关键词： 中药   生物碱   手性四氢异喹啉   不对称氢化   铱催化  

摘要： 延胡索、黄连、防己等中药中均含有手性四氢异喹啉类生物碱化合物,在止痛、抗炎等疾病的临床治疗方面发挥着重要作用。为满足中药创新药物研究需要,以中药中手性四氢异喹啉类化合物为先导化合物高效率制备和绿色环保催化不对称合成方法,尤其催化不对称氢化更引人注目。尽管利用不对称氢化制备手性四氢异喹啉已获得不少进展,但真正应用于中药此类效应成分或天然产物合成、结构修饰改造的催化体系仍然十分匮乏。究其原因主要有:（1）中药主要效应成分结构复杂,目前研究多集中于具有较小位阻（烷基、苯基等）取代基的结构;（2）异喹啉类底物碱性和氮原子的配位能力较强,往往会使得催化剂失活而无法获得高催化活性和高对映选择性。为将不对称氢化技术更精确地应用到中药活性成分的合成以及结构修饰改造,主要开展了两部分研究工作:（1）手性1-大位阻取代四氢异喹啉类生物碱的合成手性1-取代四氢异喹啉作为优势类药骨架,是诸多中药效应分子、化学合成药的重要砌块。现有催化体系大都只适用于C1位上位阻效应较小的烷基取代基和芳香基等,针对叔丁基、叔戊基和金刚烷基等取代的底物则未见报道。本研究针对性地合成了27个1-大位阻（叔丁基、叔戊基、金刚烷基等）取代二氢异喹啉类化合物,并采用Ir/t-Bu-axJoisphos配合物作催化剂（1 mol%）,40%HBr aq.（0.1 eq.）为添加剂,在50℃和50atm氢气下不对称催化氢化上述底物,以较高的产率和对映选择性合成了27种（S）-1-取代四氢异喹啉衍生物（85%-95%yield,74%-99%ee）。同时,将此催化体系应用到番荔枝宁衍生物（S）-二甲基番荔枝宁的合成中（85%yield,96%ee）。在高效合成中药效应成分的改造领域开辟了一条新的途径。（2）手性3-取代四氢异喹啉类生物碱的合成手性3-取代四氢异喹啉在药学领域具有很好的应用前景,不同于1-取代四氢异喹啉,手性3-取代四氢异喹啉制备方法单一。由于碱性和结构中氮原子的配位能力较强,通过3-取代异喹啉盐的不对称氢化反应制备手性3-取代四氢异喹啉具有很大的挑战性,制备方法的缺乏严重制约了这类骨架化合物的研究。本研究设计合成了19个3-芳基异喹啉,以3-芳基异喹啉盐酸盐作为底物,采用Ph-ax-Josiphos与金属铱形成的溴桥双核阳离子配合物作催化剂,丙酮为溶剂,在30℃和20 atm氢气条件下,成功地合成了19种手性3-芳基四氢异喹啉衍生物,产率（88%-96%）,对映选择性（68%-97%ee）。同时,对3-苯基异喹啉进行了克级规模氢化反应,分离产率93%,对映选择性达96%ee。本课题开发了一种能有效避免底物N原子（或产物N原子）与催化剂形成配位而造成催化剂失效的催化体系,进一步拓展了手性3-芳基四氢异喹啉生物碱库,为含有此类化合物中药效应成分的深入研究提供了重要技术参考。

