关键词： 手性高价碘试剂   烯烃   官能团化   不对称合成  

摘要： 手性高价碘试剂诱导的烯烃官能团化是获得对映体富集的手性分子和具有生物活性天然产物的基本方法,是不对称合成中一个崭新且富有成效的领域之一.纵观20年来该领域的发展,在手性高价碘诱导下,一方面通过分子间的官能团化实现了双键的双磺酰氧基化、双乙酰氧基化、双卤化、双胺化、羟基化-磺酰氧基化、卤化-烷基化及羰基化等,对映选择性地合成了各种官能团化的产物;另一方面通过分子内的氧化内酯化、醚化、酰胺化、芳基化等反应,对映选择性地合成了γ-丁内酯、色满环、异色满环、噁唑烷酮、哌啶、吡咯烷、氮杂环丙烷等各种环状化合物,为手性杂环化合物的合成提供了有效途径.此外,由于手性高价碘高效诱导烯烃发生各种官能团化,提供了优秀的产率和对映选择性,因此,该方法学已被用于天然产物的全合成中.就近二十年来手性高价碘试剂诱导的烯烃官能团化及其在天然产物全合成中的应用进行综述.

关键词： 有机催化   不对称合成   含氮杂环   脯氨酸   焦谷氨酸  

摘要： 含氮杂环结构广泛存在于天然产物及药物分子中,具有广谱的生物和药理活性,受到有机化学家及药物化学家们的高度关注.开发其绿色、高效的合成方法,尤其是不对称合成方法一直是热门研究课题.近年来,基于脯氨酸等氨基酸手性模块设计合成的系列有机小分子催化剂不断被报道,为不对称构建含氮杂环化合物提供了高效快捷的途径.综述了我们研究小组在有机催化不对称构建含氮杂环化合物领域的研究成果,讨论了关键反应涉及的催化机理.

关键词： 氧化吲哚螺环   呋喃   不对称合成   极性反转   水相   绿色合成  

摘要： 大量天然或者合成有机产物以及具有高度生物活性的物质中都含有氧化吲哚螺环的骨架。具有多个手性中心的氧化吲哚螺环骨架更是一些药物分子的关键组成部分。因此,发展出一些高效、简洁的方法来合成含氧化吲哚螺环骨架的化合物非常重要。具有两个强吸电子基团的二氰基化合物,能够活化其邻近上的C原子,使其更容易形成碳负离子,进攻亲电试剂后可以很容易的发生环化反应,对于构建各类螺环化合物有着独特的优势。本文围绕靛红衍生的二氰基化合物与具有高活性羰基的化合物进行[3+2]环加成反应成功的合成了许多官能团化的氧化吲哚螺-2,3-二氢呋喃化合物,开展了以下研究工作。第一章本章总结了氧化吲哚螺环化合物的研究进展,对近年来化学家们合成此类化合物的两种主要方法进行了介绍。第二章我们发展了靛红衍生的二氰基化合物与具有高活性羰基的化合物进行[3+2]环加成反应,合成了一系列具有光学活性的氧化吲哚螺-2,3-二氢呋喃化合物。我们基于底物的极性反转策略以奎宁衍生的双功能硫脲作为手性催化剂,THF作为有机溶剂,在-30 0C下反应能够以良好的产率（up to 69%yield）和理想的对映选择性（up to 95%ee）、极高的非对映选择性（up to>99:1 dr）得到目标化合物。该反应底物适用性广泛,原子利用率高。这也是首次不对称合成双羟吲哚螺-2,3-二氢呋喃化合物的例子,对该类化合物不对称合成的发展具有重要意义。第三章我们发展了在水相中绿色、高效的合成了结构优异且具有潜在生物活性的氧化吲哚螺-2,3-二氢呋喃化合物,该反应具有优异的收率（up to 96%yield）和极为优异的非对映选择性（up to 99:1 dr）。该反应以水作为溶剂,反应在沸水中即可快速反应完全、反应极其高效,只需进行简单的后处理就能得到目标化合物,为氧化吲哚螺呋喃化合物的合成提供了一种简单且高效的合成路线。第四章全文总结:通过本论文的研究我们用有机小分子催化剂催化反应实现了氧化吲哚螺-2,3-二氢呋喃化合物的不对称合成,同时我们也提出了一种绿色高效合成该类化合物的方法。

