关键词： 环状硝酮   钯催化   不对称合成   对映选择性  

摘要： 五元环硝酮是迄今为止合成的环硝酮中最大的一类。在有机合成领域,它们是用于合成具有生物活性的杂环化合物,如手性吡咯烷、吡咯烷并吲哚以及许多生物碱的基本骨架。作为功能分子,环状硝酮是广泛使用的自旋捕获试剂、生物正交试剂、药物候选结构等。然而其高效的不对称合成方法却极为受限。其手性合成长期仅限于使用手性底物或手性试剂控制的非对映选择性合成,缺乏有效的催化方案。近几年来,才逐渐出现了个别环硝酮的高对映选择性的催化合成方法。基于我们在钯催化的烯基肟环化反应中的前期基础和对硝酮的不对称合成的兴趣,本论文中我们研究了钯催化γ,δ-烯基肟与芳基和烯基卤代烃的不对称C?N键环化合成手性五元环硝酮的反应。经过条件筛选发现,在弱碱和醚类、烃类等非极性溶剂的条件下,可以使用一类亚磺酰胺-膦配体实现高水平对映选择性控制,其中配体的苄基侧链的绝对构型决定了产物的绝对构型。在60 ℃下,5 mol%的催化剂Pd(dba),6 mol%的配体L18下,以1.2 ***为碱,甲基叔丁基醚为溶剂的最优条件下,考察了一系列不同取代基的烯基肟和芳基卤化物,均以优秀的产率和对映选择性(高达97%)得到了目标产物。产物的绝对构型也通过了X-射线衍射进行了确定。该反应条件温和、普适性强,为一些五元环状硝酮的合成提供了一种高效方法;作为从烯基肟合成环状硝酮的第一例分子间反应,为硝酮合成和烯烃的亲核官能化反应提供了重要借鉴。

关键词： 色酮并呋喃   色酮多环化合物   串联反应   不对称催化  

摘要： 色酮多环类化合物是一类重要的具有生物活性的杂环化合物,广泛存在于天然产物中,具有抗肿瘤、抗过敏和抗微生物等生物活性。对于色酮多环化合物的研究开发已成为当今医药、农药、染料等方面的研究热点之一。其中,从天然药物中分离出的有效成分中的色酮并呋喃骨架具有明显的生物活性,但存在天然产物中含量低以及分离提纯困难等局限性,因此发展一种简单高效的方法构建色酮并呋喃骨架具有重大意义。本文主要研究基于色酮的多样性合成构建色酮呋喃骨架。以色酮衍生物为底物,在有机催化剂作用下,通过串联反应构建一系列具有潜在生物活性的色酮并呋喃骨架。此外,我们利用手性小分子催化剂催化3-甲酰基色酮与对醌醇的不对称串联反应,以良好的收率以及优异的对映选择性高效、便捷构建一系列含多个连续立体中心的色酮并呋喃骨架类化合物。 论文分为五章,内容如下:第一章简述了色酮多环化合物的构建的研究进展,以及对色酮并呋喃类骨架的构建方法进行简要文献综述。第二章,我们对色酮并呋喃类骨架的生物活性,药物应用等进行简单的概述;最后,我们报道了有机碱催化的3-甲酰基色酮与对醌醇的氧杂迈克尔加成/迈克尔加成/脱甲酰化串联反应构建色酮并呋喃的策略。反应在20 mol%有机碱催化剂DABCO的作用下,以良好的产率(高达83%)获得一系列具有色酮并呋喃骨架的化合物,而且该方法在大规模制备中保持着良好的产率及优秀的非对映选择性。此外,我们还对其机理进行探索及推测。第三章,我们简述了手性和手性药物的意义。接着对色酮呋喃骨架的不对称合成进行优化。该研究发现,反应在15 mol%手性催化剂作用下,3-甲酰基色酮与对醌醇能发生不对称串联反应,以中等的产率(高达65%)和优秀的对映选择性(高达98%ee)获得一系列具有四个手性立体中心的色酮并呋喃骨架。第四章,对实验过程所使用的仪器及耗材、涉及的实验步骤进行记录。最后一章对本文工作进行总结与展望。 综上,本文发展了一类色酮呋喃骨架的合成方法,并使用手性催化剂对其进行优化,得到具有四个手性立体中心的色酮并呋喃骨架,为后续研究与应用提供了基础,同时为构建色酮呋喃类骨架提供了新颖简单的方法。

