关键词： 非天然手性氨基酸   酮酯类化合物   不对称合成   转氨酶  

摘要： 手性胺是许多手性化合物合成的关键手性模块，其中非天然手性氨基酸及其衍生物作为多种重要药物的合成前体具有极高的市场价值。目前已有许多酶法合成非天然氨基酸的研究报道，其中转氨酶(Transaminase，TA)以高效的转换率和严格的立体选择性展现出极高的应用潜力。酮酯类化合物以热力学性质稳定及还原胺化后产物易分离等特点，是一种理想的非天然氨基酸合成前体底物，但是由于野生型TA对酮酯类底物催化活性较低，利用TA不对称合成非天然氨基酸是十分具有挑战性的课题。　　本文通过基因挖矿获得了新的僻)立体选择性转氨酶(R)-TA)。在数据库中基于同源性获得TA的基因序列，通过基因合成并在大肠杆菌中进行了异源表达，共获得14种可溶性(R)-TA。选取TA-1、TA-2、TA-6、TA-11和TA-12五个高活性的TA，通过对非天然氨基酸前体底物谱的特异性检测，发现新酶能通过还原胺化β-、γ-及δ-酮酸实现非天然氨基酸的不对称合成。研究进一步扩充了(R)-TA酶库，为TA合成非天然氨基酸的研究提供了支持。　　利用动态动力学拆分实现了TA对双手性中心内酰胺的不对称合成。通过对酶库的筛选共获得了(R/S)立体选择性共五种对γ-或δ-酮酯的具有高催化活性的TA，转化产物γ-或δ-氨基酸酯会自发环化为具有双手性中心的内酰胺，产物均具有较高的非对映体过量和对映体过量值。通过构建动态动力学拆分合成多种构型γ-、δ-内酰胺的制备反应，分离收率达到了46-70％，产物的非对映体比例(dr)最高达99∶1，对映体过量(ee)＞99％。成功合成了(2S,3R)-2-甲基-5-氧代吡咯-3-羧酸乙酯和(S)-2-(S)-1-氨乙基)己二酸二乙酯的光学纯产物。为不对称合成具有双手性中心的γ-和δ-内酰胺类化合物提供了一种新的合成途径。　　通过半理性设计改造一种来源于Burkholderia vietnamiensis G4的转氨酶HBV，实现对大位阻脂肪族D.氨基酸酯的不对称合成。构建了HBV活性中心内关键氨基酸残基的饱和突变体库，并建立了一种可视化高通量的酶活性筛选方法，对突变体库高效筛选。最终突变体HBV_MⅢ(L57A/W58F/F86M/A154S/1260V)拓展了酶的β-酮酯类底物谱，实现了对多种大位阻直链和支链脂肪族β-氨基酸酯的合成。通过分子对接模拟发现了活性中心内中影响底物结合的关键性氨基酸转氨酶在非天然氨基酸合成中的应用探究残基，解析了组合突变位点对减小结合口袋内空间位阻的协同作用，同时利用分子动力学模拟解析了突变体HBV_MⅢ催化不同取代基的D.酮酯底物时立体选择性反转的现象，发现了一种由于底物在酶活性中心内结合构象反转所造成的酶立体选择性改变的分子机制。利用突变体构建了对3-氨基丁酸、3-氨基戊酸、3-氨基己酸、3-氨基-4-甲基戊酸和3-氨基-4，4-二甲基的不对称合成制备技术，产物均具有较高对映体过量值(82％-99％ee)。研究为利用TA高效不对称合成大位阻β-氨基酸奠定了基础。　　本论文通过新酶的挖掘和定向进化改造TA，还原胺化酮酯类底物不对称合成了多种非天然氨基酸及衍生物，从分子层面对TA手性控制机制进行解析，为理性设计改造酶立体选择性提供了理论依据。所获得的新酶及突变体酶进一步丰富了TA不对称合成非天然氨基酸的工具酶库。

