ISBN: (数字)9780128240939 ISBN: (纸本)9780128240922

摘要： Stereochemistry and Organic Reactions: Conformation, Configuration, Stereoelectronic Effects and Asymmetric Synthesis provides coverage on the stereochemistry of reactions of all mechanistic types, ranging from ionic, pericyclic and transition metal-catalyzed to radical and photochemical. Chapters cover acyclic molecules, cyclic molecules, the stereochemistry of organic reactions, the perturbation molecular orbital theory for the origin of stereoelectronic effects, and an introduction to the principles of stereoselectivity and hierarchical levels of asymmetric synthesis. Each chapter includes problems that reinforce main themes, making it valuable to students, teachers and researchers working in organic, biological and medicinal chemistry, as well as biologists, pharmacologists, polymer chemists and chemists.

关键词： 手性二氨基桥联配体   稀土金属配合物   不对称硼氢化反应   不对称迈克尔加成反应  

摘要： 本文设计并合成了五类共23个具有二氨基桥联结构的手性配体,并将其与稀土硅胺化物联用,原位催化简单酮的不对称硼氢化反应。在对配体的手性控制效果进行初步筛选后,我们发现其中一边为芳氧基功能化,一边为磺酰基功能化的二氨基桥联配体表现出更好的手性诱导。因而,我们进一步合成并表征了 5个基于这类配体的手性稀土金属配合物,并将其应用于简单酮和α,β-不饱和酮的不对称硼氢化反应以及α,β-不饱和酮的不对称迈克尔加成反应中。一.手性二氨基桥联配体的合成与修饰1.利用（1R,2R）-N,N’-1,2-二苯基乙二胺或（1R,2R）-N,N’-1 2-环己二胺和2当量的苯甲酰氯在常温下反应,处理后能够以较高产率得到手性桥联双酰胺配体H2L1-H2L3;将吡啶甲酸与草酰氯反应可以制得吡啶甲酰氯,然后和（1R,2R）-N,N’-1,2-环己二胺反应,可以得到含吡啶环的配体H2L4。2.利用（1R,2R）-N,N’-1,2-二苯基乙二胺或（1R,2R）-N,N’-1,2-环己二胺和2当量的苯磺酰氯在常温下反应,处理后能够以较高产率得到手性桥联双磺酰胺配体 H2L5-H2L6。3.