关键词： N,O-缩醛   含氮杂环   吲哚里西啶骨架   α-氨基磷酸酯  

摘要： 氮、磷元素在人类进化过程中扮演非常重要的角色,也为自然界生命的演绎提供能量和介质。含氮杂环作为药效核心单元,存在于各种具有潜在活性的有机小分子中。利用现代有机合成技术高效构筑含氮杂环骨架,并应用于活性天然产物或药物分子的合成一直是备受关注的热点之一。近年来以磷酸酯作为含氮杂环的修饰以改善小分子药物的药理活性也受到了关注,尤其是与氨基酸类似的α-氨基磷酸（酯）类化合物的构建。 本论文主要包括取得如下研究结果: 1.以~tBu OH作为质子供体,基于Sm I2促进2-哌啶酮2-74a～e与α,β-不饱和酯2-75a～d的自由基加成-开环反应,建立了构筑具有氨基、羰基及酯三官能团的底物2-76a～l的新方法。经12个底物拓展的验证,产物收率在43%～89%之间。 2.以（S）-8-[（叔丁氧基羰基）氨基]-5-[（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基]-4-氧代辛酸甲酯2-76e为关键中间体,经一锅去保护-环合-还原-胺解等反应3步建立了吲哚里西啶骨架2-88的不对称合成方法,构建了C-8a位的手性中心,产物的立体化学经X-ray实验进行确定。进而开展了化合物2-88羰基的还原条件和环内双键骨架的构筑条件探索,以2步42%的收率合成了关键化合物2-91。 3.基于In（OTf）3催化苯并N,O-缩醛和环状N,O-缩醛与亚磷酸三乙酯的磷酸酯化反应,建立了一种构建环内α-氨基磷酸酯的高效合成方法。苯并N,O-缩醛3-53a～p与亚磷酸三乙酯反应合成化合物3-55a～p,收率为40%～95%;环状N,O-缩醛3-56a～d与亚磷酸三乙酯反应合成化合物3-57a～d,收率为70%～84%。共拓展20个底物。 4.基于以上合成新方法,以链状N,O-缩醛3-60a～p为底物,合成了16个链状的α-氨基磷酸酯3-61a～p,收率在61%～96%。

关键词： 轴手性芳基碘化物   不对称合成   去对称化   碳氢键活化  

摘要： 芳基碘化物在有机合成中具有非常重要的作用,特别是手性芳基碘化物已经成为了有机合成领域的一大研究热点。现在，已有一些手性芳基碘化物催化剂被开发出来，可以应用于催化多种不对称反应。在不对称催化的研究中，手性芳基碘化物前体可以用催化量与末端氧化剂结合使用于反应中，并可经由直接原位生成手性高价碘化合物来催化后续反应，解决一些用其它手性催化剂难于实现的不对称反应或不能达到的高对映选择性问题。因此，发展各种手性芳基碘化物的合成新方法，以及探索其在不对称催化领域的新应用，均具有十分重要的学术价值。我们致力于继续丰富手性芳基碘化物的种类,并将其应用到不对称催化反应中。本论文主要包括以下三个方面内容：　　第一部分，综述了手性芳基碘化合物的研究进展。首先，我们简要总结了芳基碘化物在有机合成中的应用进展，介绍主要集中在形成高价碘化合物，从而催化许多类型的有机氧化反应的应用;以及形成二芳基碘鎓盐，作为一种广为用途的有机合成试剂，应用于各种取代反应和交叉偶联反应。然后，该部分重点综述了基于各种骨架的手性芳基碘化物在不对称合成中，尤其是作为手性催化剂在催化硫醚的不对称氧化反应、羰基的α-官能团化不对称反应、酚的不对称去芳构化反应、不对称C–N偶联反应、碳碳双键的不对称双官能团化反应中的应用进展。　　第二部分，发展了一种基于去对称化策略的钯催化不对称 C–H 键碘化构筑轴手性联芳基化合物的新方法。该方法可在室温条件下高对映选择性实现不对称C–H键碘化反应，并首次实现了通过C–H键对映选择性碘化合成轴手性联芳基化合物，反应有效避免了此类去对称化反应中常见的双官能团化副反应。2 个实施例实现了克级规模制备，并对该两例产物在芳醛和烯丙基三氯化硅的不对称烯丙基化反应中的应用作了初步探索，取得了良好的产率和对映选择性。另外，本论文对该反应的机理进行了详细的实验和理论计算的研究。　　第三部分，设计合成了基于四甲基螺环骨架的手性芳基碘化物并探索了不对称催化应用。在本组已发展的基于四甲基螺环二酚TM-SPINOL骨架的一系列手性配体和手性螺环磷酸催化剂的研究工作基础上,我们进一步拓展了这类骨架作为手性芳基碘化物催化剂的应用。首先，我们优化了原料3.4a的拆分方法，可实现一次完成260克规模的手性拆分。以(R)-3.4a 为原料，我们利用叔丁基保护基，经五步高收率的反应得到关键中间体四甲基螺环二胺(R)-3.19。以此手性螺环二胺(R)-3.19 和课题组先前所发展的六甲基双酚(R)-3.4b为原料，我们合成了五种轴手性芳基碘化物。相较早期发展的基于螺环骨架SPINOL的类似物，该合成路线具有更好的实用性。我们对这些轴手性芳基碘化物在N-烷氧基酰胺的去对称化反应中的应用进行了初步的探索，并成功将其发展为一种制备手性二氢喹啉酮类化合物的方法。此外，反应机理探究揭示了反应过程中芳基二碘化物的两个碘原子很可能同时分别和一个底物分子结合，这为未来该领域的进一步研究提供了一些启示。