关键词： 手性季鏻盐   不对称催化   环加成反应   螺环结构氮杂环   生物活性分子   反应机理  

摘要： 氮杂环丙烷和氮杂环丁烷是非常重要的氮杂小环化合物,具有特有的刚性和环张力,作为重要的合成子可以通过立体或区选择性的开环或扩环等构建多种新型结构手性分子;同时它们也是很多生物活性分子及天然产物的重要结构单元。因此,发展这两类氮杂小环化合物的新合成方法具有重要的科学研究意义。近年来,作为相转移催化重要分支的季鏻盐催化受到合成化学家们的广泛关注,化学家们开发了具有刚性结构的联萘骨架和P-螺环骨架的手性季鏻盐催化剂并成功用于一系列加成及取代反应;尽管季鏻盐催化已经取得了上述进展,但是其催化的反应类型和底物范围十分有限。因此,发展季鏻盐催化的新体系和新合成方法学来实现重要氮杂小环化合物的高效合成具有重要意义,也具有很大的研究挑战。针对上述科学问题,本论文围绕“季鏻盐催化螺环结构氮杂三元环和四元环分子的不对称合成”研究主题,主要开展以下方面的研究工作: 1.季鏻盐催化[2+1]环化反应构建螺环结构的手性氮杂环丙衍生物:以L-苏氨酸衍生的双功能二肽季鏻盐为催化剂,研究了环状磺酰亚胺和α-卤代酮的不对称[2+1]环加成反应,首次实现了具有螺环结构的四取代氮杂环丙烷分子的不对称合成。在最优反应条件下,以高收率(up to 99%)、优秀的非对映选择性(all>20:1 dr)及对映选择性(up to 99.9%ee)获得了52个结构复杂的多取代氮杂环丙烷分子。在此条件下,成功构建了手性二取代和三取代氮杂环丙烷产物,首次实现了四取代氮杂丙烷的不对称合成,为四取代的手性氮杂环丙烷分子的合成提供了新方法。通过X-射线单晶衍射确定了产物的绝对构型,实现了克级规模制备并对产物进行了衍生,尝试了具有潜在生物活性化合物的不对称合成。通过计算化学研究发现优势构型产物即(1R,7b S)-构型为热力学稳定态,结合控制实验研究结果提出了该反应的可能过渡态模型。 2.季鏻盐催化[2+2]环化反应构建螺环结构的手性氮杂环丁烷衍生物:在上述研究基础上,我们利用L-苏氨酸衍生的双功能二肽季鏻盐作为催化剂,研究了吡唑酮环外亚胺和联烯酸酯的不对称[2+2]环化反应,通过“一锅两步”策略首次实现了具有螺环结构的氮杂环丁烷分子的高效不对称合成。该反应具有优秀的底物普适性,我们以中等至良好的收率和高对映选择性(up to 99%ee)及非对映选择性(all>20:1 dr)合成了48个多取代螺环结构的氮环丁烷化合物。随后,对产物分子进行了生物活性研究,初步的生物活性研究结果表明部分化合物对A375黑色素瘤细胞表现出抑制作用。另外,以上述制备的螺环氮杂环丁烷为底物,通过环氧化反应引入环氧丙烷结构,合成了具有双螺环复杂结构的手性多杂环分子。通过控制实验进行了初步的机理研究,揭示了反应体系中的氢键和离子对作用是实现立体选择性控制的关键。

关键词： 偶极反转   烯丙基化反应   类动力学拆分   含三氟甲基氨基酸   aza-Cope重排  

摘要： 含三氟甲基氨基酸因其独特的空间结构和电性被广泛地应用于生物医药和农业化学,近年来围绕手性含三氟甲基氨基酸的高效催化合成研究层出不穷。我们课题组一直致力于非天然氨基酸的高效不对称催化合成研究工作,鉴于含三氟甲基氨基酸的重要作用,本论文围绕如何实现该类化合物的高效不对称催化合成完成了以下工作: 一、基于类动力学拆分策略实现了 α-三氟甲基-α-氨基酸的不对称合成 由于三氟甲基具有较强的电负性,α-三氟甲基亚胺酯亚胺上的电子云密度被大大降低,此时难以依靠手性铜催化剂实现亚胺酯一侧的立体控制。我们巧妙利用六元环椅式过渡态中,位阻较大的三氟甲基处于平伏键时能量较低的优势,通过调控温度实现了其中一个烯丙基化异构体的选择性aza-Cope重排,应用广义上的动力学拆分初步实现了 α-三氟甲基-α-氨基酸的不对称合成。 二、偶极反转烯丙基化/aza-Cope重排的策略实现α/β/γ/δ/ε-三氟甲基氨基酸的催化不对称合成 我们设计了一种新型含三氟甲基亚胺酯,并通过特殊官能团的电性调控实现了该类化合物的偶极反转,结合铱催化烯丙基化/aza-Cope重排反应,该方法可以高效催化不对称合成α-三氟甲基-α-氨基酸。同时结合类平行动力学拆分和动力学拆分,该方法学还可以实现β/γ/δ甚至ε-三氟甲基氨基酸的不对称合成。 三、钯催化偶极反转烯丙基化反应合成3-取代-3-氨基氧化吲哚。 在N-甲基靛红衍生含三氟甲基亚胺酯参与不对称催化合成β/γ/δ/ε-三氟甲基氨基酸的过程中,由于酯基距离较远aza-Cope重排动力不足,能量较高的异构体在室温下被保留下来生成对应的3-取代-3-氨基氧化吲哚。为了解决该类化合物不能专一性合成的问题,我们利用N-三氟乙基靛红亚胺偶极反转的特性,并结合钯催化烯丙基化反应实现了 3-取代-3-氨基氧化吲哚的专一性合成。

