关键词： 烷基偕二硼   不对称催化   手性含硼化合物  

摘要： 近年来,烷基偕二硼化合物(1,1-diborylalkanes)由于可以作为亲核试剂高效构建C—C键来合成各种有机硼化合物,并能够在温和的条件下进行后续转化,逐渐被开发为一类重要的有机硼试剂.最近研究表明,该试剂在不对称构建C—C键从而合成各类手性有机硼化合物方面也表现出广阔的应用前景.本文综述了近年来发展的烷基偕二硼试剂参与的不对称合成反应,并对该领域做出展望.

关键词： 艾氯胺酮   去甲氯胺酮   麻醉药物   抗抑郁药   不对称合成  

摘要： 麻醉药物氯胺酮的单一异构体艾氯胺酮已作为抗抑郁药物上市,其不对称合成研究是近年来合成化学家研究的热点。本文总结了不对称重排、不对称胺化和烯烃不对称双官能团化3种合成艾氯胺酮的策略,为从事艾氯胺酮不对称合成的研究者提供参考。

关键词： 手性高价碘试剂   烯烃   官能团化   不对称合成  

摘要： 手性高价碘试剂诱导的烯烃官能团化是获得对映体富集的手性分子和具有生物活性天然产物的基本方法,是不对称合成中一个崭新且富有成效的领域之一.纵观20年来该领域的发展,在手性高价碘诱导下,一方面通过分子间的官能团化实现了双键的双磺酰氧基化、双乙酰氧基化、双卤化、双胺化、羟基化-磺酰氧基化、卤化-烷基化及羰基化等,对映选择性地合成了各种官能团化的产物;另一方面通过分子内的氧化内酯化、醚化、酰胺化、芳基化等反应,对映选择性地合成了γ-丁内酯、色满环、异色满环、噁唑烷酮、哌啶、吡咯烷、氮杂环丙烷等各种环状化合物,为手性杂环化合物的合成提供了有效途径.此外,由于手性高价碘高效诱导烯烃发生各种官能团化,提供了优秀的产率和对映选择性,因此,该方法学已被用于天然产物的全合成中.就近二十年来手性高价碘试剂诱导的烯烃官能团化及其在天然产物全合成中的应用进行综述.

关键词： 醛缩酶   不对称合成   立体选择性  

摘要： 醛缩酶是裂解酶中比较特殊的一个组成部分，它可以催化将一个供体化合物（亲核试剂）选择性地加入一个受体化合物（亲电试剂）中的反应。醛缩酶所形成的缩醛反应产物中的C-C结合是具有立体异构的。除了众所周知的1,6-二磷酸果糖醛缩酶，其他微生物来源的醛缩酶已经引起了生物有机合成化学家的极大兴趣。这些醛缩酶都是二羟丙酮磷酸醛缩酶或是依赖于丙酮酸/磷酸烯醇式丙酮酸的醛缩酶、依赖于甘氨酸的醛缩酶、依赖于乙醛的醛缩酶。通过筛查新的醛缩酶性质和对已有的醛缩酶，定向进化改变它们的底物或立体特异性，可以扩大醛缩酶的化学酶合成功能。本文中将介绍关于醛缩酶的最新研究进展，且主要关注微生物来源的醛缩酶。

关键词： 有机催化   不对称合成   含氮杂环   脯氨酸   焦谷氨酸  

摘要： 含氮杂环结构广泛存在于天然产物及药物分子中,具有广谱的生物和药理活性,受到有机化学家及药物化学家们的高度关注.开发其绿色、高效的合成方法,尤其是不对称合成方法一直是热门研究课题.近年来,基于脯氨酸等氨基酸手性模块设计合成的系列有机小分子催化剂不断被报道,为不对称构建含氮杂环化合物提供了高效快捷的途径.综述了我们研究小组在有机催化不对称构建含氮杂环化合物领域的研究成果,讨论了关键反应涉及的催化机理.

