关键词： 不对称合成   钯催化   Heck羰基化   双羰基化  

摘要： 羰基化合物广泛存在于天然产物和具有生物活性的药物分子中，而羰基化反应是合成含有羰基化合物最直接也是最有效的方法之一。由C(sp2)-X启动的，钯催化的不对称羰基化反应，由于CO的强配位作用，导致手性配体对立体选择性的调控较为困难。近年来手性配体的高速发展，可选择的手性配体种类越来越多，这无疑将促进钯催化的不对称羰基化反应的发展。目前，主要采取的方法是去对称化策略和Heck串联羰基化策略。　　本论文使用的是Heck串联羰基化策略，实现含手性的羰基化合物的构建。从容易构建的具有季碳手性中心五元环，到较难实现的同时具有中心手性和热力学控制的轴手性七元环;我们成体系的开发了一种合成氧化吲哚、热力学稳定的二苯氮杂卓酮类骨架的（酮）酰胺/酯的通用方法。　　第一部分:螺环吲哚酮内酯/内酰胺广泛存在生物活性分子中。目前不对称合成方法均需从吲哚酮及其衍生物出发，且只能构建一种特定的吲哚酮骨架。我们通过钯催化的Heck羰基化环化反应，以高达99％ee合成了一系列螺环吲哚酮内酯/内酰胺类化合物。反应条件温和，并且成功运用于天然产物CoixspirolactamsA和CRTH2受体拮抗剂的不对称合成中。　　除此之外，通过侧链上的中心手性热力学稳定性控制的，6，6''未取代的联苯轴手性是二芳基阻转异构中一种常见现象。我们通过不对称Heck羰基化反应，以优异的非对映选择性、立体选择性、化学选择性得到同时具有中心手性和轴手性的二苯氮杂卓酮骨架的酰胺/酯类化合物。反应的底物兼容性好，甚至可以和临床药物雌酮和利鲁唑发生反应，且保持高立体选择性和产率。　　第二部分:α-酮酰胺是生物活性分子中一类重要的分子骨架。双羰基化反应是合成α-酮酰胺的最有效的方法之一，但双羰基化反应往往面临着双/单插入的化学选择性问题。我们在常压下，以优异的双/单羰基化比例，高立体选择性首次实现了不对称Heck双羰基化反应，分别形成五元环和七元环，构建了相应的酮酰胺化合物。并且，手性的酮酰胺产物在不同还原试剂的作用下，可分别得到alpha-羟基酰胺和氢化呋喃类化合物。

关键词： 天然产物   Psychotriasine   不对称合成   雷福尔马茨基反应  

摘要： 茜草科类生物碱作为重要的天然产物,具有良好的抗肿瘤、抗病毒、抗菌等生物活性。Psychotriasine作为代表性的茜草科类生物碱,其分子中含有独特的3a-氨基-吡咯并吲哚啉结构,且具有很好的抗肿瘤活性,一直以来备受化学家广泛关注。本论文以天然产物（-）-Psychotriasine的不对称合成为研究目标,设计了一条简洁、高效的合成研究路线。基于（-）-Psychotriasine独特的二聚双吲哚结构,本论文以构建3a-氨基-吡咯并吲哚啉骨架为工作重点展开研究。合成路线以商业可得的靛红为初始原料,以（S）-叔丁基亚磺酰胺为氮源引入亚胺结构,然后通过雷福尔马茨基反应构建氮杂季碳手性中心,并经Dess-Martin氧化、分子内环化等反应构建3a-氨基-吡咯并吲哚啉骨架结构,随后通过Larock反应构建吲哚环,最终实现了目标天然产物（-）-Psychotriasine的不对称合成。本论文设计一条以靛红为初始原料的合成路线,试剂来源廉价易得,选用的保护基去除条件温和。合成路线以雷福尔马茨基反应为关键步骤,并高收率、高选择性构建了氮杂季碳手性中心,为后续进行天然产物（-）-Psychotriasine类似物的合成及结构修饰提供了重要借鉴。