关键词： 抗癫痫药物   布瓦西坦   膦手性   铜(Ⅰ)催化   不对称烷基化  

摘要： 第一部分:布瓦西坦关键中间体的合成及其催化氢化　　布瓦西坦是一种极其重要的抗癫痫药物，被用于治疗成人及16岁以上青少年癫痫患者。布瓦西坦的合成路线主要有:色谱柱分离制备、手性拆分剂拆分和不对称合成。但目前已经报道的合成路线均存在一些弊端，例如:分离成本高、收率低、效率低等。因此我们希望开发一种高效的布瓦西坦的不对称合成路线。首先，通过简单的三步反应可以快速得到合成布瓦西坦的关键中间体(2S)-（2-氧代-4-丙基-2，5-二氢-吡咯-1-基）丁酰胺，然后对其催化氢化做了初步的条件筛选，确定了布瓦西坦关键中间体的催化氢化的最优条件。在当前的最优条件下，只能以4.8/1的非对映选择性得到布瓦西坦。这远未达到合成工艺要求，进一步的优化工作还在进行中。　　第二部分:铜(Ⅰ)催化膦手性化合物的不对称合成　　P-手性化合物广泛存在于药物、生物活性分子和膦配体中。传统的合成方法有:使用化学计量手性试剂进行拆分和使用手性助剂的非对映选择性合成。不对称催化具有手性经济性、方法多样化和合成效率高等优点，为高效合成P-手性化合物提供了可能。但是，到目前为止，仅有少数例子取得了成功。结构上更多样化的P-手性化合物将会和过渡金属生成更多的络合物，这些新颖的络合物将会被作为手性金属催化剂用于开发更多的不对称反应。因此，迫切需要开发出新的高效方法学以合成多样化的P-手性化合物。　　本论文首次实现了铜(Ⅰ)催化二芳基膦氢与烷基卤化物的不对称烷基化，以高收率和高对映选择性合成了一系列P-手性化合物。在该烷基化反应中，通过铜(Ⅰ)催化不对称SN2取代反应，可实现二芳基膦氢的动态动力学拆分。烷基卤化物具有广泛的底物范围，包括烯丙基溴、炔丙基溴、苄基溴和碘代烷烃。另外，本方法成功地用于双重和三重不对称烷基化，取得了中等非对映选择性和优异对映选择性。最后，制备了三种结构各异的手性铜(Ⅰ)膦络合物。需要说明的是，我们合成的P-手性化合物在布瓦西坦关键中间体的不对称氢化中表现不佳。目前，对于这类P-手性化合物的应用还在研究中。