关键词： 不对称合成   手性拆分   手性含氟化合物   BV单加氧酶   P450  

摘要： 手性是自然界的基本属性之一,手性物质的不同对映体具有不同的生理活性。近年来,手性化合物在农药医药、精细化工、生命科学等方面有着广泛的应用,需求量与日俱增,因此发展分离和合成单一对映体的方法成为目前化学研究的一个热点。在诸多获得单一手性物质的方法中,酶催化手性合成因具有效率高、特异性好（高立体选择性和高区域选择性）、反应条件温和、对环境友好等优势,越来越受到人们的青睐。BV单加氧酶（Baeyer-Villiger monooxygenases,BVMOs）是一类黄素依赖性的单加氧酶,其经典反应是以酮为底物,在O2存在下,在羰基一侧插入一个氧原子,将酮转化为酯或内酯。P450-BM3亦属于单加氧酶,归属于细胞色素P450,又称为多功能氧化酶、羟化酶。这两类酶在自然界中分布十分广泛,且催化的反应类型十分混杂多样,因此在不对称合成方面具有潜在的应用价值。本论文基于BVMO和P450-BM3的催化氧化,利用酶的定向进化改造的手段,发展手性拆分和不对称合成两种方法来获得手性2-氟环己酮。主要工作围绕以下三个方面展开:***-Tm CHMO筛选体系的构建。优化了酶的表达条件,测试了来自Thermocrispum municipale的野生型环己酮单加氧酶（Tm CHMO）的反应活力,筛选了多种提供还原型辅酶Ⅱ-NADPH（还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）的辅因子循环体系。2.针对Tm CHMO野生型酶立体选择性较差的问题,将Tm CHMO与外消旋氟环己酮进行分子对接,根据底物结合口袋周围的氨基酸残基信息,确定了突变位点。结合定点饱和突变、迭代饱和突变等手段对Tm CHMO进行定向进化,最终获得构型反转和保持的两个优势突变体,ee值均大于85%。3.针对基于P450-BM3催化氟环己烷不对称合成2-氟环己酮的转化率过低的问题,优化了反应条件,尝试使用脱氢酶Ts ADH构建串联反应体系,将转化率提升至40%以上。

关键词： 手性二氨基桥联配体   稀土金属配合物   不对称硼氢化反应   不对称迈克尔加成反应  

摘要： 本文设计并合成了五类共23个具有二氨基桥联结构的手性配体,并将其与稀土硅胺化物联用,原位催化简单酮的不对称硼氢化反应。在对配体的手性控制效果进行初步筛选后,我们发现其中一边为芳氧基功能化,一边为磺酰基功能化的二氨基桥联配体表现出更好的手性诱导。因而,我们进一步合成并表征了 5个基于这类配体的手性稀土金属配合物,并将其应用于简单酮和α,β-不饱和酮的不对称硼氢化反应以及α,β-不饱和酮的不对称迈克尔加成反应中。一.手性二氨基桥联配体的合成与修饰1.利用（1R,2R）-N,N’-1,2-二苯基乙二胺或（1R,2R）-N,N’-1 2-环己二胺和2当量的苯甲酰氯在常温下反应,处理后能够以较高产率得到手性桥联双酰胺配体H2L1-H2L3;将吡啶甲酸与草酰氯反应可以制得吡啶甲酰氯,然后和（1R,2R）-N,N’-1,2-环己二胺反应,可以得到含吡啶环的配体H2L4。2.利用（1R,2R）-N,N’-1,2-二苯基乙二胺或（1R,2R）-N,N’-1,2-环己二胺和2当量的苯磺酰氯在常温下反应,处理后能够以较高产率得到手性桥联双磺酰胺配体 H2L5-H2L6。3.