关键词： 角鲨烯合成酶抑制剂   Bisabosqual A   不对称合成   氧化[3+2]环加成   迈克尔加成  

摘要： Bisabosqual A是从葡萄穗霉(Stachybotrys ***-7260)中分离的一个杂萜类天然产物,对来自酿酒酵母菌、白色念珠菌、大鼠肝脏和人体肝癌细胞的角鲨烯合成酶均有抑制作用;由于角鲨烯合成酶抑制剂可抑制人体内胆固醇的合成,故其对于抗高胆固醇血症药物的研究也有一定意义。此外,Bisabosqual A的分子结构复杂,由没药烷型倍半萜和苯酚结构组合而成,体现为顺式稠合的四环体系和五个连续的手性中心,其中两个为季碳中心。目前,Bisabosqual A主要从微生物中分离得到,远不能达到人类药用研究的需求。因此,通过化学合成来获取Bisabosqual A的大量样品,具有重要的意义;而已报道该分子的合成路线步骤长、产率低、成本高,需发展更简洁高效的合成方法。本论文设计了Bisabosqual A的不对称合成新策略:以手性紫苏醛为起始原料,将氧化[3+2]环加成反应首次应用到该分子的合成研究中;另外,以迈克尔加成反应为关键步骤,探索了“分步[3+2]”方法构建Bisabosqual A的二氢苯并呋喃骨架的可行性。

关键词： akuammiline生物碱   ajmaline生物碱   全合成   还原Heck反应   硼氢化-氧化反应   [3+2]环加成反应  

摘要： 单萜吲哚生物碱由于具有广泛的生物活性,一直是天然药物化学研究的重要领域。该类生物碱结构复杂,根据其单萜部分的结构差异,主要分为柯南因,白坚木和依波加明三大类。其中,柯南因类akuammiline家族的代表性天然产物rhazinoline和strictamine,以及柯南因类ajmaline家族的代表性分子ajmaline因具有复杂的笼状多环骨架和多个手性中心,在合成上富有挑战性。本文对上述三个天然产物开展了不对称全合成研究,主要内容分为两部分:1)Akuammiline家族生物碱rhazinoline和strictamine的不对称全合成;2)Ajmaline家族生物碱ajmaline的ABCF四环骨架的构建。两部分工作均以本课题组发展的光催化自由基串联反应为关键反应。第一部分:Rhazinoline和strictamine的不对称全合成。以手性醛酯329为原料,经Type II型光催化自由基串联反应合成β-四氢咔波啉骨架。再经Tsuji-Trost反应构建C7–C16键,得到ABCD四环化合物325。通过还原反应打开C环后,再经还原Heck反应构建E环,所得产物350a的C-16位为单一的α构型,最后经N-烷基化反应关闭C环,完成了rhazinoline的首次不对称全合成,最长线性步骤24步。将中间体353的C-16位修饰为环外双键,再经硼氢化-氧化反应,立体专一性的得到C-16位为β构型的产物374,简单转化后完成了strictamine的第一代不对称全合成,最长线性步骤28步。为优化strictamine的合成路线,从ABD三环中间体338出发,以Ni介导的还原型Heck反应为关键步骤,关闭E环的同时将C-16位转化成末端双键,再经多步转化得到第一代路线中间体374,完成了strictamine的第二代不对称全合成,最长线性步骤21步。第二部分:ajmaline的ABCF四环骨架的构建。从Type II型光催化自由基串联反应的产物328出发,重点探索了构建F环的方法。首先经Wittig反应得到化合物441,继而尝试了Tsuji-Trost反应、C-17位醛基与Δ2,7双键或Δ6,7双键的自由基偶联反应,均未成功。最终,以化合物466为底物,经[3+2]环加成反应成功连接C-7和C-17位,构建了ajmaline的ABCF四环体系,为后续的工作奠定了基础。