关键词： 不对称催化合成   动态动力学转化   不对称去对称化   手性磺酰胺   磷手性中心  

摘要： 手性磺酰胺和磷中心手性化合物是不对称催化合成与药物活性筛选中的“优势骨架”分子,具有不可替代的重要价值。发展高效合成这两类手性骨架的不对称合成方法具有重要的科学意义与研究价值。本论文研究廉价金属铜催化的不对称碳杂偶联反应,实现了N-芳基磺酰胺和磷中心手性膦杂环的不对称催化合成。磺酰胺作为磺胺类抗菌药物的母核被广泛应用,同时也是许多生物活性分子的重要组成部分。第一部分工作报道了铜/手性乙二胺催化的环状二芳基碘鎓盐和磺酰胺化合物的分子间不对称C-N偶联反应,利用不对称去对称化策略,在温和的条件下实现了手性磺酰胺的高对映选择性合成。通过X单晶衍射确定了产物的绝对构型,并提出了可能的不对称催化模型及反应机理。手性膦化合物作为配体、有机催化剂、生物活性分子等在手性制药领域广泛应用,磷中心手性膦化合物因其手性中心更加接近于催化中心,在不对称催化领域表现杰出,但磷中心手性膦化合物的不对称催化合成仍然存在巨大困难,其应用受限。第二部分工作报道了铜/手性乙二胺催化的动态动力学不对称芳基C-P偶联/环化反应,巧妙的合成了磷中心手性的六元、七元及八元环磷酸内酯,产物获得了优良的收率与优良的光学选择性。为了提高反应的绿色性与应用性,尝试了一锅克级不对称催化合成,不必分离次磷酸酯中间体,一锅反应就能够以良好的收率和高对映选择性获得目标产物环膦酸内酯,其进一步与有机锂试剂反应能够衍生合成手性三级氧膦化合物。最后,我们进一步研究了影响底物次膦酸酯消旋的因素,发现在碱或配体存在时,铜能够催化H-次磷酸酯消旋,进而提出了可能的底物消旋过程与不对称催化模型。