首先用（1R,2R）-N,N’-1,2-二苯基乙二胺和1当量的苯磺酰氯在常温下反应,处理后能得到氨基单磺酰胺结构,然后再去与1当量的苯甲酰氯反应,处理后能够以较高产率得到一边为酰胺基,一边为磺酰胺基的手性桥联配体H2L7-H2L10。4.首先用（1R,2R）-N,N’-1,2-二苯基乙二胺和1当量的苯磺酰氯在常温下反应,处理后能得到氨基单磺酰胺,另利用苯酚合成相应的水杨醛,然后再将它们以1:1的比例混合,最后用氰基硼氢化钠将亚胺部分还原为氨基,以较高产率得到了一边为芳氧功能化结构,一边为磺酰基的手性氨基磺酰胺配体H3L11-H3L22。5.利用对甲苯酚与2当量的六次甲基四胺反应,可以以中等收率得到2-羟基间苯二甲醛,之后再与2当量上述氨基单磺酰胺反应,最后用氰基硼氢化钠将亚胺还原为氨基,以较高产率得到了一个苯基桥联多齿氮氧配体H5L23。二.基于手性二氨基桥联配体稀土金属配合物的合成与表征1.利用Ln[N（SiMe3）2]3与配体H3L11按1:1.5的摩尔比在THF中常温下反应24 h,经甲苯和己烷重结晶以较高产率获得了 4个手性二氨基桥联配体稀土金属配合物Ln4L116（Ln=Nd（1）,Sm（2）,Eu（3）,Gd（4））。配合物1-4均通过单晶衍射确定为四核六配体结构,另外还通过了元素分析和红外光谱的表征。2.利用Y[N（SiMe3）2]3与配体H3L11按1:1.5的摩尔比在THF中常温下反应24 h,经甲苯-己烷-二氯甲烷三元重结晶可以较高产率获得手性二氨基桥联钇的配合物Y2L113（5）。配合物5通过单晶衍射确定为双核三配体结构,并通过了元素分析、红外光谱和核磁共振的表征。3.利用La[N（SiMe3）2]3与配体H3L11按1:1.5的摩尔比在THF中常温下反应24 h,经四氢呋喃和己烷重结晶可以较高产率获得配合物6。通过对配合物6的元素分析可知配合物中金属La和配体是1:1.5的关系,经核磁共振1H DOSY的表征,推定配合物6在溶液中是双核三配体结构。三.基于手性二氨基桥联配体稀土金属配合物1-5催化简单酮及α,β-不饱和酮的不对称硼氢化反应研究发现,以手性二氨基桥联配体稀土金属配合物Ln4L116（Ln=Nd（1）,Sm（2）,Eu（3）,Gd（4））和Y2L113（5）为催化剂,HBpin为还原剂,能够实现简单酮及α,β-不饱和酮的不对称硼氢化。经过一系列条件的筛选,我们最终确定最优反应条件为:在-10℃的条件下,以2.5 mol%的配合物1作为催化剂,能够高活性地催化简单酮及α,β-不饱和酮的不对称硼氢化反应,目标产物的产率都在90%以上,也可以达到中等的对映选择性（最高ee值80-82%）,底物官能团耐受性好。进一步研究表明,加入10 mol%Nd[N（SiMe3）2]3和15 mol%H3L11原位催化,同样可以达到2.5 mol%的配合物1的催化效果,表明晶体结构1很可能就是反应过程中真正催化剂的结构。四.基于手性二氨基桥联配体稀土金属配合物催化α,β-不饱和酮的不对称迈克尔加成反应研究发现,以10 mol%La[N（SiMe3）2]3和15 mol%H3L11原位催化α,β-不饱和酮与丙二腈的不对称迈克尔加成反应,催化剂组合表现出优秀的催化活性,在-15℃的条件下反应12 h,底物可以实现98%的转化,目标产物也能达到较好的对映选择性,ee值最高可达到92%。但在部分底物拓展中,我们发现了一个竞争反应,产率极低。虽经多次努力,我们还未能将该副产物分离并鉴定。