关键词： 二萜生物碱   A/E双环手性合成子   手性叔丁基亚磺酰亚胺酸酯   Michael反应   aldol反应  

摘要： 二萜生物碱是一类具有复杂化学结构和丰富生物活性的天然产物,因含有高度聚集的多桥环笼状骨架和多个手性中心,在合成上极具挑战性。由于氮杂双环结构单元(A/E双环)为二萜生物碱的共性结构片段,因此合成具有多含氧取代类型的官能团化A/E双环手性合成子,将有利于通过汇聚式合成策略实现结构复杂的A环多含氧取代二萜生物碱的不对称全合成。然而目前对合成多含氧取代型二萜生物碱A/E双环手性合成子的研究鲜有报道。针对这一关键问题,本论文重点研究A/E双环手性合成子关键前体的合成,旨在为多含氧取代型的A/E双环手性合成子的不对称合成奠定基础。 本论文以手性叔丁基亚磺酰亚胺酸酯56和α,β-不饱和丁内酯55为底物,对A/E双环手性合成子前体46的合成展开了研究。首先以不对称Michael加成为关键反应得到中间体54。从化合物54出发,分别进行了三类探索:(1)54a与3-三甲基甲硅烷基丙炔醛经aldol反应得到化合物80a,将80a转化为具有α,β-不饱和酮侧链的化合物81和84,分别对81和84进行了分子内Michael反应研究;(2)化合物54分别与丙炔醛和丙烯醛加成,未发生预期的aldol反应,而是通过Michael加成得到74和88,利用74和88进行了分子内aldol反应探索;(3)通过在化合物54b的C10位引入烷基侧链,完成了化合物90a、90b和93的制备,并探索了这三个底物通过烷基化反应构建A环的可能性。论文工作为二萜生物碱A/E双环手性合成子的不对称合成提供了参考。

关键词： Minisci反应   可见光催化   不对称合成   手性Lewis酸催化   自由基  

摘要： Minisci反应是由意大利化学家Francesco Minisci于上个世纪70年代所提出的一类经由自由基历程来实现缺电子氮杂芳烃的烷基化、芳基化以及酰基化反应。这一合成方法的实现极大地推动了氮杂芳烃类底物的官能化衍生,鉴于该类结构在一些生物活性分子和药物合成中占据着重要作用,因此在有机合成方法学里一直备受关注。 传统的Minisci反应以烷基羧酸为自由基前体,Ag2+/S2O82-体系作为氧化剂,在过量质子酸同时加热的条件下进行,较为苛刻的反应条件限制了底物范围的拓展。 随着体系的不断优化和发展,更多自由基前体如羧酸、羧酸衍生物、硼酸、卤代烷等均能在简单温和的条件下实现Minisci烷基化反应。然而,自由基还是局限于简单的烷基自由基,其他具有一定活性的自由基如α-胺烷基自由基因其易过氧化的特性使得直到近几年才有课题组采用活性的氨基酸酯作为反应前体,以Lewis酸及可见光协同在温和的条件下实现了具有一定底物广度的氮杂芳环C-H活化α-胺烷基化反应,同时通过手性Lewis酸的引入也实现了该反应历程的不对称化。 有机可见光催化是自2008年后迅猛发展的一类新型绿色有机催化方法,它借助光子的高能量激发反应物,该过程通常由反应体系中加入的光催化剂通过单电子转移或能量转移的方式来完成,当底物或反应中存在的某些中间物质具有光敏活性时,光催化剂也可以被舍去。近几年借由光催化体系实现的Minisci反应层出不穷,大多都采用了光催化剂被激发后活化底物的策略,因为仅需光照便能获得能量引发反应,反应条件得到了很大改善,同时底物兼容性也进一步增强。 基于目前的光催化Minisci反应,我们考虑从底物性质入手在更简单的反应条件下去完成氮杂芳环的α-胺烷基化,同时保持在已知相关报道中表现出的反应活性和底物兼容性。最终,我们以氨基酸的活性酯作为底物,以商品化的手性磷酸作为催化剂,在合适波长的可见光照射条件下,实现了一系列氮杂芳环底物的不对称α-胺烷基化。 通过控制实验得到的结果与底物的光学性质表征,我们发现反应可能经历双自由基偶联历程得到产物,并且是依靠氮杂环底物的活化来引发而非通过传统的自由基源生成自由基再对氮杂环进行进攻。酸催化剂是反应的关键,它与底物之间的多个氢键作用既对底物进行了活化同时又保持反应在具有良好的对映选择性环境中进行。