关键词： α-氨基酮类化合物   不对称合成   海恩斯重排   手性伯胺叔胺催化剂   对映选择性  

摘要： α-氨基酮是有机合成和药物化学中间体非常重要的结构单元，能够通过对氨基进行官能团化，改变其化学性质或者药物活性，这提高了发现新的药物活性中间体的可能性。同样的，α-氨基酮类化合物在治疗疾病中也表现良好，具有良好的药理和生理活性。使得如何合成α-氨基酮类化合物一直是化学家们努力思考的问题。　　在本论文中，我们开发了一种高效的对映选择性串联Heyns重排，这似乎是一种先前被化学家们高度低估的方法。我们受氨基葡萄糖-6-磷酸合成酶在催化α-氨基-烯醇对映选择性质子化反应中的重要作用的启发，将手性伯胺叔胺催化剂用作控制α-氨基-烯醇对映选择性质子化反应的有效催化剂。此外，与传统的Heyns重排产物不同的是，该催化剂的使用还提高了获得串联Heyns重排产物的化学选择性，且羰基位置保持不变。此外，该方法以简单易获得的苯胺类化合物和易制备的羟基酮类化合物为底物，同时是一种绿色和方便的方法，而且水是唯一的副产品。　　(1)通过底物拓展结果表明不同取代的芳香胺以及不同取代的羟基酮都可以顺利发生反应（34例），得到收率良好(63-93％)、对映选择性(ee:70-94％)良好的手性α-氨基酮类化合物。　　(2)通过氘代实验、其他控制实验、核磁时间检测以及质谱查找中间体证明了我们对机理的猜测是正确的，该反应是通过串联海恩斯重排进行的。　　(3)为了验证该方法的实用性，首先我们对该反应进行了等比例扩大，反应同样能够顺利进行并保持良好的收率和对映选择性。然后，我们将芳香胺的芳环脱去并用Boc保护，能够以较高的收率和对映选择性形成产物。最后，我们对氨基酮的羰基进行了官能团化，不仅仅能被硼烷还原生成醇类化合物，还能够被格氏试剂进攻形成醇类化合物，并且同时保持了良好的收率和对映选择性。

关键词： 1,3-螺环二酮   1,2,3-三唑盐   手性异硫脲催化   Steglich重排   不对称催化  

摘要： 具有全碳骨架的手性螺环1,3-二酮结构单元,是多类配体的母核,并存在于一系列具有生物活性的天然产物和药物分子中。本论文设计并实现了温和条件下通过分子内Dieckmann缩合反应制备1,3-螺环二酮化合物,该方法利用P2O5/Tf2O作为条件,由羧酸化合物作为底物,实现了1,3-螺环二酮的制备。同时,鉴于手性1,3-螺环二酮化合物的催化不对称合成方法报道较少。本论文利用烯醇内酯底物和组内发展的1,2,3-三唑盐催化剂,通过分子内环化反应实现了1,3-螺环二酮化合物的不对称合成,但反应的收率及对映选择性仅能达到中等偏上。正是这些不足之处促使我们继续探索更加有效的催化体系。最终我们发现手性异硫脲催化的Steglich重排反应能够通过酰基转移,实现由烯醇内酯底物高效制备手性1,3-螺环二酮化合物。本论文将从以下三个方面进行阐述:第一章:简要概述了消旋1,3-螺环二酮化合物的合成,同时对手性1,3-螺环二酮化合物的合成研究背景作了详细总结。第二章:我们利用含末端羧基的α-取代环酮作为底物,在P2O5/Tf2O介导下通过分子内的Dieckmann缩合反应合成1,3-螺环二酮化合物。该方法能够在温和条件下实现一系列1,3-螺环二酮化合物的制备。随后,我们介绍了1,2,3-三唑盐催化的相关反应研究进展,以及利用1,2,3-三唑盐催化的分子内环化反应制备手性1,3-螺环二酮化合物的方法。实现了1,2,3-三唑盐催化的烯醇内酯分子内环化/C-酰基化反应,以中等偏上的收率及ee值合成了一系列手性1,3-螺环二酮化合物,并且提出了反应可能的催化控制模型。第三章:本章介绍了Steglich重排反应的相关背景研究,以及通过手性异硫脲催化的烯醇内酯的不对称Steglich类型重排,合成手性1,3-螺环二酮化合物的方法。这种酰基转移反应为手性1,3-螺环二酮化合物的合成提供了一种高效的方法。