关键词： 老黄酶   金属-酶级联   多酶级联   手性化合物   不对称合成  

摘要： 手性化合物在医药、农药和精细化学品等领域都具有重要应用价值。生物催化以酶为催化剂进行物质合成与转化,具有反应条件温和、立体选择性高和环境友好等优点,已成为手性化合物绿色制造的重要工具之一。许多具有重要科研意义和应用价值的手性化合物,难以通过一步反应或一种催化剂合成,开发多种催化剂协同参与的级联催化体系是解决这一问题的有效策略。一锅级联催化体系避免中间产物分离并减少溶剂浪费,符合绿色可持续的发展方向。针对新型级联催化体系的开发和重要手性化合物的不对称合成,本研究基于老黄酶构建了金属-酶和多酶级联催化体系,分别用于不对称合成手性叔α-芳基环酮和含有两个连续手性中心的(1S,2R)-2-苯基环己醇,并利用固定化技术提高催化剂的稳定性和重复使用性。本研究内容主要包括以下两个方面:(1)采用老黄酶(YqjM)和葡萄糖脱氢酶(GDH)共表达大肠杆菌全细胞为催化剂,在离子液体和缓冲溶液组成的双相体系中实现了2-苯基环己烯酮的不对称氢化,首次揭示了老黄酶不对称氢化α-芳基环内共轭烯酮的能力。该酶催化反应与钯(Pd)催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应结合,以简单易得的2-碘环己烯酮为底物,通过两步一锅金属-酶级联催化体系,以高收率(40-81%)和优异的立体选择性(91-99%ee)合成了一系列(R)-2-芳基环己酮类化合物(16个底物)。通过分子对接技术阐释了酶催化2-苯基环己烯酮和2-甲基环己烯酮表现相反面选择性的现象。对活性口袋周围氨基酸进行突变,获得了立体选择性互补的酶突变体,并合成了(S)-2-苯基环己酮。以氧化硅纳米花(MSN)为载体制备固定化酶YqjM&GDH@MSN,显著提高了生物催化剂的稳定性和重复使用性。(2)将YqjM,GDH和醇脱氢酶(ADH-A)共固定在磁性氧化硅纳米花(MMSN)上,利用制备的固定化酶YqjM&ADH-A&GDH@MMSN实现了含有两个连续手性中心的(1R,2S)-2-苯基环己醇的高效不对称合成。对固定化酶的制备条件进行优化,当三种酶的质量比、初始蛋白浓度和共价结合时间分别为YqjM/ADH-A/GDH=23.53:37.65:1.000、2.0 mg/m L和0.5 h时,催化效果最好,固定化酶的蛋白负载量为166.1 mg/g。在反应温度为30 C、p H为8、底物浓度为35 m M、固定化酶量为100 mg和反应时间为20 h的条件下,催化生成(1R,2S)-2-苯基环己醇的效果最佳(80%产率,98%ee)。固定化酶的稳定性和重复使用性相较游离酶均有所提升。

关键词： 螺环氧化吲哚   2,3-二氧吡咯烷酮   3-异硫氰基氧化吲哚   抗肿瘤活性  

摘要： 目的:螺环氧化吲哚骨架广泛存在于天然产物和生物活性物质当中,该骨架具有较好的生物活性,在抗肿瘤活性方面表现得尤为突出。吡咯烷基是药物分子中常见的结构单元,往往具有重要的药理活性。因此开发出一种含吡咯烷基的螺环氧化吲哚化合物的有效方法可为抗肿瘤药物的研究提供结构新颖的化合物。方法:(1)以靛红、碘甲烷、盐酸羟胺为起始原料,N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂,通过四步反应得到3-异硫氰基氧化吲哚类化合物。(2)以苄胺、丙烯酸乙酯、苯甲醛为起始原料,无水乙醇为反应溶剂,经过两步反应,得到2,3-二羰基吡咯烷类化合物。(3)以2,3-二羰基吡咯烷类化合物和3-异硫氰基氧化吲哚类化合物为底物,通过Michael加成环合串联反应,不对称合成一系列含不同取代基的3,2'-吡咯烷基螺环氧化吲哚类衍生物;(4)将合成的3,2'-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物通过MTT法进行抗肿瘤活性初步测试,并讨论其构效关系。结果:(1)以靛红为起始原料,经过四步反应得到11个3-异硫氰基氧化吲哚类化合物。(2)以苄胺为起始原料,经过过两步反应,得到21个2,3-二羰基吡咯烷类化合物。(3)通过条件筛选,得到不对称反应合成3,2'-吡咯烷基螺环氧化吲哚类化合物的最优条件为:3-异硫氰基氧吲哚(0.1 mmol),2,3-二氧吡咯烷酮(0.12 mmol),反应温度20℃,催化剂当量(10 mol%),二氯甲烷(2 m L)。(4)在最优条件下合成33个3,2'-吡咯烷基螺环氧化吲哚类化合物,得到了优异的产率(>85%)、非对映选择性(>99:1 dr)及对映选择性(>94%);(3)在抗肿瘤活性测试当中,选取肺癌A549、肺癌H460、前列腺癌DU145、膀胱癌T24以及胃癌SCG7901五种不同癌细胞株考察所合成的3,2'-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的活性,证实该类化合物对所选取的五种细胞均具有一定的抑制作用。结论:通过靛红为起始原料经历4步反应合成3-异硫氰基氧化吲哚化合物,以苄胺为起始原料通过2步反应,得到2,3-二羰基吡咯烷类化合物。通过条件筛选确定了2,3-二氧吡咯烷酮与3-异硫氰基氧化吲哚在手性催化剂参与下的最优反应条件,并在最优条件下合成3,2'-吡咯烷螺环氧化吲哚类化合物。以MTT法对所合成的化合物进行抗肿瘤活性初步测试,证实该化合物具有一定的抗癌活性,并对其构效关系进行了探讨。为后续的进一步活性研究提供可用的化合物。