关键词： ω-转氨酶   不对称合成   杂环胺   半理性设计  

摘要： 手性胺作为一种重要的医药中间体,在农业和化学工业中具有广泛的应用,目前,几乎一半的活性药物成分都至少含有一个手性胺单元,使手性胺成为制药工业中十分有价值的结构砌块。其中,杂环胺类化合物如光学纯的3-氨基哌啶和3-氨基吡咯,具有强大的生物活性,可用于抗细菌、抗病毒、抗肿瘤和抗结核等多种药物的合成。胺的工业化生产主要依赖于烯酰胺的金属催化氢化,但此方法成本昂贵,生产过程危险,污染严重,且生成的胺大多为非手性的。生物酶法合成手性胺以其经济、环保、反应条件温和、制备效率高等逐渐得到关注,其中,利用ω-转氨酶催化相应的前体酮不对称合成手性胺,以其优异的立体选择性成为手性胺工业化生产最具潜力的替代手段之一。本课题以手性杂环胺的高效制备为目的,通过基因挖掘技术开发新型的ω-转氨酶,并通过半理性设计对目标ω-转氨酶进行基于活性的分子改造,为实现手性杂环胺的酶法产业化生产奠定了良好的基础。主要研究内容如下:（1）ω-转氨酶的挖掘与筛选。本课题从Paenarthrobacter aurescens TC1、Alcaligenes faecalis ATCC8750及Aeropyrum pernix K1等9个菌株中共挖掘得到40个ω-转氨酶基因,并成功在大肠杆菌*** BL21（DE 3）中实现了异源表达。与实验室现有ω-转氨酶酶库合并后,构成了一个含有300个不同来源不同性质的ω-转氨酶酶库。以含氮杂环酮N-Boc-3-哌啶酮和N-Boc-3-吡咯烷酮为底物进行筛选,最终得到ω-转氨酶Cc-TA,在以异丙胺为氨基供体时,对10 mM N-Boc-3-哌啶酮和N-Boc-3-吡咯烷酮的转化率达到100%。该转氨酶虽然能够催化浓度高达1 M的N-Boc-3-哌啶酮和N-Boc-3-吡咯烷酮,但在反应过程中需要投入大量的催化剂,且反应时间较长。为了提高其工业化应用潜力,需要进一步提高Cc-TA的催化活力,以实现催化工艺的经济性。（2）基于半理性设计提高酶的催化活性。以N-Boc-3-哌啶酮为底物,通过序列比对和分子对接,综合考虑底物的疏水特性,选取突变热点Q25和R424,以营造疏水性空腔和底物通道。首先对Q25进行饱和突变,筛选得到第一轮的最佳突变体Q25F,对于N-Boc-3-哌啶酮的比活力是野生型的8.85倍。在第一轮突变的基础上,进行组合突变,将极性带电荷的R424突变为其他疏水性的氨基酸残基,最终得到了一个双点突变体Cc-TA-Q25F/R424L,对N-Boc-3-哌啶酮的比活力较野生型提高了 15.82倍,kcat/Km值较野生型提高了 35.27倍。利用生物信息学手段对Q25F和R424L位点影响酶催化活力的机制进行分析,从分子结构和相互作用力等方面解释了突变体催化活力提高的原因。（3）转氨酶合成手性杂环胺的工艺建立与优化。在保持催化底物浓度1 M时,探究了不同干菌体投量下对50 mL规模制备（S）-（+）-1-Boc-3-氨基哌啶和（S）-（-）-1-Boc-3-氨基吡咯烷的影响。对于底物N-Boc-3-哌啶酮,干菌体投量为30 g/L时,双点突变体Cc-TA-Q25F/R424L反应6h达到反应平衡,转化率达到了 96%（ee＞99.9%）;而野生型反应30h才达到反应平衡,转化率为93%;双点突变体Cc-TA-Q25F/R424L在干菌体投量为15 g/L时,反应12h达到反应平衡,转化率达到了 93%,反应时间较野生型在干菌体投量为30 g/L时缩短了18h。对于底物N-Boc-3-吡咯烷酮,在不同干菌体投量下,双点突变体Cc-TA-Q25F/R424L（ee＞99.7%）和野生型均在24 h达到反应平衡,突变体转化率略有提高。本课题成功实现了利用ω-转氨酶酶法高效制备高浓度手性杂环胺的目标,为其工业化应用奠定了良好的基础。