关键词： Ir/Cu协同催化   (-)-amathaspiramide F   (-)-cephalotaxine   不对称合成  

摘要： 本文论述了生物碱(-)-amathaspiramide F和(-)-cephalotaxine的不对称合成研究,主要包括以下三章内容: 第一章概述了α,α-二取代的α-氨基酸(α-AAs)的结构特征以及合成此类氨基酸的各种方法。含有邻位叔碳和季碳立体中心的具有光学活性的α-AAs是许多具有生物活性的天然产物或药物的重要结构组成,王春江和张万斌等提出的Ir/Cu协同催化策略,从相同的起始原料开始,通过对两种手性催化剂进行组合可以合成全部的α-AAs的四种立体异构体,能够实现绝对构型以及相对构型的完全控制。 第二章介绍了生物碱(-)-amathaspiramide F的不对称全合成。天然产物(-)-amathaspiramide F具有氮杂螺环[3,3]庚烷骨架,含三个连续的手性中心,其在C-5螺环中心连接一个吡咯环,在C-9位连接一个二溴甲氧基苯环,在C-8位含有稳定的半缩胺醛。以烯丙醇碳酸酯和亚胺作为起始原料,利用Ir/Cu协同催化作为关键步骤一步构建天然产物的两个相邻手性中心,再经过硼氢化氧化、分子内环化等反应完成其吡咯烷环的构建,之后通过形成稳定的内酯结构引入溴原子,随后胺解、氧化继而发生分子内环化构建含有半缩胺醛的环,得到单一的异构体(-)-amathaspiramide F。 第三章介绍了生物碱(-)-cephalotaxine的不对称合成。(-)-cephalotaxine有三个连续的手性中心,其本身不具有药理活性,而homoharringtonine是(-)-cephalotaxine的酯,具有抗肿瘤活性,已被FDA批准用于慢性粒细胞白血病的治疗。自分离以来,围绕(-)-cephalotaxine的全合成研究有很多,但通过催化不对称的方法进行全合成研究的工作很少。我们将Ir/Cu协同催化反应应用于(-)-cephalotaxine的不对称合成,一步构建两个相邻的手性中心,随后通过RCM反应构建D环,紧接着通过几步转化、氧化态的调整,完成C环的构建,最后利用还原胺化,在酸性条件下发生分子内的傅克反应,关上七元环,得到Mori路线的中间体,再经三步转化便完成(-)-cephalotaxine的形式合成。

关键词： 瑞德西韦   连续流   微反应器   不对称   合成  

摘要： 瑞德西韦是一种重要的抗病毒药物(Veklury,,GS-5734),主要被用于治疗埃博拉疾病。后发现其对多种RNA病毒具有广谱活性,并在2020年被用于治疗新型冠状病毒引起的新冠肺炎。面对全球数以亿计的用药需求,瑞德西韦现有的合成途径显得捉襟见肘。因此,急需开发一种新的制备途径。而流动化学作为一种新型的合成技术,具有绿色、安全、清洁、节约时间和空间的特点,为解决瑞德西韦的工业化生产提供了一种新的方法。本论文主要内容包括以下两个部分:第一部分内容:五步全连续流合成了瑞德西韦碱基原料7-溴吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。从吡咯开始合成了瑞德西韦重要的核苷碱基单元。其中高度放热的Vilsmeier-Haack反应、N-胺化反应及低温反应在流动中均得到了改进。在最佳流动条件下,分离收率为14.1%,吞吐量为2.96 g h,总停留时间79分钟。同时,固体过滤、液-液分离、液-液萃取和减压蒸发在内的操作单元,通过专用设备和装置得到了很好地解决。以最少的资源和能源消耗实现快速生产,减少了三废的产生。该流动方法是一种绿色、可持续的工艺,可以高效、安全地合成化合物10。第二部分内容:应用连续流技术合成了瑞德西韦。在碱基糖苷化反应中,应用ACR反应器实现了化合物4的大批量合成。反应温度由-78℃升至-20℃,反应时间仅需4.8 min,极大地降低了能耗。在氰基化反应中,应用微通道反应器实现了化合物5的合成。反应温度由-78℃升至-30℃,既保证了其选择性又节约了能耗。同时,避免了有毒气体释放。在脱苄的反应中,应用微通道反应器实现了化合物6的合成。反应温度由-78℃升至-40℃,有效的降低了能源消耗。在构建手性磷骨架时,将反应温度由-40℃升至-10℃大幅缩短了反应时间。通过连续流技术避免了低温,大大地降低了能耗。同时危险试剂的使用得到了精准控制,使合成更加绿色安全。

关键词： Bronsted酸   不对称催化反应   不对称合成   羰基化合物   芳构化反应   炔烃   文献报道   不对称转化  

摘要： 作为一种重要的催化策略,手性Bronsted酸催化在不对称合成中占据着重要地位[1,2].近十几年来该领域的研究取得了很大的进展,但仍局限于通过Bronsted酸活化亚胺和羰基化合物来发展不对称催化反应,而利用手性Bronsted酸直接活化炔烃的不对称转化一直是该领域的科学难题,迄今为止尚无文献报道.