关键词： 生物质资源   镍催化   不饱和烃   不对称合成   药物分子  

摘要： 生物质资源作为唯一既可用来制备化学品又能提供能量消耗的含碳资源,其储量丰富、价格低廉、可再生等特点使其成为21世纪最具潜力的新型清洁能源之一。充分开发并利用生物质资源,使其逐步代替传统化石能源是目前能源领域的研究热点。其中,利用新型催化的方法将生物质平台基础化合物(糖类、氨基酸及其下游产品如醇类、羧酸类、不饱和烃类化合物等)提质转化为高附加值化学品具有重要意义。不对称性是有机化合物非常重要的一种性质,手性化合物的不同对映体对生物体的生理活性是不同的,往往只是其中一种对映体能够对生物体产生有益的生理作用。因此,光学纯的手性化合物往往难以被制备同时具有很高的经济效益。近年来,过渡金属催化立体选择性构筑不对称碳-碳键的方法发展迅速,其中镍催化剂由于其独特的催化活性和选择性更是受到了化学家们的广泛关注。本篇论文第一章中对当前全世界能源消费结构及生物质资源利用情况进行了简单概述并以文献综述的形式介绍了过渡金属镍催化的不对称碳-碳键构筑研究进展,包括镍催化不对称交叉偶联、不对称还原偶联、烯烃不对称氢碳化及烯烃不对称双官能化,其中重点介绍了不饱和烃参与的不对称碳-碳键构筑反应。不饱和烃广泛存在于天然产物及药物分子中且易于制备,利用镍氢中间体对不饱和烃的迁移插入过程在原位产生催化量的有机镍中间体与亲电试剂偶联,能够有效避免化学计量的有机金属试剂的使用,为手性化合物的合成提供了一种易于操作、官能团兼容性好的模块化合成方式。光学纯的手性脂肪胺及其衍生物是许多天然产物及药物活性分子的重要骨架,化学家们长期致力于开发这类手性化合物的合成方法。本论文第二章中,我们通过镍氢催化实现了N-酰基烯胺与烷基卤化物的不对称氢烷基化反应,使用温和的反应条件即可从简单易得的反应原料获得单一对映体的手性脂肪胺。镍氢中间体对烯胺的立体选择性迁移插入是反应成功的关键。反应可应用于多种天然产物、药物分子的高效合成和修饰。通过烯胺与α-硼酸酯卤化物的不对称氢烷基化,反应还可制备具有两个手性中心的β-胺基硼酸酯,结合有机含硼化合物丰富的转化能力,此方法将有助于开发复杂结构的含杂原子手性分子。含硫化合物往往具有特殊的生理及药理活性,广泛被应用于药物分子中,磺胺类药物更是最早被应用的抗生素,然而,传统的合成方法很难合成α-硫原子手性化合物。本论文第三章中,我们将α位官能化的烷基卤化物α-硫原子烷基溴化物引入不对称氢烷基化反应策略,通过其与非活化烯烃的不对称氢烷基化反应,在硫原子α位构建了手性C(sp3)-C(sp3)键。此方法展示了基于易得的非活化烯烃直接合成α-烷基磺酰胺/砜手性化合物的直接路径,我们认为此反应将在含硫药物分子及精细化学品合成中具有广泛的应用前景。