关键词： 亚甲胺叶立德   磺酰氟   不对称合成   四氢吡咯  

摘要： 具有多个取代基团和手性中心的四氢吡咯环类化合物广泛存在于天然产物和药物分子中。这类化合物在人类的生产生活中起着重要的作用。以不对称合成的方法来获得手性的四氢吡咯是有机化学领域的热门方向之一。由于亚甲胺叶立德独特的性质,它能够被用于1,3-偶极环加成反应来方便地合成各种有用的五元杂环化合物。本文成功地开发了铜催化的乙烯基磺酰氟(ESFs)与各种醛衍生的亚甲胺叶立德之间endo选择性的不对称1,3-偶极环加成反应,合成出了多种的(2R,4R,5R)-吡咯烷-3-磺酰氟,为含有多种手性中心的四氢吡咯环提供了一种高效简便的合成方法。该Cu I-Bipham Phos体系在催化该不对称环化反应时可以获得良好的结果(较好的87%收率,产物普遍具有>20:1优异的dr值和最高可达94%的ee值)。该反应也有一定的局限性,在催化丙氨酸甲酯衍生的亚甲胺叶立德作为底物的反应时结果并不理想,有待进一步的优化和探索。最后,该课题利用简单的步骤将磺酰氟转化为具有潜在合成价值的基团,例如磺酰胺和磺酸酯,在立体化学保持的前提下获得较高的收率。这表明我们的环加成产物在六价硫(VI)氟交换(Su FEx)化学中具有重要的应用。

关键词： 联芳基轴手性化合物   不对称合成   稳定性   密度泛函理论  

摘要： 轴手性化合物是手性化合物中重要的一类分子，轴手性化合物的研究一直是有机化学领域一个重要的研究方向。其中，联芳基轴手性化合物因其独特的结构特征广泛存在于天然产物与药物分子的骨架中。近年来，联芳基轴手性化合物因其在不对称催化中的应用备受关注，它的不对称合成也成为研究的重点与热点。　　本文选择桥连联芳基轴手性骨架为研究对象，先是利用以密度泛函理论(DFT)为基础的量子化学计算，研究了桥链的引入能否增加联芳基化合物轴手性的稳定性;其次，利用热力学构建轴手性的策略实现了七元全碳桥连联芳基骨架化合物的不对称合成。　　本论文的主要内容与创新成功如下:　　一、初步的理论研究证明，桥链连接联芳基确实是增加轴手性稳定性的潜在方法，对产生轴手性化合物空间限制的方式进行了补充，对仅靠增大取代基来产生轴手性的动力学策略，提供了其它可能的合成依据。　　二、利用热力学控制完成了全碳七元桥连联芳基骨架的不对称合成，不仅丰富了热力学方式产生七元桥连联芳基化合物的基本骨架类型，为全碳七元桥连联芳基骨架的潜在药物分子提供了轴手性的不对称合成方法，而且补充了铑催化1，4-共轭加成不对称反应中轴手性产生的研究实例。