关键词： 协同催化   α-烷基化的半胱氨酸   不对称烯丙基化   iso-Pictet-Spengler环化   四氢-γ-咔啉衍生物  

摘要： 手性α-烷基化的半胱氨酸存在于多种生物活性分子和天然产物中。从天然的半胱氨酸出发合成手性α-烷基化的半胱氨酸衍生物,是最为简单的合成方法之一。但由于巯基易于氧化的性质以及硫原子对过渡金属催化剂潜在的毒化作用等,目前大多数已报道的方法是使用手性助剂辅助的不对称合成,仅有少数采用催化不对称策略直接制备α-烷基化半胱氨酸衍生物。近年来,我们课题组开发了高效的Pd/Cu和Cu/Ir双金属协同催化体系,用于亚甲胺叶立德的α-烯丙基化反应,以制备α,α-双取代烷基化的α-氨基酸。 本论文主要研究了在Pd/Cu双金属协同催化作用下,以2-噻唑啉-4-羧酸酯作为亚甲胺叶立德前体,探索其与烯丙基碳酸酯发生区域选择性与立体选择性的烯丙基化反应,以中等至高的收率(45%-98%yield)和良好至优异的对映选择性(69%->99%ee)得到了重要的手性α-烷基化半胱氨酸衍生物,在该反应体系中铜催化剂与2-噻唑啉-4-羧酸酯配位生成刚性的环状亚甲胺叶立德中间体,同时协同的钯催化剂与烯丙基碳酸酯发生氧化加成得到π-烯丙基-钯中间体。亲核性的亚甲胺叶立德中间体以高对映选择性的方式进攻亲电性的π-烯丙基钯中间体可获得目标产物。该反应的底物简便易得,对于含有不同取代基的烯丙基碳酸酯有良好的适用性。而且,克级反应能以较高的对映选择性和收率得到手性α-烷基化的半胱氨酸衍生物(90%yield,97%ee),通过简单的化学转化将产物衍生为多种手性螺环类化合物,说明了该反应体系的潜在应用价值。 另外,我们还实现了Ir催化的芳基亚氨基丙二酸酯与支链2-吲哚烯丙基醇的不对称串联烯丙基化/iso-Pictet-Spengler环化反应,以良好的收率,优异的对映选择性和非对映选择性得到了含多个手性中心和多官能化的手性四氢-γ-咔啉衍生物。

关键词： 不对称催化   有机催化   手性磷酸   不对称转移氢化   四氢喹啉   邻二胺  

摘要： 手性四氢喹啉是一类重要的氮杂环化合物,其骨架存在于许多具有生物活性的天然产物和药物分子中。因此,开发有效的手性四氢喹啉的合成路线引起了极大的兴趣。迄今为止,已经报道了许多不对称催化合成方法,但关于有机催化构建功能性手性四氢喹啉的报道还很有限。在本论文中,我们发展了手性磷酸催化四氢喹啉的不对称合成,实现了多种功能性手性四氢喹啉的构建。在第一部分工作中,我们发展了一种有机催化的分子间不对称还原胺化/转移氢化串联反应,以2-喹啉甲醛和芳香胺为底物,实现了基于四氢喹啉骨架的手性邻二胺的高效高选择性合成。在手性磷酸催化作用下,该串联反应以汉斯酯为还原剂在温和的条件下表现良好,以高的产率和优秀的对映选择性获得一系列手性邻二胺产物。该方法具有底物范围广、官能团兼容性良好、易于克级规模反应等优点。此外,手性产物被转化为手性卡宾和硫脲配体,初步应用于不对称催化反应。在第二部分工作中,我们发展了一种手性磷酸催化喹啉-2-羧酰胺的不对称转移氢化,实现了四氢喹啉-2-羧酰胺的高效高选择性合成。我们考察了催化剂、溶剂、温度及催化剂用量对反应的影响,得到最优反应条件后,进行了底物范围拓展,以高的产率和优异的对映选择性合成了一系列四氢喹啉-2-羧酰胺。在第三部分工作中,我们实现了一种手性磷酸催化不对称合成2-杂芳基取代的四氢喹啉。通过筛选催化剂、溶剂、温度和添加剂对反应的影响,确定了最优反应条件,进行了底物范围拓展,以良好的产率和优异的对映选择性获得了目标产物。