关键词： 密度泛函理论   不对称合成反应   手性磷酸催化剂   活化模型   非共价相互作用  

摘要： 不对称催化在现代有机化学和化学工业合成中有着举足轻重的地位,是当今化学发展中重要的研究领域之一,也是获得单一手性化合物的方法之一。设计并合成高效、绿色、原子经济型的手性催化剂是开发新型不对称反应的关键。量子化学理论研究可以在高精度水平下筛选最优催化剂,预测反应最佳路径,从而减少人力和物力的消耗。我们选择两类最有代表性的手性磷酸催化剂(CPA及其衍生物),通过研究它们催化四种手性芳烃/烯烃化合物的不对称合成反应机理,旨在解决关键问题即最优活化模型与对映选择性的起源。研究发现,催化剂的骨架、中心官能团可以调控其与反应底物的结合模式,获得更优的活化模型,决定对映选择性的符号(正或负ee值);同时反应底物的官能团可通过与催化剂形成有利的相互作用来调控活化模型,改变对映选择性。本论文主要研究内容如下:1.为了阐明传统手性磷酸的两类常见骨架(BINOL或SPINOL)对反应对映选择性的影响,我们采用密度泛函理论(DFT)方法对该类催化剂的骨架进行结构分析,发现轴向手性骨架诱导了磷酸官能团的取向。据此提出假设,不同轴手性的BINOL和SPINOL骨架通过控制磷酸官能团的取向,改变底物与催化剂之间的结合模式,实现调控对映选择性符号的目的。为验证我们的假设,选择了两类不同骨架CPA催化的三种不对称芳基化反应进行了深入的机理研究。结果表明,尽管这三种案例反应的高对映选择性归因于较优过渡态中有利的C-H···O相互作用、催化剂和底物的形变相互作用以及静电相互作用,但对映选择性的符号遵循我们的假设。2.对于手性磷酸衍生催化剂,为了研究其中心官能团在控制活化模型和确定对映选择性中的作用,我们选择N-三氟磷酰胺催化频哪醇和酰基肌醇重排反应进行机理研究。发现N-三氟磷酰胺中心官能团的互变异构体P(=NTf)OH是重排反应的活性催化剂形式,而非之前报道P(=O)NHTf催化剂构型。因为在较优活化模型中,CF基团提供额外的C-F···π相互作用,稳定了过渡态结构。我们发现中心官能团上的CF取代基有效地辅助了双功能活化模式并提高了N-三氟磷酰胺催化剂的催化活性。该研究结果有利于拓宽手性N-三氟磷酰胺催化剂的应用范围,将其应用于催化其他相关不对称反应中。3.为了研究底物上的取代基对手性磷酸催化反应的活化模型及对映选择性的影响,我们选择了BINOL骨架的手性磷酸催化亚氨基醌与萘胺或萘酚的不对称芳基化反应进行研究。计算表明不同于实验工作者提出的设想,对映选择性的氨基形成模型或1,4-加成模型分别更适用于底物萘胺或萘酚。反应物的不同取代基-OH/-NH形成的反应位点不同,导致催化剂与底物之间不同的结合模式,进而改变对应过渡态的非共价和空间位阻相互作用。我们进一步研究了SPINOL骨架手性磷酸催化相同反应的对映体选择性,发现与BINOL骨架的手性磷酸相比,刚性更强,手性口袋更小的SPINOL骨架在主要过渡态中诱导了更强的空间位阻作用,从而降低了这类反应的对映选择性。4.为了研究底物上取代基对衍生手性磷酸催化反应的活化模型及对映选择性的影响,我们选择了N-三氟磷酰胺催化C-C和C-S键不对称合成反应进行理论研究。计算表明,与甲基取代基的反应物相比,羟基取代基可以通过调控形变相互作用来稳定主要过渡态结构,进而提高反应的对映选择性。同时,我们发现N-三氟甲基磷酰胺催化剂的氧活化模型[O···H-Nu]优于氮活化模型[N···H-Nu],这是因为氧活化模型的中心官能团在活化反应的过程中能够诱导更有利的静电环境,进而导致不同强度的非共价相互作用,该类较优活化模型可用于解释反应的对映选择性。该研究发现不仅揭示了N-三氟磷酰胺催化剂的有效活化模型,而且还可以指导此类高效不对称有机催化剂的设计合成。

关键词： 抗抑郁药物   不对称合成   氟西汀   托莫西汀  

摘要： 抑郁症是一种常见的精神类疾病,影响着人们的日常生活的每一个方面,使人产生幸福感消失、焦虑、生活质量降低、人际关系变差等问题。抑郁症也是自杀和自残的重要诱导因素。氟西汀是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),它常用于治疗各种类型的抑郁症,也用于治疗焦虑症和非典型抑郁症。市面上销售的氟西汀都是以对映异构体存在的,但是研究表明(R)-氟西汀和(S)-氟西汀药理学和药动学作用是不同的,不对称合成氟西汀的研究具有重要意义。氟西汀不对称合成的方法有许多种,例如通过金属催化羰基不对称还原氢化产生手性中心,继而不对称合成氟西汀,或者通过拆分的手段不对称合成氟西汀等。但这些方法需要用到金属催化剂,特殊的拆分剂和反应条件,原料不易得等方面的原因限制了在工业化生产的应用。本文在前人的研究基础上,设计一条产率较高、操作简单、安全环保的不对称合成氟西汀工艺路线。第一步以肉桂醛为起始原料,利用过氧化氢为氧化剂,在仲胺催化剂的催化下生成环氧化合物(2S,3R)-3-苯环氧乙烷-2-乙醛,收率为80.1%,该部分利用过氧化氢为氧化剂安全环保无污染,手性仲胺催化剂合成简单,价格便宜。第二步在氮杂环卡宾催化下,以DIPEA做添加剂与甲醇反应生成化合物(S)-3-羟基-3-苯基丙酸甲酯,收率为53.4%,ee值为97%。前面两步是该路线得关键两步。第三步(S)-3-羟基-3-苯基丙酸甲酯与甲胺醇溶液反应生成化合物(S)-3-(甲胺基)-1-苯基丙烷-1-醇,收率为95.3%,ee值为97%,最后化合物(S)-3-(甲胺基)-1-苯基丙烷-1-醇经过硼烷还原后再与4氟-三氟甲苯反应生成目标产物(S)-氟西汀,收率为82.3%,ee值为92.8%。该方法可以通过手性仲胺催化剂控制手性醇的生成从而控制氟西汀的构型。利用该合成路线我们还尝试合成与氟西汀结构类似的化合物托莫西汀和瑞波西汀。