关键词： α-重氮膦酸酯   β-氨基膦酸酯   不对称(3+3)环加成   二氢异喹啉   膦酰三嗪  

摘要： 杂环化合物不仅存在于天然产物、药物分子、农用化学品中,而且可以作为过渡金属络合物的配体,在材料科学和有机合成中也具有广泛的应用。例如,1,2-二氢异喹啉衍生物具有各种潜在的生物活性,对肿瘤细胞、病毒、真菌有抑制作用;1,2,4-三嗪骨架存在多种生物活性分子中,可以作为抗病毒、蛋白激酶Cθ抑制剂以及具有抗肿瘤活性等。因此,发展高效新型的方法合成此类杂环化合物具有重要意义。α-重氮化合物作为重要的合成子,被广泛应用于不对称合成中。重氮化合物可以作为稳定的1,3-偶极体,重氮的α-碳具有亲核性,而末端氮具有亲电性。涉及重氮化合物的不对称反应主要有以下几类:首先,在过渡金属手性配体的催化下,重氮化合物脱出氮气生成卡宾中间体,进而发生X-H(X=C,N,O,S,Si等)插入反应、环丙烷化反应以及重排反应;其次,应用其α-碳亲核性构建多官能团化的重氮化合物;再次,利用重氮基的末端氮的亲电性进行反应,构建腙类衍生物;最后,在手性催化剂作用下,催化1,3-偶极环加成反应,构建具有连续两个N的杂环骨架化合物。基于杂环化合物的重要性以及重氮化合物的性质,本文将阐述应用α-重氮化合物的亲电/亲核性,不对称构建三类杂环化合物:第一部分:发展了一种异喹啉去芳构化方法构建含有C1手性中心的1,2-二氢异喹啉β-氨基膦酸酯或羧酸酯化合物。即通过设计合成手性磷酸类催化剂,催化α-重氮膦酸酯或羧酸酯、焦碳酸酯与异喹啉的不对称去芳构化反应,得到异喹啉的不对称N-酰基曼尼希反应产物,产物可进一步转化为β-氨基膦酸酯或羧酸酯类化合物。第二部分:通过设计合成金鸡纳碱衍生的相转移催化剂,成功高对映选择性实现了第一例重氮膦酸酯/重氮砜与亚甲胺叶立德的不对称(3+3)环加成反应,建立了一种高对映选择性和高收率获得多官能团光学纯异喹啉并三嗪骨架化合物的方法。所得产物可转化为具有三个手性中心的多取代四氢异喹啉并六氢三嗪化合物,也可以转化为含有手性季碳中心的氨基磷酸酯。第三部分:设计合成了奎宁衍生的相转移催化剂,并用于催化α-重氮膦酸酯与亚胺酸酯的不对称(3+3)环加成反应,构建一系列多官能化的手性膦酰三嗪化合物。

关键词： 氢烷基化   原子经济性   缬氨酸衍生物   协同催化   丝氨酸以及半胱氨酸衍生物   立体发散性  

摘要： 结构多样的手性α-氨基酸在众多研究领域,如多肽合成、配体设计、药物开发以及生命科学等有不可替代的地位。我们课题组一直致力于非天然氨基酸的催化不对称合成。为进一步丰富非天然氨基酸不对称合成的方法学,本论文主要开展了如下研究工作: 1.我们以Pd/PHOX络合物作为催化剂,实现了azlactones的不对称氢烷基化反应,得到了一系列含有连续叔碳以及季碳手性中心的烯丙基取代非天然氨基酸。此方法具有以下三个优势:(a)原子经济性,与传统产生p-allyl-Pd中间体的方式(Pd与烯丙醇或者预先官能团化的烯丙醇氧化加成得到)不同,我们采用了Pd-H对1,3-dienes插入生成p-allyl-Pd中间体的策略,避免了废弃物的产生;(b)底物适用范围广,不仅小位阻取代的azlactones如丙氨酸、亮氨酸以及苯丙氨酸等衍生物可以在我们体系中平稳的进行反应,极具挑战性的缬氨酸衍生的大位阻azlactone也能以中等的收率(54%)以及优秀的立体选择性(>20:1 dr和97%ee)得到目标产物;(c)合成方法具有一定的实用性,反应在放大到克级规模后仍然能保持优秀的收率以及对映选择性,同时所得产物可以方便的转化为手性氨基醇以及环状非天然氨基酸。 2.利用双金属Cu/Ir-协同催化策略,合成了一系列含有两个连续手性中心的丝氨酸以及半胱氨酸衍生物。在本项研究工作中,我们采用2-oxazoline-以及2-thiazoline-4-carboxylates作为丝氨酸以及半胱氨酸的前体,避免了使用含有非保护羟基以及巯基的亚甲氨叶立德(羟基以及巯基作为潜在的亲核位点可能会对反应产生不利影响)。反应操作简单,底物适用范围广泛,通过改变两种手性催化剂的组合,可以立体发散性的得到含有两个连续手性中心产物的所有四个光学异构体。