关键词： Petasis反应   手性胺   硼酸   不对称合成   不对称催化  

摘要： 手性胺类化合物广泛存在于天然产物、药物分子和多功能材料中,而且作为重要中间体、催化剂和手性辅剂在有机合成中也有广泛的应用,因此,发展高效的方法合成各种手性胺化合物及相应的骨架结构具有重要的科学意义和应用价值.有机硼试剂、胺和羰基化合物参与的不对称Petasis三组分反应是构建手性胺及其衍生物最简洁、高效的方法之一.近年来,利用该策略来构建手性胺类化合物引起了广泛的关注.文章综述了不对称Petasis反应合成手性胺类化合物的近期研究进展,主要包括手性胺源、手性羰基化合物和手性硼试剂参与的底物诱导的不对称Petasis反应,以及手性催化剂促进的不对称Petasis反应,并对该领域的挑战和未来发展方向进行简要讨论.

关键词： 不对称合成   手性拆分   手性含氟化合物   BV单加氧酶   P450  

摘要： 手性是自然界的基本属性之一,手性物质的不同对映体具有不同的生理活性。近年来,手性化合物在农药医药、精细化工、生命科学等方面有着广泛的应用,需求量与日俱增,因此发展分离和合成单一对映体的方法成为目前化学研究的一个热点。在诸多获得单一手性物质的方法中,酶催化手性合成因具有效率高、特异性好(高立体选择性和高区域选择性)、反应条件温和、对环境友好等优势,越来越受到人们的青睐。BV单加氧酶(Baeyer-Villiger monooxygenases,BVMOs)是一类黄素依赖性的单加氧酶,其经典反应是以酮为底物,在O存在下,在羰基一侧插入一个氧原子,将酮转化为酯或内酯。P450-BM3亦属于单加氧酶,归属于细胞色素P450,又称为多功能氧化酶、羟化酶。这两类酶在自然界中分布十分广泛,且催化的反应类型十分混杂多样,因此在不对称合成方面具有潜在的应用价值。本论文基于BVMO和P450-BM3的催化氧化,利用酶的定向进化改造的手段,发展手性拆分和不对称合成两种方法来获得手性2-氟环己酮。主要工作围绕以下三个方面展开:***-Tm CHMO筛选体系的构建。优化了酶的表达条件,测试了来自Thermocrispum municipale的野生型环己酮单加氧酶(Tm CHMO)的反应活力,筛选了多种提供还原型辅酶Ⅱ-NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)的辅因子循环体系。2.针对Tm CHMO野生型酶立体选择性较差的问题,将Tm CHMO与外消旋氟环己酮进行分子对接,根据底物结合口袋周围的氨基酸残基信息,确定了突变位点。结合定点饱和突变、迭代饱和突变等手段对Tm CHMO进行定向进化,最终获得构型反转和保持的两个优势突变体,ee值均大于85%。3.针对基于P450-BM3催化氟环己烷不对称合成2-氟环己酮的转化率过低的问题,优化了反应条件,尝试使用脱氢酶Ts ADH构建串联反应体系,将转化率提升至40%以上。

关键词： 噁唑-5-酮   有机催化   不对称合成   C-2位亲核试剂  

摘要： 噁唑-5-酮类化合物是一类重要的五元杂环化合物，它含有一个氮原子和一个氧原子，是合成一系列天然产物和具有生物活性的化合物的重要砌块。近年来，关于噁唑-5-酮类化合物的报道有很多，已被用作多个反应的底物，参与了多种有机转化，引起了有机合成界的广泛关注。目前利用噁唑-5-酮C-5位的亲电性发生不对称动态动力学拆分（DKR）的研究已经得到了很好的发展;关于利用C-4位的亲核性参与催化不对称反应和利用C-4位的亲核性与C-5位的亲电性参与催化不对称环化反应的报道近年来也有很多。但是利用其C-2位的亲核性参与催化不对称反应的研究目前还很有限;另外噁唑-5-酮类化合物在天然药物骨架的催化不对称合成方面主要集中在香豆素类化合物领域，其他天然化合物骨架鲜有涉及。针对以上问题，本文开展了以下工作：　　（1）发展了一种含三氟甲基噁唑-5(2H)-酮作为C-2位亲核试剂与异噁唑在手性双功能硫脲催化下发生不对称Michael加成反应生成手性含三氟甲基双噁唑类化合物的策略。该方法能在温和条件下，以较高的产率获得一系列具有高非对映选择性和对映选择性且具有相邻两个季碳和叔碳手性中心的含三氟甲基双噁唑类化合物，并对得到的化合物进行了初步的抗肿瘤活性研究，所选化合物显示出良好的抗肿瘤活性。　　（2）开发了含全氟烷基噁唑-5(2H)-酮与芳香基烯基酮在金鸡纳生物碱衍生硫脲催化下的不对Michael加成反应。在该方法中，噁唑-5(2H)-酮作为C-2位亲核试剂参与反应，并在温和条件下得到具有高非对映选择性和对映选择性的加成产物，该加成产物具有两个相邻的季碳和叔碳手性中心。　　（3）设计发展了一种串联对映选择性合成策略，用于直接使用外消旋N-全氟烷基酰基氨基酸构建季碳手性中心含全氟烷基的N,O-缩醛衍生物。在此策略中，N-全氟烷基酰基氨基酸首先在缩合剂的作用下原位生成噁唑-5(2H)-酮，之后通过C-2位亲核将其加成到芳香基烯基酮上，最终以良好至优异的产率，优异的非对映选择性和对映选择性得到了含全氟烷基的N,O-缩醛衍生物。　　（4）呋喃[2,3-b]呋喃结构存在于各种具有生物活性的天然产物中，尤其是2,8-二氧杂双环-[3.3.0]辛烷-3-酮环系化合物，是全合成中的研究热点，然而关于此类结构的催化不对称合成策略很少。因此，我们开发了用手性磷酸催化噁唑-5(4H)-酮和反式-4-氧代-4-芳基丁烯酮之间的不对称串联反应来合成2,8-二氧杂双环-[3.3.0]辛烷-3-酮衍生物，并以优异的非对映选择性和对映选择性合成了2,8-二氧杂双环-[3.3.0]辛烷-3-酮衍生物，该衍生物具有三个手性中心，是一种重要的天然产物骨架。