关键词： 二茂铁   膦配体   铜催化   钯催化   联烯   β-H消除   全碳季碳手性中心  

摘要： 近几十年来,不对称催化领域发展迅速,寻找新型、高效、实用的不对称催化转化,促进手性天然产物和药物的绿色合成一直是有机化学的研究热点。膦配体在过渡金属催化的不对称转化中发挥了重要作用,作为不对称金属催化的核心组成部分,是提高反应催化活性和立体选择性控制的关键。因此设计和合成结构新颖的膦配体对于发现新反应、提高现有反应的效率和实用性具有十分重要的作用。本论文,通过在二茂铁上同时引入二苯基膦和亚磺酰胺基团,设计合成了一类新型二茂铁亚磺酰胺膦配体—WJ-Phos,并将其作为手性配体应用于铜催化联烯的三组分不对称串联反应中;以及使用亚磺酰胺类膦配体实现了钯催化全取代烯醇三氟磺酸酯的不对称β-H消除反应,合成光学活性三取代联烯。具体研究工作有以下三个部分:一、新型二茂铁亚磺酰胺类膦配体的设计与合成研究二茂铁类配体具有独特的平面手性,作为催化剂或手性配体(例如:Josiphos和PPFA),已经被广泛应用于不对称催化反应中。我们以廉价易得的二茂铁甲醛为原料,经过醛基保护,在丁基锂的作用下引入二苯基膦,再脱除保护基得到邻二苯基膦二茂铁甲醛,之后与叔丁基亚磺酰胺反应高效的获得二茂铁类亚胺,最后和一系列格氏试剂或锂试剂加成,以优秀的非对映选择性制备出新型二茂铁亚磺酰胺类膦配体(WJ-Phos)。二、铜催化联烯的三组分不对称串联反应研究有机硼化合物是有机合成中重要的合成砌块,特别是在交叉偶联反应中。因此发展高效的新方法合成有机硼化合物,引起了有机化学家们广泛的关注。近年来,铜催化联烯三组分反应制备各种官能团化的有机硼化合物取得了很大的进展。在此背景下,我们基于WJ-Phos配体库合成的基础,成功地实现了铜催化联烯的三组分不对称串联反应,合成了一类含有全碳季碳手性中心的有机硼类化合物。底物拓展结果表明:WJ-Phos作为手性配体在铜催化联烯、联硼酸频那醇酯和酰氟的三组分不对称串联反应中,展现出了优秀的不对称诱导效果和底物兼容性,获得了一类β-硼-β,γ-不饱和酮化合物(高达88%产率和94%ee)。该合成方法特点是:收率较高、对映体选择性优秀、克级规模合成和多种合成转化。三、钯催化不对称β-H消除反应合成联烯的研究联烯在环加成、环化、环异构化、氧化、交叉偶联和硼酰化等方面的合成应用已经得到了广泛的研究。因此,发展简单高效的方法来合成联烯也就显得非常重要。由于烯基钯中间体的β-H消除在能量上是不利的,所以利用不对称β-H消除的方式合成轴手性联烯一直是一个长期的挑战。我们通过改造手性亚磺酰胺类单膦配体Xu-Phos实现了全取代烯醇三氟磺酸酯的不对称β-H消除反应,合成了轴手性三取代联烯。通过对Xu-Phos配体中N上保护基及碳手性取代基的微调,合成了一系列光学活性的三取代联烯。值得一提的是,钯催化三取代烯醇三氟磺酸酯的不对称β-H消除反应,合成轴手性二取代联烯酸酯已经被报道,但是全取代烯醇三氟磺酸酯的不对称β-H消除反应却未见报道。该反应还存在很多竞争性反应和副反应,我们通过配体库的优势成功地解决了这些难题。

