关键词： 抗精神病药   (+)-阿塞那平   铱/胺双元催化   胺化反应   乌尔曼缩合  

摘要： 2009年,Organon公司发现并研发的第二代的抗精神疾病药物阿塞那平(Asenapine)具有良好的疗效且副作用较小。目前市售的药物是外消旋体,且大多数专利也是针对于外消旋体的合成,但是在研究分析阿塞那平的药代动力学后发现(+)-异构体的血药浓度高于(-)-异构体。因此,选择一个具有立体选择性控制阿塞那平光学异构体的策略具有重要的研究意义。铱催化在不对称合成领域有着重要作用,其中使用手性配体/手性胺的联级铱/胺双元催化可以一次控制多个手性中心,使得手性中心的构建效率大大提升。本文首次应用铱不对称催化反应,就(+)-阿塞那平的合成研究进行一定的探索。通过铱/胺双元催化,以市售原料邻溴苯甲醛和5-氯-2-甲氧基苯甲醛为合成子,得到1.4:1 dr和81%ee的目标产物。再通过还原-胺化完成分子内四氢吡咯环的构建得到了关键中间体。最后与多数报道的策略一样,拟通过Ullmann缩合反应完成对(+)-阿塞那平的合成。该方法操作简单,反应时间较短,期间没有使用剧毒试剂等条件,经过8步反应完成对分子的合成。

关键词： α-重氮膦酸酯   β-氨基膦酸酯   不对称(3+3)环加成   二氢异喹啉   膦酰三嗪  

摘要： 杂环化合物不仅存在于天然产物、药物分子、农用化学品中,而且可以作为过渡金属络合物的配体,在材料科学和有机合成中也具有广泛的应用。例如,1,2-二氢异喹啉衍生物具有各种潜在的生物活性,对肿瘤细胞、病毒、真菌有抑制作用;1,2,4-三嗪骨架存在多种生物活性分子中,可以作为抗病毒、蛋白激酶Cθ抑制剂以及具有抗肿瘤活性等。因此,发展高效新型的方法合成此类杂环化合物具有重要意义。α-重氮化合物作为重要的合成子,被广泛应用于不对称合成中。重氮化合物可以作为稳定的1,3-偶极体,重氮的α-碳具有亲核性,而末端氮具有亲电性。涉及重氮化合物的不对称反应主要有以下几类:首先,在过渡金属手性配体的催化下,重氮化合物脱出氮气生成卡宾中间体,进而发生X-H(X=C,N,O,S,Si等)插入反应、环丙烷化反应以及重排反应;其次,应用其α-碳亲核性构建多官能团化的重氮化合物;再次,利用重氮基的末端氮的亲电性进行反应,构建腙类衍生物;最后,在手性催化剂作用下,催化1,3-偶极环加成反应,构建具有连续两个N的杂环骨架化合物。基于杂环化合物的重要性以及重氮化合物的性质,本文将阐述应用α-重氮化合物的亲电/亲核性,不对称构建三类杂环化合物:第一部分:发展了一种异喹啉去芳构化方法构建含有C1手性中心的1,2-二氢异喹啉β-氨基膦酸酯或羧酸酯化合物。即通过设计合成手性磷酸类催化剂,催化α-重氮膦酸酯或羧酸酯、焦碳酸酯与异喹啉的不对称去芳构化反应,得到异喹啉的不对称N-酰基曼尼希反应产物,产物可进一步转化为β-氨基膦酸酯或羧酸酯类化合物。第二部分:通过设计合成金鸡纳碱衍生的相转移催化剂,成功高对映选择性实现了第一例重氮膦酸酯/重氮砜与亚甲胺叶立德的不对称(3+3)环加成反应,建立了一种高对映选择性和高收率获得多官能团光学纯异喹啉并三嗪骨架化合物的方法。所得产物可转化为具有三个手性中心的多取代四氢异喹啉并六氢三嗪化合物,也可以转化为含有手性季碳中心的氨基磷酸酯。第三部分:设计合成了奎宁衍生的相转移催化剂,并用于催化α-重氮膦酸酯与亚胺酸酯的不对称(3+3)环加成反应,构建一系列多官能化的手性膦酰三嗪化合物。

摘要： Thiourea and urea organocatalysis utilizes hydrogen bond donation to activate substrates in chemical reactions. Asymmetric synthesis is possible with thiourea and urea organocatalysts if the catalyst has a chiral directing group. This part of the thesis focuses on syn- thesising and the application of thiourea catalysts with sulfonimidamides as the chiral directing group. Different reaction pathways were tested to obtain the target catalyst. Yet, the chiral thiourea catalyst showed to be unstable in solution. Using a chiral auxiliary to induce stereoselectivity is a common method when there is no enantioselective catalytic method. Chiral auxiliaries are generally reliable and allows a high level of predictability. A drawback is that the auxiliary has to be introduced onto the molecule before the reaction and removed after the reaction. Using sulfonim- idamides as a chiral auxiliary is unprecedented, this work use a sulfonimidamide as a chiral auxiliary in Grignard addition reactions. The sulfonimidamide resulted in high induced stereoselectivity, for multiple different reactions, when used as a chiral auxiliary.