关键词： 香豆素   吡喃酮   烯丙基化   不对称合成   Friedel-Crafts反应  

摘要： 不饱和内酯是众多活性药物、天然产物的关键骨架,其广泛的药理以及生物活性在药物化学领域引起广泛的关注。在传统合成化学中,为了得到带不对称基团的杂环内酯,人们往往采用手性拆分技术,其一方面操作流程较为繁琐,另一方面存在理论产率低、原子经济性不高等问题。杂环内酯化合物的不对称官能团化同时也面临着化学选择性差、催化剂负载量高且难以回收、反应条件较为严苛等诸多技术上的困难。本文通过设计催化不对称烯丙基合成反应的策略,实现富电子杂环内酯的Friedel-Crafts型的亲电烯丙基取代反应,在手性亚磷酰胺配体的不对称诱导下,以高产率、高对映选择性得到支链烯丙基化的杂环衍生物。本文包含了以下两部分的内容:第一部分的工作主要介绍了4-羟基香豆素的铱催化不对称烯丙基合成反应,采用Carreira的亚磷酰胺为手性配体,与一价铱络合催化下实现了高对映选择性的Friedel-Crafts型烯丙基化反应,该体系能在温和条件下以高产率转化为立体高度专一的烯丙基香豆素衍生物(最高达98%产率和>99%ee),这一类手性砌块在药物合成中有着重要用途。放大实验与衍生转化实验进一步证明了该方案的潜在实用性与应用价值。第二部分的内容是在上述工作的基础上对铱催化下吡喃酮类化合物的不对称烯丙基取代反应进行的研究。以4-羟基-2-吡喃酮与支链芳基烯丙醇为原料,在最优条件下,以中等至优秀的产率和ee值合成出20多种光学纯的烯丙基吡喃酮衍生物这一类普遍存在于天然药物的子结构,该方案不仅成功实现了温和条件下的吡喃酮类化合物的定向不对称亲电烯丙基合成,并有望通过进一步的化学修饰来丰富吡喃酮类药物的手性分子库。这一系列的研究工作不但扩大了不对称烯丙基取代反应领域的研究范围,同时也为后来对杂环内酯化合物的不对称官能化研究提供了一定的技术基础。

关键词： γ-内酯   苯并吡喃   Re2O7   HFIP   手性磷酸   惰性烯烃  

摘要： 氧杂环化合物在生物、医疗、材料等方面的应用较为广泛,特别是五元氧杂环中的γ‐内酯和六元氧杂环中的苯并吡喃,因此对于这两种化合物的合成研究越来越多。经过调研,本文发现在ReO与HFIP的协同作用下有利于形成高度缺电子的非稳定型碳正离子,从而催化惰性烯烃发生分子内加氢酰氧基化反应合成γ‐内酯。另外,近年来对苯并吡喃类化合物的合成研究大多集中在非对映选择性合成上,而对映选择性合成方面的研究则相对较少。研究发现,手性磷酸催化苯并吡喃的对映选择性合成是一种环境友好、步骤经济、成本低、操作简单的新型方法。基于此,本文主要研究内容如下:(1)第一部分,本文利用ReO和HFIP的共作用,催化连有吸电子基团的惰性烯烃发生分子内加氢酰氧基化反应,成功合成了γ‐内酯。该反应主要优点是无需共催化、催化剂负载量低、反应条件温和、原子经济、产率高。另外,本文还考察了催化剂种类、催化剂当量、溶剂种类等因素对γ‐内酯合成的影响,确定了最佳反应条件是以2 mol%ReO为催化剂、HFIP为溶剂,并成功合成了连有氟取代苯基的内酯、重排产物及螺环等34种具有生物活性的γ‐内酯类衍生物。(2)第二部分,本文以手性磷酸为催化剂,催化2‐羟基苯酚与二烯烃发生分子间[4+2]反应,成功合成了苯并吡喃类化合物。另外,本文还考察了催化剂种类、溶剂种类等因素对苯并吡喃对映选择性合成的影响,确定了2’‐甲基螺[环戊烷‐1,9’‐芴]为取代基的手性磷酸为最佳催化剂,当以甲苯为溶剂,合成的苯并吡喃类化合物立体选择性ee值能达到67%。