关键词： 联芳基-喹啉   有机催化   单膦配体   烯丙基化  

摘要： 含联芳基-喹啉骨架的化合物广泛存在于天然产物中,因其结构的特殊性,常用于药物研发、新型催化剂及金属配体合成等方面。目前为止,合成该类化合物主要方法包括:动力学拆分、动态动力学拆分、偶联反应、环化反应等。然而,大部分方法均是利用昂贵的过渡金属催化。因此,发展经济、绿色、环境友好的有机小分子催化合成具有联芳基-喹啉骨架的化合物有着重要的意义。本论文主要包含三章内容:第一章综述了近年来具有联芳基-喹啉骨架的化合物合成研究进展。合成该类化合物的主要方法包括:动力学拆分、动态动力学拆分、偶联反应、环化反应等。第二章介绍了我们利用手性磷酸催化构筑具有联芳基-喹啉骨架的化合物,反应实验操作简单、效率高,条件温和。当使用萘酚类化合物为底物,手性磷酸4i作为催化剂,在45 ℃下反应60 h可得到一系列具有72%-96%产率的联芳基-喹啉骨架化合物。使用萘胺类化合物为底物,手性磷酸4k作为催化剂,5（?）分子筛为添加剂,在40 ℃下反应96 h可得到一系列ee值为15%-83%的联芳基-喹啉骨架化合物。第三章介绍了一些常见的膦配体,如轴手性单膦配体H-MOP,双膦配体BINAP等。经过不断尝试,我们基于Povarov反应以及手性转变策略构筑了具有轴手性的联芳基-喹啉骨架化合物,并以该产物作为前体,合成了一种具有联芳基-喹啉骨架的新型轴手性单膦配体。该方法虽然经过了六次化学转化,但每次转化的对映选择性没有损失,且每步的产率高,反应条件温和,可用于大量合成。随后将新型配体作为手性配体应用于不对称烯丙基化反应,通过条件优化,以90%的收率、50%的ee值得到了目标产物。