关键词： [4+2]环加成   四氢喹啉   邻氨基苄氯   不对称合成   串联反应  

摘要： 四氢喹啉化合物是有机合成中最重要的氮杂环化合物之一,广泛存在于天然产物和药物分子中。四氢喹啉化合物通常具有良好的生物活性,如抗菌、抗炎、抗肿瘤等。由于四氢喹啉化合物的重要性,其高效合成仍是有机合成的热点之一,是一项非常有意义的研究课题。氮杂邻亚甲基苯醌作为有机合成中重要的1,4-偶极子,具有寿命短、高活性和多功能等特点,广泛应用于有机化学、材料化学和生物科学等领域,可以与不同的亲电试剂参与环加成反应构建五、六、七元等氮杂环化合物。本论文主要围绕邻氨基苄氯在不同条件下生成氮杂邻亚甲基苯醌的1,4-偶极子,与呋喃、双环烯烃和吲哚等亲核试剂发生分子间[4+2]环加成反应高效构建四氢喹啉稠环化合物及其转化应用展开研究。同时,发展不对称反应构建系列含多个手性中心的四氢喹啉化合物。本文分为六个部分:第一部分,围绕四氢喹啉的核心骨架,介绍了目前四氢喹啉化合物的合成策略,包括分子内胺化,过渡金属催化喹啉氢化,C-H键活化,Diels-Alder反应,扩环等策略。邻氨基苄氯作为生成氮杂邻亚甲基苯醌1,4-偶极子的重要前体,可以参与环加成反应高效构建四氢喹啉化合物。因此,本部分还综述了邻氨基苄氯在[4+2]环加成反应构建四氢喹啉化合物的最新进展。第二部分,研究了无金属参与的邻氨基苄氯和呋喃通过分子间[4+2]环加成反应选择性地生成二氢呋喃并[3,2-b]四氢喹啉和四氢呋喃并[2,3-b:4,5-b’]二喹啉两类化合物的方法。以良好的产率和高区域选择性得到产物,该反应兼容多种官能团。通过控制实验和核磁跟踪实验表明:邻氨基苄氯即时产生的氮杂邻亚甲基苯醌偶极子和呋喃参与[4+2]环加成反应是一个协同过程,而不是分步进行的机理。第三部分,发展了CuO和2,9-二甲基-1,10-菲咯啉为催化剂,催化邻氨基苄氯与氧杂双环烯烃通过[4+2]环加成反应构建具有多个立体中心的环氧苯并[b]吖啶化合物的方法。控制实验表明:邻氨基苄氯在CuO和2,9-二甲基-1,10-菲咯啉催化下形成氮杂邻亚甲基苯醌偶极子是一个自由基反应的过程。铜在反应中不仅加速形成氮杂邻亚甲基苯醌,同时也加速[4+2]环加成反应。所得的环氧苯并[b]吖啶化合物可以通过化学转化,合成多种四氢喹啉核心骨架化合物。初步的不对称反应尝试可以获得10%ee的对映选择性,为进一步实现其不对称环加成反应提供实验依据。第四部分,发展了Cu(OAc)/1,10-菲咯啉催化两分子邻氨基苄氯与N-甲基吲哚三组分形式的[4+2]环加成反应,以良好的产率和高非对映选择性合成了C3季碳的吲哚啉并[2,3-b]四氢喹啉化合物。中间体分离的机理研究表明:该反应是经过吲哚分子间两次取代反应和分子内环化的历程。该反应底物范围广、官能团兼容性好、可克级量制备,且原子经济性高。第五部分,实现了以邻氨基苄氯、2,3-二氢呋喃和芳基三氟甲磺酸酯的三组分反应,通过钯和轴手性双膦配体催化Heck反应/[4+2]环加成的串联反应,合成了系列含三个手性中心的四氢呋喃并[2,3-b]四氢喹啉化合物。该反应可以取得良好的产率和优秀的对映选择性、非对映选择性和区域选择性(≥90% ee,20:1 dr)。该串联反应的底物范围广、官能团兼容性好、可克级量制备,并可以应用于修饰药物分子,可以高产率和高的对映选择性和非对映选择性引入含四氢呋喃并[2,3-b]四氢喹啉的手性片段。第六部分,实现了钯和轴手性双膦配体催化氯代醛肟、2,3-二氢呋喃和芳基三氟甲磺酸酯三组分的反应,通过Heck反应/[3+2]环加成串联策略,合成了系列含三个手性中心的四氢呋喃并[3,2-d]异噁唑啉化合物。该反应可以以良好的产率和高对映选择性和非对映选择性得到产物(≥90% ee,3:1 to 20:1 dr)。该策略也能快速高对映选择性和非对映选择性地引入含三个手性中心的四氢呋喃并[3,2-d]异噁唑啉片段(≥90% ee,3:1 to 20:1 dr)。