关键词： 不对称合成   1,2-碳双亲核试剂   螺环氧化吲哚   螺环戊烷氧化吲哚   吲哚生物碱骨架  

摘要： 吲哚骨架作为广泛存在于生物活性杂环和天然产物中的重要药骨架,其具有抗癌,抗HIV,抗微生物,抗氧化等多样的生物活性。此外,在利血平和丝裂霉素C等几种生物碱中,吲哚结构也被认为是其主要的活性成分。此外,舒马曲坦、他达拉非、氟伐他汀和利扎曲坦等知名药物的分子结构都是基于吲哚骨架的。因此,在过去的十年里,含吲哚化合物的合成研究与生物活性的研究越来越受到化学家的关注。但在吲哚类生物碱中,常常因为其毒性过高或者活性不足的各类问题,难以直接作为临床药物,往往需要结构的改造与修饰。同时,不对称合成在药物合成中作为构建与修饰骨架常用方法之一,其具有便捷经济等特点,在合成具有生物活性的化合物方面有巨大潜力。而在有机合成中,碳双亲核试剂是有机合成的重要构件,在碳环化合物的构建中有着广泛的应用。其中,1,2-碳双亲核试剂的还较少被人们发现并应用于作为合成子,根据文献查阅也仅有2例。因此,我们将该双亲核试剂与吲哚骨架相互结合,开发了2-(2-氧代吲哚-3-丙二腈)底物,尝试与2-硝基烯丙基乙酸酯进行[2+3]不对称环化反应,以合成具有潜在药物活性的吲哚骨架。同时通过立体选择性的控制,得到单一空间构型的吲哚类化合物。以此为目的,我们进行了以下工作:合成了不同取代与不同保护基的2-(2-氧代吲哚-3-丙二腈),在取得了不同种类的产物的同时,环化反应表现出单一的化学和区域选择性,控制了产物其对映选择性。与此我们提出了一种新的Michael加成/SN反应机制来避免“反Baldwin”环化反应。这种高度立体选择性的策略为合成一系列新的含有三个立体中心的螺环戊烷氧吲哚衍生物提供了一条简便的合成路线。为合成药物所需的螺环戊烷氧化吲哚提供了参考方法,也为吲哚骨架类药物增效减毒的结构修饰提供了思路。

关键词： 无金属催化   重氮化合物   次膦酸   绿色化学   O-H插入反应   不对称合成  

摘要： 金属卡宾是有机合成中重要的反应中间体,已广泛应用于各类有机化学反应中。α-重氮羰基化合物是一类常用的卡宾前体,在过去的几十年中,研究者们对重氮化合物各类型的反应进行了广泛的研究与探索。其中,重氮化合物在过渡金属或无金属催化作用下的O-H插入反应是有效构建C-O键的方法之一。磷是生命中最重要的元素之一,广泛分布在自然界中。有机膦化合物作为重要的有机合成中间体,在农业化学、药物化学、现代合成化学和材料科学等领域中都有广泛应用。由于有机膦化合物的重要研究价值,近年来受到研究者们越来越多的关注,已经开发出了一系列有机膦化合物的构建方法。但是,有关使用P(O)-OH化合物通过O-H插入反应构建有机膦化合物的报道相当有限。本论文的研究工作分为两个部分:一是硼烷催化α-重氮羰基化合物与次膦酸的O-H插入反应,构建α-膦酰氧基羰基化合物;二是α-膦酰氧基羰基化合物的立体选择性合成。在论文研究的第一部分,通过三五氟苯基硼烷催化α-重氮羰基化合物与次膦酸的无金属参与O-H插入反应,优化和筛选反应条件,在绿色的反应条件下,以高达99%的收率一步反应合成α-膦酰氧基羰基化合物衍生物。发展了一种高效的无碱、无金属和无氧化剂催化的重氮化合物和次膦酸的O-H插入反应。该方法具有操作简单、原子经济性高、实用性强、易于放大和环境友好等优点。在论文的第二部分,对α-膦酰氧基羰基化合物衍生物的不对称催化合成方法进行了初步的探索,通过筛选不同的金属催化剂与手性有机小分子催化剂,改变温度和溶剂,初步确定了一种不对称合成α-膦酰氧基羰基化合物衍生物的方法。对映体过量(ee值)最高可达37%。

