基羰基）氨基]-5-[（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基]-4-氧代辛酸甲酯2-76e为关键中间体,经一锅去保护-环合-还原-胺解等反应3步建立了吲哚里西啶骨架2-88的不对称合成方法,构建了C-8a位的手性中心,产物的立体化学经X-ray实验进行确定。进而开展了化合物2-88羰基的还原条件和环内双键骨架的构筑条件探索,以2步42%的收率合成了关键化合物2-91。 3.基于In（OTf）3催化苯并N,O-缩醛和环状N,O-缩醛与亚磷酸三乙酯的磷酸酯化反应,建立了一种构建环内α-氨基磷酸酯的高效合成方法。苯并N,O-缩醛3-53a～p与亚磷酸三乙酯反应合成化合物3-55a～p,收率为40%～95%;环状N,O-缩醛3-56a～d与亚磷酸三乙酯反应合成化合物3-57a～d,收率为70%～84%。共拓展20个底物。 4.基于以上合成新方法,以链状N,O-缩醛3-60a～p为底物,合成了16个链状的α-氨基磷酸酯3-61a～p,收率在61%～96%。

关键词： 铑催化   不对称1,4-加成   Chiraphos衍生物  

摘要： 双膦配体作为手性配体与过渡金属结合以及作为有机催化剂在不对称催化领域中得到广泛的应用。例如,Chiraphos,Pyrphos,Prophos以及BPE等在有机不对称催化领域获得了广泛的应用。其中,Chiraphos配体在不对称催化氢化、1,4-加成和烯丙基烷基化等反应中占有举足轻重的地位,此外,它还被巴斯夫公司作为手性配体用于工业化不对称合成L-薄荷醇,其广泛应用于制药和食品科学。本文以一系列的膦酰基取代的二烯作为起始原料,构建了铑催化的不对称1,4-加成反应,接着连续两次还原实现了一系列Chiraphos衍生物的高效合成。我们选取对溴苯硼酸和二苯基膦酰基取代的二烯作为底物,通过条件优化,确定了最佳反应条件:5 mol%[Rh(C2H4)2Cl]2作为铑催化剂,12 mol%(R,R)-Ph-bod作为手性配体,0.1 mmol的NaOH作为碱,均三甲苯作为溶剂,在15℃下氮气氛围中反应。二苯基膦酰基和3,5-二甲基二苯基膦酰基取代的二烯均能和一系列的拉电子以及供电子芳基硼酸在该条件下以27-90%的收率和15-95%的对映选择性得到相应的1,4-加成产物。同时,所得1,4-加成产物可在Crabtree's催化剂作用下以优异的非对映选择性和收率得到单一的非对映异构体,进一步通过HSiCl3还原即可得到Chiraphos衍生物。此外,通过将合成的配体应用于Pd催化的不对称1,4-加成反应发现具有略优于母体Chiraphos的性能。

关键词： horsfiline   coerulescine   Tsuji-Trost反应   不对称合成   螺环吲哚酮生物碱  

摘要： 螺环吲哚酮生物碱horsfiline和coerulescine自从被分离出来就受到了化学界的广泛关注,三环吲哚酮生物碱的一个显著结构特征是存在带有吡咯烷取代的季碳(螺环中心C-3),手性季碳中心的构建也是该类化合物合成的重点。本论文对Tsuji-Trost反应条件进行了大量筛选,获得了以50%的分离收率、90%的ee值构建关键的手性季碳中心的反应条件,该关键中间体通过简单的官能团转化即可完成天然产物horsfiline和coerulescine的全合成。本文分为三章。第一章分为两个小节,第一小节介绍天然产物horsfiline和coerulescine的合成研究进展,第二小节介绍不对称烯丙基烷基化反应。第二章包括两个部分,第一部分对螺环吲哚酮天然产物horsfiline和coerulescine进行了全合成研究。第二部分对Tsuji-Trost反应条件进行了方法学研究。第三章主要介绍了实验的具体操作、手性化合物的液相谱图和主要化合物的NMR核磁共振数据。