关键词： 轴手性   不对称合成   环状碘鎓盐   阻旋异构体   膦酸酯   膦迁移   三氟甲硫基化  

摘要： 联芳基轴手性是一种重要的手性现象,在天然产物及不对称催化反应的手性配体中广泛存在。由于轴向邻位官能团的位阻效应及差异性,芳基之间单键无法自由旋转,分子无法与其镜像重合,从而产生手性。随着含轴手性结构的天然产物越来越多地被发现,同时在不对称合成、材料等领域得到广泛应用,轴手性的立体选择性构建也逐渐成为一个重要的研究课题。本论文主要研究了铜催化环状碘鎓盐的不对称开环反应用于构建含磷及含三氟甲硫基轴手性化合物。工作主要包括以下两个部分:第一部分研究了铜催化环状碘鎓盐不对称开环膦酸酯化反应及叔丁基锂或叔丁基溴化镁介导的膦迁移反应。在TEMPO存在下,铜催化环状碘鎓盐和二芳基膦氧化物发生C-O键的偶联反应,高产率、高选择性生成膦酸酯类化合物。氧同位素标记实验表明,膦酸酯化反应的氧化过程发生在碳氧键形成前。叔丁基锂或叔丁基氯化镁与芳基碘化物发生卤锂交换,生成的芳基金属试剂与膦酸酯发生分子内亲核反应实现膦迁移反应。该反应中,底物的光学活性几乎可以完全保持地得到三芳基膦氧化合物;进一步还原可得到含轴手性联芳基单膦配体。DFT计算表明,氧化膦的转移是通过协同的C-P键形成和P-O键解离过程实现的。第二部分研究了铜催化环状碘鎓盐的不对称三氟甲硫基化反应。对于对称结构的联芳基碘鎓盐,通过以CsSCF3为反应物的直接三氟甲硫基化反应,高选择性地合成了一系列联芳基轴手性分子。反应简单高效,条件温和,总体上对映选择性可达90%-99%。对于非对称碘鎓盐,我们采取间接三氟甲硫基化策略:先以高的对映选择性和区域选择性合成硫代磺酸酯类化合物,以该硫代磺酸酯为前体,进一步进行S-三氟甲基化,从而实现非对称碘鎓盐的三氟甲硫基化。