关键词： 镍催化   不对称合成   膦中心手性   烯丙基化   膦氢化  

摘要： 膦中心手性化合物是一类非常重要的有机化合物,其在有机催化、医药合成、材料科学以及高分子科学等领域都有着十分广泛的应用。近些年来,随着有机合成领域不对称催化研究的蓬勃发展,膦中心手性化合物的种类和功能的多样性也被不断发掘。相较于碳手性和轴手性等常规配体,膦中心手性化合物具有更加接近反应中心的特点,因而其在参与催化不对称反应过程中可能具有更为独特的活性和选择性。第1章主要介绍了膦中心手性化合物的研究意义及合成策略。相较于膦中心手性化合物在药物合成、有机催化等多个领域所发挥的重要价值,研究人员对于其合成策略的研究则显得十分匮乏。本论文的这一部分对文献中已经报道的膦中心手性化合物的构建策略进行了总结,其中重点突出和比较了过渡金属催化的不对称合成膦中心手性化合物的相关研究。第2章介绍了我们小组近期所报道的利用两种外消旋原料二级膦氧化物和烯丙基酯的反应高效的构建手性烯丙基膦氧化物的相关研究。我们从化学性质稳定、易合成的二级膦氧化物出发,同时利用另一种十分常见的烯丙基醋酸酯作为烯丙基源,在Ni(COD)2/(S,S)-BDPP的催化体系下,通过动态动力学不对称转化(DYKAT)的方式实现了手性三级烯丙基膦氧化物的合成。该例镍催化的二级膦氧化物的不对称烯丙基化反应的成功实现,意味着相对廉价的金属镍也可参与到催化不对称合成膦中心手性化合物的反应当中,为镍催化膦中心手性化合物的合成提供了重要的参考。该部分内容通过对反应体系的监测和跟踪,直观的对比了动力学拆分(KR)和动态动力学不对称转化(DYKAT)两种不同的反应模式。深入研究后我们发现,体系中催化剂的resting state是二价镍物种,其在二级膦氧化物的消旋化过程中起到了至关重要的作用。第3章所介绍的工作为镍催化炔的不对称膦氢化反应。反应首先利用清洁的还原剂苯基硅烷实现了二级膦氧化物到二级膦氢的高效合成,而且所还原得到的二级膦氢可以直接用于后续的催化反应,很好的解决了二级膦氢制备和纯化过程中的易氧化问题。此外,通过镍催化得到的手性三价烯基膦化合物可以进行多样性的衍生化,例如通过后续不同亲电试剂的加入可以分别合成手性的膦硫化物、膦硼烷、膦氧化物、膦硒化物、亚膦酰胺以及季铵盐等,它们在有机小分子催化及相转移催化剂方面都有着潜在的应用价值。此外,三价膦化合物也可以直接用作配体,合成多种手性过渡金属络合物,展现了其强大的应用前景。而且,产物中的双键也可作为分子修饰的另一个重要支点,例如,手性膦硫化合物可以很好的与多种亲核试剂分别合成P-P、P-N及P-S类双齿配体的分子前体。第4章对全文进行了总结,同时也讨论了目前该领域仍然存在的问题和挑战,提出了一些解决问题的可行性方案。同时需要指出的是,本论文的该部分内容也对后续值得深入挖掘的研究工作进行了展望,期望该领域能够受到研究人员更为广泛的关注。