首先用（1R,2R）-N,N’-1,2-二苯基乙二胺和1当量的苯磺酰氯在常温下反应,处理后能得到氨基单磺酰胺结构,然后再去与1当量的苯甲酰氯反应,处理后能够以较高产率得到一边为酰胺基,一边为磺酰胺基的手性桥联配体H2L7-H2L10。4.首先用（1R,2R）-N,N’-1,2-二苯基乙二胺和1当量的苯磺酰氯在常温下反应,处理后能得到氨基单磺酰胺,另利用苯酚合成相应的水杨醛,然后再将它们以1:1的比例混合,最后用氰基硼氢化钠将亚胺部分还原为氨基,以较高产率得到了一边为芳氧功能化结构,一边为磺酰基的手性氨基磺酰胺配体H3L11-H3L22。5.利用对甲苯酚与2当量的六次甲基四胺反应,可以以中等收率得到2-羟基间苯二甲醛,之后再与2当量上述氨基单磺酰胺反应,最后用氰基硼氢化钠将亚胺还原为氨基,以较高产率得到了一个苯基桥联多齿氮氧配体H5L23。二.基于手性二氨基桥联配体稀土金属配合物的合成与表征1.利用Ln[N（SiMe3）2]3与配体H3L11按1:1.5的摩尔比在THF中常温下反应24 h,经甲苯和己烷重结晶以较高产率获得了 4个手性二氨基桥联配体稀土金属配合物Ln4L116（Ln=Nd（1）,Sm（2）,Eu（3）,Gd（4））。配合物1-4均通过单晶衍射确定为四核六配体结构,另外还通过了元素分析和红外光谱的表征。2.利用Y[N（SiMe3）2]3与配体H3L11按1:1.5的摩尔比在THF中常温下反应24 h,经甲苯-己烷-二氯甲烷三元重结晶可以较高产率获得手性二氨基桥联钇的配合物Y2L113（5）。配合物5通过单晶衍射确定为双核三配体结构,并通过了元素分析、红外光谱和核磁共振的表征。3.利用La[N（SiMe3）2]3与配体H3L11按1:1.5的摩尔比在THF中常温下反应24 h,经四氢呋喃和己烷重结晶可以较高产率获得配合物6。通过对配合物6的元素分析可知配合物中金属La和配体是1:1.5的关系,经核磁共振1H DOSY的表征,推定配合物6在溶液中是双核三配体结构。三.基于手性二氨基桥联配体稀土金属配合物1-5催化简单酮及α,β-不饱和酮的不对称硼氢化反应研究发现,以手性二氨基桥联配体稀土金属配合物Ln4L116（Ln=Nd（1）,Sm（2）,Eu（3）,Gd（4））和Y2L113（5）为催化剂,HBpin为还原剂,能够实现简单酮及α,β-不饱和酮的不对称硼氢化。经过一系列条件的筛选,我们最终确定最优反应条件为:在-10℃的条件下,以2.5 mol%的配合物1作为催化剂,能够高活性地催化简单酮及α,β-不饱和酮的不对称硼氢化反应,目标产物的产率都在90%以上,也可以达到中等的对映选择性（最高ee值80-82%）,底物官能团耐受性好。进一步研究表明,加入10 mol%Nd[N（SiMe3）2]3和15 mol%H3L11原位催化,同样可以达到2.5 mol%的配合物1的催化效果,表明晶体结构1很可能就是反应过程中真正催化剂的结构。四.基于手性二氨基桥联配体稀土金属配合物催化α,β-不饱和酮的不对称迈克尔加成反应研究发现,以10 mol%La[N（SiMe3）2]3和15 mol%H3L11原位催化α,β-不饱和酮与丙二腈的不对称迈克尔加成反应,催化剂组合表现出优秀的催化活性,在-15℃的条件下反应12 h,底物可以实现98%的转化,目标产物也能达到较好的对映选择性,ee值最高可达到92%。但在部分底物拓展中,我们发现了一个竞争反应,产率极低。虽经多次努力,我们还未能将该副产物分离并鉴定。