关键词： 有机硅试剂   手性醇   过渡金属催化   去对称化   不对称合成  

摘要： 手性醇是一类重要的合成砌块,广泛存在于许多生物活性分子以及天然产物中,因此,高效高选择性地构建该类化合物是有机化学家们一直关注的研究热点。构建手性醇类最经典传统的方法是利用有机金属试剂如格氏试剂、锂试剂及有机硼试剂等对羰基化合物进行不对称加成。然而这些有机金属试剂存在着制备繁琐,反应条件严苛,安全系数低等缺点,很大程度上限制了该类方法的应用。因此,发展简单、高效的方法构建结构多样性的手性醇化合物仍然极具价值的研究课题。在过去几十年中,结构和功能多样性的有机硅试剂得到蓬勃发展。因其在稳定性、溶解度、毒性等方面具有独特的优势被广泛应用于有机合成中。尤其是过渡金属的催化下,越来越多有机硅试剂介导的合成与转化策略被广泛报导。在本论文中,发展了两种在过渡金属的催化下硅介导构建手性醇的合成新策略。具体研究内容如下:(1)基于硅杂四元环与苯甲醛衍生物的扩环/脱硅反应,开发了一种新型的Ni(cod)/亚膦酰胺催化体系,以直接、高效、高对映选择性的方式合成了一系列在药物分子领域具有潜在应用价值的官能团化双芳基甲醇衍生物(up to 98%yield,97%ee)。此策略具有原料易得,反应条件温和,底物普适性广泛,高产率和立体选择性等特点,为合成包含叔碳立体中心的双芳基手性醇提供了新的方法。(2)发展了第一例铜催化去对称化构建硅立体中心的新方法。使用铜/吡啶双噁唑啉(Pybox)催化体系对前手性2-硅基-1,3-丙二醇进行去对称单酯化反应,以中等到良好的产率和对映选择性(up to 83%yield,78%ee)构建了一系列含硅立体中心的手性硅基取代甲醇衍生物。受到非催化反应条件下酯化背景反应的干扰,使得手性配体调控对映选择性的难度大大增加。基于前手性硅基二醇的去对称酯化反应合成了12例新型手性硅基取代甲醇衍生物,为合成具有光学活性的硅基甲醇衍生物提供了一种新的思路。综上所述,作者利用前手性羰基化合物与高环张力的硅杂环丁烷化合物的扩环/脱硅反应,合成了含叔碳立体手性中心的双芳基甲醇衍生物。另外,作者利用去对称的策略,通过硅桥连的前手性硅基二醇的单酯化反应,合成了含硅立体中心的手性硅基取代甲醇衍生物,为手性醇类化合物的合成提供了新的方案。

关键词： 二氟甲基   吡咯烷   [3+2]环加成  

摘要： 统计显示,小分子药物中吡咯烷是出现最多的杂环结构单元,它对药物分子构建有着重要的意义,在吡咯环上引入氟原子或含氟基团除了会改善相应分子的脂溶性以及代谢稳定性以外,还可以调节N原子的酸碱性,更为重要的是氟还可以通过影响取代吡咯烷的构象而达到提高药物-靶点亲和力和选择性的目的。在含氟基团中,由于氟原子的强电负性作用使得二氟甲基具有了氢键供体的特殊性质,因此构建含有二氟甲基的吡咯烷骨架对药物研究具有重要的意义。然而,在既有的研究数据库中缺乏构建含二氟甲基吡咯的研究报导。经过对二氟甲基吡咯烷结构的分析,我们发现[3+2]环加成反应是用于构建五元环结构的最为常用方法之一。在本论文中,我们开发了一个十分有效的“砌块”,即二氟硫代靛红亚胺。在双官能团有机催化剂的存在下,该含二氟甲基氢的亚胺化合物可以在温和条件下实现与缺电子烯烃的环化反应。在最优条件下:以双三氟甲基取代的辛可尼丁硫脲为催化剂,二甲苯为溶剂,在10℃的条件下,高效不对称合成了具有三个立体中心的二氟甲基吡咯烷衍生物,以优异的立体选择性(94%)和良好的产率(80%)获得了一系列具有取代基多样性特点的二氟甲基吡咯烷化合物。产物经Na BH还原,顺利得到具有五个手性中心的产物。所有获得的新化合物经过结构鉴定后,全部完成了体外抗菌和抗肿瘤活性筛查,筛查结果显示该类化合物具有一定的选择性抗肿瘤活性。还原产物4a表现出的抗肿瘤活性提示该类化合物在生物活性研究上还有很大的挖掘空间。