关键词： 不对称合成   Oxa-Michael加成反应   吡喃并呋喃骨架   串联反应  

摘要： 吡喃并呋喃杂环骨架是天然产物和合成药物的核心骨架之一,但通过有机分子催化构建手性吡喃并呋喃杂环的报道却不常有,这成为有机分子催化领域的一大空缺。因此发展快捷且高效的方法来合成新颖的手性吡喃并呋喃杂环化合物在天然产物全合成以及药物化学领域内有着重要的意义。氧杂Michael串联反应是一类快捷的构建氧杂环的方法,只要基于对反应底物的合理设计就能以简便的手段快速构建手性吡喃并呋喃杂环,因此我们使用2-（2-硝基乙烯）酚和对醌醇两类具有羟基的亲核试剂,以手性双功能的催化剂,通过氢键催化的方式,分别与呋喃酮和吡喃酮衍生物反应来实现这类杂环的构建。本论文共通过四章来概述。第一章绪论我们对手性对药物的重要性以及不对称氧杂Michael串联反应近年来的研究进展进行简要的概述。第二章,我们先对γ-丁烯内酯底物常见的反应位点进行简要的介绍。其次,我们使用手性奎宁方酰胺双功能催化剂,实现2-（2-硝基乙烯）酚与γ-丁烯内酯之间的不对称Michael/oxa-Michael串联反应,反应以理想的产率和优秀的对映选择性（upto 89%yield,upto 94%ee）得到吡喃并α-呋喃酮杂环系列衍生物,并且可以进行克级以上的制备。第三章,我们以对醌醇和苯并γ-吡喃酮类似物为反应底物,以简单有效的方法实现新型吡喃酮并呋喃骨架的构建。反应使用10 mol%的叔胺硫脲催化剂催化对醌醇和苯并γ-吡喃酮类似物的oxa-Michael/Michael串联反应,虽然反应的产率和非对映选择性较差（upto 45%yield,up to 3:1 dr）,但对映选择性较好（upto 95%ee）,且其两对非对映体可以有效分开。第四章,我们对本论文发展的两类不对称催化串联反应进行总结。综上所述,我们研究两类不对称氧杂Michael参与的串联反应,为合成呋喃并吡喃骨架提供的新颖的方法,给后续全合成领域和药物化学领域提供应用基础。

关键词： 不对称合成   手性磷酸   手性杂环   萘并呋喃   苯并咪唑  

摘要： 手性杂环化合物的合成一直是有机合成的研究热点。近年来,有机小分子催化剂如生物碱衍生物、氨基酸衍生物、手性磷酸等在不对称合成领域中取得了巨大进展。作为一种双功能的有机小分子催化剂,手性磷酸与底物是通过布朗斯特(Br?nsted)酸位点(P-OH)形成氢键、路易斯(Lewis)碱位点(P=O)与底物分子协同作用以及手3,3’位芳基所组成的活性口袋来活化底物,从而实现底物的不对称转化。本论文围绕萘并呋喃和苯并咪唑的合成展开研究,取得了如下结果:建立了手性磷酸催化C-炔基-N-Boc-缩醛胺与β-萘酚的偶合形成手性β-羟基-α-萘基炔丙胺、随后分别通过2,6-二甲基吡啶/醋酸银和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)一锅法接力辅助分子内环化合成了两类萘并呋喃衍生物的新方法。该方法第一步在手性磷酸的催化下高产量地合成了手性β-羟基-α-萘基炔丙胺,第二步当在反应体系中加入20 mol%2,6-二甲基吡啶和10 mol%醋酸银于30

关键词： 五元氮杂环衍生物   不对称合成   手性磷酸催化   异吲哚啉酮   环状氨基酸  

摘要： 光学活性的五元氮杂环衍生物广泛存在于天然产物、手性药物或手性配体分子骨架中，开展不对称催化合成研究具有重要的现实意义。本论文通过设计开发新型手性催化剂与发展不对称催化新反应，合成了三类光学活性五元氮杂环衍生物，取得了系列创新成果。首先，综述了手性磷酸不对称催化合成五元氮杂环衍生物的研究进展。然后，基于本课题组原创的四甲基螺二氢茚二酚TM-SPINOL骨架设计合成了第二代手性螺环磷酸SPAs2.0，并成功应用于不对称催化三组分反应高效高对映选择性构建轴手性N-芳基吲哚。接着，发展了两个手性磷酸不对称催化的新反应，分别实现了手性异吲哚啉酮衍生物和手性环状氨基酸衍生物的高对映选择性合成。主要结果如下：　　1.以塑料单体双酚A为原料合成了四甲基螺二氢茚二酚TM-SPINOL，以此为骨架成功制备了第二代手性螺环磷酸（SPAs2.0），并实现商品化，代表性磷酸(R)-2.16c的绝对构型通过X-ray单晶衍射方法确认。然后，发展了一种第二代手性螺环磷酸催化2,3-二酮酯、芳胺和1,3-环己二酮之间的不对称三组分串联反应，首次实现了直接杂环化高效高对映选择性合成轴手性N-芳基吲哚衍生物，所获得的46种产物，均具有优秀的收率（最高达93%）和对映选择性（最高达99%ee）。该方法可以应用到快速制备轴手性N-芳基吲哚基单膦配体2.58，后者成功应用于钯催化不对称烯丙基烷基化反应，这个应用实施例揭示轴手性N-芳基吲哚骨架有希望发展一系列新型轴手性配体。产物2.53afa实现了克级规模制备，并且绝对构型通过X-ray衍射方法确定。经过控制实验和机理研究，提出可能的反应机理。　　2.利用本课题组发展的手性螺环磷酸（SPAs）作为催化剂，发展了一种催化原位生成的环状亚胺与二氟代烯醇硅醚之间的不对称Mannich-type反应。在最优反应条件下，24种含季立体中心的二氟烷基酮取代的手性异吲哚啉酮衍生物能以最高98%的收率和最高96%ee的对映选择性高效地合成。产物3.15j经碱性水解可以得到ee值保持的二氟甲基化的产物3.16;产物3.15q经衍生化反应可以合成ee值保持的N-苄基化的产物3.17。　　3.利用手性联萘磷酸（BINOL-PAs）作为催化剂，发展了一种催化环状N-磺酰亚胺与吲哚之间的不对称aza-Friedel-Crafts反应。在温和的反应条件下，以优秀的收率和最高98%ee的对映选择性合成了20种含有吲哚基团和季立体中心的手性环状α-氨基酸衍生物。进一步，发现用吡咯代替吲哚应用于该反应，最佳催化剂是手性螺环磷酸(R)-1.3i，可以给出含有吡咯基团的产物4.23（88%，-95%ee）。产物4.21b的绝对构型经X-ray单晶衍射方法确定。通过机理研究，提出双氢键活化模型。