关键词： 1,6-烯炔   铑催化   不对称合成   氢炔基化环化   [2+2+2]环加成  

摘要： 许多天然产物中含有很多结构复杂的并环、螺环、桥环甚至多环体系,这些“环”绝大多数都是手性的。因此在有机合成中如何快速高选择性地合成手性复杂多元环系非常重要。传统的方法一般需要冗长的多步反应来构建手性复杂多环化合物,并且反应效率低,同时构建多个手性中心存在着很大的难度。过渡金属催化的1,6-烯炔类化合物的环化反应,尤其是不对称环化反应是构建这种多元环系的一种重要的合成方法,但是该类反应仍然存在较多问题:比如很多催化反应的条件比较苛刻,需要当量的酸或碱,反应温度较高,反应类型比较单一,底物范围较窄,立体选择性不好等等。因此,发展更高效的催化体系来合成多种多样的手性复杂多环非常重要。因此,本论文聚焦铑催化体系,筛选一系列手性配体,将其应用到1,6-烯炔类化合物的不对称环化反应中,期望以1,6-烯炔类化合物为底物,制备各种手性复杂多环。本论文以铑催化的1,6-烯炔类化合物不对称环化的方法发展了以下三种构建手性复杂多环的新反应。在第一章中,我们实现了 1,6-烯炔与端炔选择性“头对头”插入的氢炔基化和去对称化的迈克尔加成环化串联反应,一步构建了含有两个连续手性中心的氢化苯并呋喃衍生物。反应在室温条件下进行,反应条件温和,无需外加酸碱等添加剂,能够以非常高的选择性一步合成一系列含顺式氢化苯并呋喃结构的共轭烯炔化合物,反应具有100%的原子经济性。这是一种新的合成策略实现非活化炔烃选择性的氢炔基化反应得到单一构型的手性共轭烯炔。在第二章中,我们实现了 1,6-烯炔去对称化的[2+2+2]环加成反应,一步构建含有三个连续手性中心的三环氢化萘并呋喃衍生物。反应先经历去对称化的环金属化形成环戊烯铑中间体,第二步炔烃插入,最后一步还原消除。铑催化1,6-烯炔类化合物的不对称环化反应通常得到的都是双环的产物,这是第一例铑催化的以1,6-烯炔类化合物为底物,一步构建手性三元并环的研究,该反应同样具有100%的原子经济性以及优秀的化学选择性和立体选择性。产物通过后续处理,能够一步构建五取代的手性苯环。该手性苯环是通过模块化三组分组装起来,而传统构建手性苯环的方法通常是从苯环为原料出发的。在第三章中,我们实现了 1,6-炔基烯酮分子内的[2+2+2]环化反应,一步构建手性吡喃类衍生物。吡喃类衍生物是一类重要的化合物,很多重要的天然化合物都可能含有吡喃环。我们使用Rh(cod)2BF4和螺环双膦配体SDP作为催化剂,一系列1,6-炔基烯酮均能以较好的对映选择性转化为相应的手性吡喃衍生物,ee值最高能够达到98%。得到的手性吡喃衍生物经过后续转化,还能够进一步得到重要的手性1,5-二羰基化合物。在第四章中,我们实现了金催化串联反应合成复杂多元螺环分子。通过金催化的炔醇分子内的环异构化及与醌亚胺分子间螺缩酮化反应,在温和的条件下,从简单易得的原料出发,得到一系列5,5-苯并螺缩酮类化合物。该原子经济性反应为结构复杂的多环螺杂环提供了重要的合成方法。

关键词： 不对称合成   吲哚酮   亚胺   加成   氟  

摘要： α-氨基丙烯酸酯和3-亚甲基吲哚酮结构是药物化学中的重要结构单元,存在于许多天然产物和生物活性分子中。同时,它们也是重要的合成中间体,能够进行丰富的化学转化。因此合成含有α-氨基丙烯酸酯结构的3-亚甲基吲哚酮,对于合成化学和活性分子的筛选具有积极的意义。 本论文发展了一种新的制备含有α-氨基丙烯酸酯结构的3-亚甲基吲哚酮的方法。在强碱性条件下(以六甲基二硅基胺基钾作为碱),3-氟代吲哚酮与α-(N-叔丁基亚磺酰)亚胺乙酸乙酯发生加成-脱氟反应,以良好的产率和优秀的立体选择性得到Z-式目标产物。本方法底物适用范围广:N-烷基、N-芳基、N-烯丙基、N-炔丙基以及3–6位有吸电子/供电子基的吲哚酮都能够顺利参与反应。另外,考察并比较了3-氯代和3-溴代吲哚酮在同样条件下的反应,只以较低的产率(20–39%)得到同样的产物,表明了氟取代对反应有积极的影响。本方法也适用于α-亚胺酮,以中等产率得到加成-脱氟产物。 另外,初步考察了3-氟吲哚酮与乙醛酸乙酯以及3,3,3-三氟丙酮酸乙酯的对映选择性Aldol反应。尝试了利用不同结构类型的手性叔胺-氢键催化剂以及双噁唑啉配体/铜络合物催化剂,能够以良好到优秀的产率得到Aldol缩合产物,但只取得了较低的立体选择性。