关键词： 小檗碱类衍生物   表观遗传   螺癸二烯酮类衍生物   不对称合成  

摘要： 肿瘤已成为人类生命健康的最大威胁,近年来除了发病率增加外,药物的耐药性也日趋严重。因此,寻找高效低毒抗耐药的抗肿瘤药物研究仍是药物化学研究者的主要任务。 在本论文中,首先,基于小檗碱类化合物对P300的抑制活性(IC50值为9.2μM),作者设计并合成了21个小檗碱类衍生物,其中的8个化合物为小檗碱类衍生物与芳香环和芳杂环拼合的结构。并测定了其中的部分化合物对人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MDA-MB-231及人宫颈癌细胞Hela细胞的体外抑制活性,其IC50值均在100 n M以上,这可能是该类化合物的水溶性较差,难以透过细胞膜导致的。但是这类化合物在对P300酶水平的活性测定中,表现出一定的抑制活性,化合物5d和5g的IC50值达到70 n M和46 n M,远优于小檗碱（8078n M）。Western blot实验证明5d与5g对P300抑制作用与阳性药A-485相似,且5d对蛋白的抑制作用与浓度呈正相关。同时,作者利用Discovery studio,将小檗碱,5d,5dc与P300（PDB code:4PZT）进行对接,libdock score对接结果分别为116.0,125.395,134.134,小檗碱和化合物5d的对接分数也与酶水平的抑制活性相吻合,这说明该类衍生物作为P300 HAT小分子抑制剂,活性远优于小檗碱。 于是,作者选取其中活性较好的化合物5d展开细胞周期和凋亡实验,急性毒性实验以及体内抗肿瘤活性的研究。细胞周期和凋亡实验提示该化合物对MDA-MB-231的周期阻滞于G2期,但不是直接通过凋亡机制来抑制肿瘤生长。这也进一步证实了5d是通过对P300蛋白的作用,从而可能通过表观遗传机制来调节肿瘤生长的。体内急性毒性实验提示昆明鼠对化合物5d的最大耐受量大于3500 mg/kg,但该剂量会导致昆明鼠发生胃胀气从而体重增速变慢。体内肿瘤治疗实验表明化合物5d以每日100 mg/kg的剂量灌胃荷瘤Balb/c鼠,其抑制肿瘤生长效果较小檗碱（100 mg/kg）更好,且从肿瘤体积小于50 mm3时就开始早期给药的抑制效果更好。 其次,为了深入研究课题组前期合成的螺癸二烯酮类衍生物构效关系,作者开展了手性螺癸二烯酮类衍生物对抗肿瘤活性的影响研究,初步探究了1-氧-4-氮杂螺癸二烯酮类衍生物的不对称合成。主要采用底物控制,试剂控制、底物控制和双不对称控制三个方面来研究立体选择性。 基于底物控制,作者共合成了10个化合物,但遗憾的是这部分化合物的dr值均不超过1.1:1。 基于试剂控制,作者决定改变合成路线,使用磺酰胺关环,同时加入手性配体控制,但遗憾的是dr值只达到1.1:1。随后作者又想合成邻位螺环,但该路线产率太低,难以继续研究。 基于底物和试剂的双不对称控制,作者从手性配体和手性高价碘试剂两方面来探究。首先筛选了市售的9个手性配体,但是最高的dr值仅1.4:1。接下来合成了11个手性高价碘试剂替代碘苯二乙酸作为氧化剂,获得手性螺癸二烯酮衍生物dr值已经提高到了10:1。最后,作者还分离了4个差向异构体,测试了对人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MDA-MB-231及人宫颈癌细胞Hela细胞的抗肿瘤活性,结果表明,不同构型会对抗肿瘤活性产生一定的影响。

关键词： 抗精神病药   (+)-阿塞那平   铱/胺双元催化   胺化反应   乌尔曼缩合  

摘要： 2009年,Organon公司发现并研发的第二代的抗精神疾病药物阿塞那平（Asenapine）具有良好的疗效且副作用较小。目前市售的药物是外消旋体,且大多数专利也是针对于外消旋体的合成,但是在研究分析阿塞那平的药代动力学后发现（+）-异构体的血药浓度高于（-）-异构体。因此,选择一个具有立体选择性控制阿塞那平光学异构体的策略具有重要的研究意义。铱催化在不对称合成领域有着重要作用,其中使用手性配体/手性胺的联级铱/胺双元催化可以一次控制多个手性中心,使得手性中心的构建效率大大提升。本文首次应用铱不对称催化反应,就（+）-阿塞那平的合成研究进行一定的探索。通过铱/胺双元催化,以市售原料邻溴苯甲醛和5-氯-2-甲氧基苯甲醛为合成子,得到1.4:1 dr和81%ee的目标产物。再通过还原-胺化完成分子内四氢吡咯环的构建得到了关键中间体。最后与多数报道的策略一样,拟通过Ullmann缩合反应完成对（+）-阿塞那平的合成。该方法操作简单,反应时间较短,期间没有使用剧毒试剂等条件,经过8步反应完成对分子的合成。