关键词： 硅   硅替代策略   药物研发   sila-(-)-mesembranol   sila-cis-8H-indole   C-H胺化   环丁硅烷   Rh催化   不对称扩环反应  

摘要： “硅替代策略”是近来颇受关注的一种药物创新研究的新策略,并展现出许多独特的优势。该策略狭义上是指用硅原子替代一个特定的药物分子结构中的碳原子,而广义上则指开发含有硅原子的药物分子等功能小分子实体。这种策略实践的科学基础是,硅在理化性质上既有许多和碳相似之处的地方,也有其自身独有的特质。本论文围绕硅替代策略开展了许多探讨性工作,这些工作不仅体现出硅原子在替代碳原子后所体现的特有性质,也体现了其在药物发现中的潜在的应用价值。本论文主要分为四个章节:第一章综述了硅替代策略在药物、小分子催化剂和荧光探针中的应用;第二章主要为sila-(-)-mesembranol的不对称合成及其活性研究;第三章围绕与mesembranol具有相同核心骨架的crinane和dihydrocrinine的硅替代合成展开探索性研究;第四章是对本论文所研究工作的总结。论文的第一章分别简述了硅替代策略在药物合成、小分子催化剂以及在荧光探针中的应用。从结构上来看,硅替代主要包含四大类:(1)硅醇对碳醇的替代;(2)硅烷对碳烷的替代;(3)硅醚对碳醚的替代;(4)硅氢对非季碳的替代。对于药物分子,硅替代碳后不仅可以保持原有的生物活性,而且在降低代谢毒性,增加血脑屏障的渗透性等药效方面展现出了诸多优越性。论文的第二章是sila-(-)-mesembranol的合成及活性研究。通过对目标化合物的结构特征进行了分析并发现,目标分子的核心骨架是一个sila-cis-8H-indole结构。基于该核心结构,我制定并尝试了五种不同的合成策略:(1)通过RCM反应构建硅代环己烯结构,随后经后续转化得到目标分子;(2)通过双格氏试剂与氯硅烷反应构建硅代环己酮结构,经后续转化得目标分子;(3)通过C-H胺化反应直接构建目标分子的核心骨架sila-cis-8H-indole,随后再经后续转化得目标分子;(4)以本课题组报道的Rh催化的环丁硅烷与非活化炔烃的不对称扩环反应为关键步骤,通过后续转化得到目标分子;(5)在策略四的基础上,将脱羧还原的方式更改为脱醛基后再转化至目标分子。虽然前四种策略均以失败告终,但是通过第五种策略成功地实现了目标化合物sila-(-)-mesembranol的不对称全合成。初步的体内实验显示出了该化合物具有较好的抗抑郁活性。论文的第三章是对石蒜科生物碱crinane和dihydrocrinine的硅替代研究。该结构与sila-(-)-mesembranol的核心骨架相同。因此,可按照sila-(-)-mesembranol的合成策略进行合成尝试,但遗憾的是当取代基改变后反应性也出现非常大的差别,通过多番尝试最终以失败告终。论文的第四部分对以上的研究工作进行了总结。