摘要： Asymmetric Synthesis has become an essential tool to provide materials necessary to our everyday lives. The asymmetric formation of carbon-carbon bonds is the most important process in the construction of asymmetric organic molecules as this is how the structure/shape of a molecule is formed. Synthetic chiral molecules exist as agrochemicals, food additives, and pharmaceuticals, among other applications. As the demand for these materials has increased along with the growing population and scientific/technological advancements in these areas, the need for sustainable and efficient synthetic methods has come forefront as a scientific challenge. Chlorosilanes have emerged as an attractive reagent class for asymmetric synthesis. They have been shown to form powerful reaction intermediates when complexed with Lewis bases in numerous nucleophilic additions to carbonyls and their analogues. Herein is reported the development of a tunable axial-chiral Lewis base catalyst system and its demonstrated use with chlorosilanes in asymmetric carbon-carbon bond formation.

关键词： 香豆素   吡喃酮   烯丙基化   不对称合成   Friedel-Crafts反应  

摘要： 不饱和内酯是众多活性药物、天然产物的关键骨架,其广泛的药理以及生物活性在药物化学领域引起广泛的关注。在传统合成化学中,为了得到带不对称基团的杂环内酯,人们往往采用手性拆分技术,其一方面操作流程较为繁琐,另一方面存在理论产率低、原子经济性不高等问题。杂环内酯化合物的不对称官能团化同时也面临着化学选择性差、催化剂负载量高且难以回收、反应条件较为严苛等诸多技术上的困难。本文通过设计催化不对称烯丙基合成反应的策略,实现富电子杂环内酯的Friedel-Crafts型的亲电烯丙基取代反应,在手性亚磷酰胺配体的不对称诱导下,以高产率、高对映选择性得到支链烯丙基化的杂环衍生物。本文包含了以下两部分的内容:第一部分的工作主要介绍了4-羟基香豆素的铱催化不对称烯丙基合成反应,采用Carreira的亚磷酰胺为手性配体,与一价铱络合催化下实现了高对映选择性的Friedel-Crafts型烯丙基化反应,该体系能在温和条件下以高产率转化为立体高度专一的烯丙基香豆素衍生物(最高达98%产率和>99%ee),这一类手性砌块在药物合成中有着重要用途。放大实验与衍生转化实验进一步证明了该方案的潜在实用性与应用价值。第二部分的内容是在上述工作的基础上对铱催化下吡喃酮类化合物的不对称烯丙基取代反应进行的研究。以4-羟基-2-吡喃酮与支链芳基烯丙醇为原料,在最优条件下,以中等至优秀的产率和ee值合成出20多种光学纯的烯丙基吡喃酮衍生物这一类普遍存在于天然药物的子结构,该方案不仅成功实现了温和条件下的吡喃酮类化合物的定向不对称亲电烯丙基合成,并有望通过进一步的化学修饰来丰富吡喃酮类药物的手性分子库。这一系列的研究工作不但扩大了不对称烯丙基取代反应领域的研究范围,同时也为后来对杂环内酯化合物的不对称官能化研究提供了一定的技术基础。

关键词： 不对称合成   手性磷酸   手性杂环   萘并呋喃   苯并咪唑  

摘要： 手性杂环化合物的合成一直是有机合成的研究热点。近年来,有机小分子催化剂如生物碱衍生物、氨基酸衍生物、手性磷酸等在不对称合成领域中取得了巨大进展。作为一种双功能的有机小分子催化剂,手性磷酸与底物是通过布朗斯特（Br?nsted）酸位点（P-OH）形成氢键、路易斯（Lewis）碱位点（P=O）与底物分子协同作用以及手3,3'位芳基所组成的活性口袋来活化底物,从而实现底物的不对称转化。本论文围绕萘并呋喃和苯并咪唑的合成展开研究,取得了如下结果:建立了手性磷酸催化C-炔基-N-Boc-缩醛胺与β-萘酚的偶合形成手性β-羟基-α-萘基炔丙胺、随后分别通过2,6-二甲基吡啶/醋酸银和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）一锅法接力辅助分子内环化合成了两类萘并呋喃衍生物的新方法。该方法第一步在手性磷酸的催化下高产量地合成了手性β-羟基-α-萘基炔丙胺,第二步当在反应体系中加入20 mol%2,6-二甲基吡啶和10 mol%醋酸银于30 ~oC反应20分钟,可高产率形成1,2-二氢萘并[2,1-b]呋喃衍生物;当反应体系中加入1.2当量的DBU于70 ~oC反应2小时,可高产率形成萘并呋喃衍生物。该方法的建立丰富了萘并呋喃种类,为进一步探究萘并呋喃的生物活性提供了研究基础。开发了一种手性磷酸催化N1-芳基邻苯二胺与羰基化合物反应合成轴手性苯并咪唑衍生物的新方法。该方法采用N1-芳基邻苯二胺和羰基化合物为底物,手性磷酸为催化剂,3?分子筛作为添加剂,甲苯为溶剂,于60 ~oC反应20小时,高产量地合成了轴手性苯并咪唑衍生物。对于链状羰基化合物,通过碳碳键断裂离去一个片段而形成目标产物;对于环状羰基化合物,通过碳碳键断裂开环而形成目标产物。该方法利用羰基化合物的C（C=O）-C（sp3）键断裂,高效快捷的生成环化产物,拓展了轴手性苯并咪唑多样性,并为进一步探索轴手性苯并咪唑化合物的生物医药活性提供了研究基础。发展了一种手性磷酸/碳酸银共催化N1-芳基邻苯二胺与炔酮反应合成轴手性苯并咪唑衍生物的新方法。该方法采用N1-芳基邻苯二胺和炔酮为底物,手性磷酸和碳酸银为共催化剂,甲基叔丁基醚（MTBE）为溶剂,于50 ~oC反应6小时,高产量地合成了轴手性苯并咪唑。我们发现,随着炔酮中与酮羰基相连烷基碳链的延长,反应收率和对映选择性会降低,这可能是由于烷基链增长导致空间位阻增加,不利于炔酮进入手性磷酸的活性口袋参与反应。该方法通过炔酮的C（C=O）-C（sp）键断裂而生成目标产物,补充了轴手性苯并咪唑种类的多样性。