关键词： 轴手性   手性磷酸   不对称去芳构化   不对称缩合   去对称化  

摘要： 轴手性化合物是一类普遍存在的手性化合物,从结构上可以分为阻转异构体、联烯、螺环化合物等几种不同类型。轴手性分子在手性配体、催化剂、生物活性分子以及手性材料等领域都有着广泛应用。近些年来,对于轴手性化合物的研究得到了快速发展,但主要集中于对已有优势骨架的应用和不对称合成,而新型骨架的开发相对较少。开发新型轴手性骨架,不仅可以拓展轴手性化合物的种类,也可以为含轴手性医药分子的筛选以及新型轴手性材料的进一步发展提供重要支撑。结合阻转异构体和联烯两类轴手性化合物的手性特征,本论文设计并合成了一类基于环己二烯骨架的新型轴手性分子。在这种新型骨架中,环己二烯平面与环外双键处于共平面,环外双键的Z/E构型与环己二烯环内立体中心的构型共同影响该类化合物的手性特征。本论文通过催化不对称去芳构化、不对称缩合及去对称化三种策略完成了对该类新型轴手性骨架的构建,具体的研究内容包括: 使用手性磷酸作为催化剂,以不同取代基的螺环环己二烯酮和羟胺为原料,通过不对称缩合反应高效合成了轴手性环己二烯基肟类化合物,反应可扩大到克级规模。该反应通过控制环己二烯环外双键的构型来控制反应的对映选择性。通过手性磷酸边臂的调整,可以实现对螺环内酯类环己二烯酮和氧化吲哚类环己二烯酮底物的兼容,高效、高对映选择性得到37个轴手性环己二烯基肟类化合物(收率最高可达96%,ee值最高可达96%)。利用产物结构上不同类型取代基进行多样性衍生化能够得到丰富多样的轴手性分子,拓展化合物的范围。化合物的手性稳定性测试显示,产物在100℃下,在不同的溶剂中都能保持稳定的ee值,说明环己二烯基肟骨架具有稳定的轴手性。动力学实验显示催化剂的对映体纯度与产物ee值之间呈线性相关关系,反应速率与催化剂浓度之间呈一级动力学关系,说明单个催化剂分子参与该反应的速率和立体化学决定步骤。 在手性磷酸催化下吲哚与偶氮苯对位反应,实现了苯环的催化不对称去芳构化,合成了轴手性环己二烯基腙类化合物。反应中使用偶氮作为活化基和导向基,实现了苯环对位的选择性活化。该反应突破了去芳构化反应仅用于中心手性产物合成的局限性,拓展了催化不对称去芳构化反应的应用场景。反应得到的27个轴手性环己二烯基腙类化合物收率最高可达97%,ee值最高可达99%。值得一提的是,该反应体系的催化剂用量仅为0.5 mol%,突破了有机小分子催化反应中催化剂用量高的局限性。化合物手性稳定性测试显示,产物分子的消旋能垒为135k J/mol,说明该类化合物具有稳定的轴手性。反应的动力学实验结果显示反应产物的对映体过量值随催化剂ee值的升高呈线性上升趋势,反应速率随催化剂浓度提高而线性提升,说明该反应的速率和立体化学决定步骤由单个催化剂分子决定。该反应具有操作简单、反应收率高、立体选择性好等优点,而且可以放大到克级规模制备。 将环己二烯环外碳氮双键拓展到碳碳双键,合成了环己二烯基烯类轴手性化合物。以螺环环己二烯基烯烃为核心骨架,通过在烯烃末端引入对称性的醛基,利用手性磷酸催化的醛胺缩合反应,实现了轴手性环己二烯基烯的不对称构建。反应中手性磷酸展现出较好的催化效果,得到的16个轴手性环己二烯基烯化合物收率最高可达82%,ee值最高可达90%。该类产物可以通过另一侧保留的醛基进行衍生化,能够一锅法与呋喃-2-甲酰肼发生第二次缩合得到双醛基转化的产物,丰富轴手性分子的多样性。

关键词： 环状硝酮   钯催化   不对称合成   对映选择性  

摘要： 五元环硝酮是迄今为止合成的环硝酮中最大的一类。在有机合成领域,它们是用于合成具有生物活性的杂环化合物,如手性吡咯烷、吡咯烷并吲哚以及许多生物碱的基本骨架。作为功能分子,环状硝酮是广泛使用的自旋捕获试剂、生物正交试剂、药物候选结构等。然而其高效的不对称合成方法却极为受限。其手性合成长期仅限于使用手性底物或手性试剂控制的非对映选择性合成,缺乏有效的催化方案。近几年来,才逐渐出现了个别环硝酮的高对映选择性的催化合成方法。基于我们在钯催化的烯基肟环化反应中的前期基础和对硝酮的不对称合成的兴趣,本论文中我们研究了钯催化γ,δ-烯基肟与芳基和烯基卤代烃的不对称C?N键环化合成手性五元环硝酮的反应。经过条件筛选发现,在弱碱和醚类、烃类等非极性溶剂的条件下,可以使用一类亚磺酰胺-膦配体实现高水平对映选择性控制,其中配体的苄基侧链的绝对构型决定了产物的绝对构型。在60 ℃下,5 mol%的催化剂Pd（dba）2,6 mol%的配体L18下,以1.2 ***2CO3为碱,甲基叔丁基醚为溶剂的最优条件下,考察了一系列不同取代基的烯基肟和芳基卤化物,均以优秀的产率和对映选择性（高达97%）得到了目标产物。产物的绝对构型也通过了X-射线衍射进行了确定。该反应条件温和、普适性强,为一些五元环状硝酮的合成提供了一种高效方法;作为从烯基肟合成环状硝酮的第一例分子间反应,为硝酮合成和烯烃的亲核官能化反应提供了重要借鉴。