关键词： γ-内酯   苯并吡喃   Re2O7   HFIP   手性磷酸   惰性烯烃  

摘要： 氧杂环化合物在生物、医疗、材料等方面的应用较为广泛,特别是五元氧杂环中的γ‐内酯和六元氧杂环中的苯并吡喃,因此对于这两种化合物的合成研究越来越多。经过调研,本文发现在ReO与HFIP的协同作用下有利于形成高度缺电子的非稳定型碳正离子,从而催化惰性烯烃发生分子内加氢酰氧基化反应合成γ‐内酯。另外,近年来对苯并吡喃类化合物的合成研究大多集中在非对映选择性合成上,而对映选择性合成方面的研究则相对较少。研究发现,手性磷酸催化苯并吡喃的对映选择性合成是一种环境友好、步骤经济、成本低、操作简单的新型方法。基于此,本文主要研究内容如下:(1)第一部分,本文利用ReO和HFIP的共作用,催化连有吸电子基团的惰性烯烃发生分子内加氢酰氧基化反应,成功合成了γ‐内酯。该反应主要优点是无需共催化、催化剂负载量低、反应条件温和、原子经济、产率高。另外,本文还考察了催化剂种类、催化剂当量、溶剂种类等因素对γ‐内酯合成的影响,确定了最佳反应条件是以2 mol%ReO为催化剂、HFIP为溶剂,并成功合成了连有氟取代苯基的内酯、重排产物及螺环等34种具有生物活性的γ‐内酯类衍生物。(2)第二部分,本文以手性磷酸为催化剂,催化2‐羟基苯酚与二烯烃发生分子间[4+2]反应,成功合成了苯并吡喃类化合物。另外,本文还考察了催化剂种类、溶剂种类等因素对苯并吡喃对映选择性合成的影响,确定了2’‐甲基螺[环戊烷‐1,9’‐芴]为取代基的手性磷酸为最佳催化剂,当以甲苯为溶剂,合成的苯并吡喃类化合物立体选择性ee值能达到67%。

关键词： 密度泛函理论   不对称合成反应   手性磷酸催化剂   活化模型   非共价相互作用  

摘要： 不对称催化在现代有机化学和化学工业合成中有着举足轻重的地位,是当今化学发展中重要的研究领域之一,也是获得单一手性化合物的方法之一。设计并合成高效、绿色、原子经济型的手性催化剂是开发新型不对称反应的关键。量子化学理论研究可以在高精度水平下筛选最优催化剂,预测反应最佳路径,从而减少人力和物力的消耗。我们选择两类最有代表性的手性磷酸催化剂（CPA及其衍生物）,通过研究它们催化四种手性芳烃/烯烃化合物的不对称合成反应机理,旨在解决关键问题即最优活化模型与对映选择性的起源。研究发现,催化剂的骨架、中心官能团可以调控其与反应底物的结合模式,获得更优的活化模型,决定对映选择性的符号（正或负ee值）;同时反应底物的官能团可通过与催化剂形成有利的相互作用来调控活化模型,改变对映选择性。本论文主要研究内容如下:1.为了阐明传统手性磷酸的两类常见骨架（BINOL或SPINOL）对反应对映选择性的影响,我们采用密度泛函理论（DFT）方法对该类催化剂的骨架进行结构分析,发现轴向手性骨架诱导了磷酸官能团的取向。据此提出假设,不同轴手性的BINOL和SPINOL骨架通过控制磷酸官能团的取向,改变底物与催化剂之间的结合模式,实现调控对映选择性符号的目的。为验证我们的假设,选择了两类不同骨架CPA催化的三种不对称芳基化反应进行了深入的机理研究。结果表明,尽管这三种案例反应的高对映选择性归因于较优过渡态中有利的C-H···O相互作用、催化剂和底物的形变相互作用以及静电相互作用,但对映选择性的符号遵循我们的假设。2.对于手性磷酸衍生催化剂,为了研究其中心官能团在控制活化模型和确定对映选择性中的作用,我们选择N-三氟磷酰胺催化频哪醇和酰基肌醇重排反应进行机理研究。发现N-三氟磷酰胺中心官能团的互变异构体P（=NTf）OH是重排反应的活性催化剂形式,而非之前报道P（=O）NHTf催化剂构型。因为在较优活化模型中,CF3基团提供额外的C-F···π相互作用,稳定了过渡态结构。我们发现中心官能团上的CF3取代基有效地辅助了双功能活化模式并提高了N-三氟磷酰胺催化剂的催化活性。该研究结果有利于拓宽手性N-三氟磷酰胺催化剂的应用范围,将其应用于催化其他相关不对称反应中。3.为了研究底物上的取代基对手性磷酸催化反应的活化模型及对映选择性的影响,我们选择了BINOL骨架的手性磷酸催化亚氨基醌与萘胺或萘酚的不对称芳基化反应进行研究。计算表明不同于实验工作者提出的设想,对映选择性的氨基形成模型或1,4-加成模型分别更适用于底物萘胺或萘酚。反应物的不同取代基-OH/-NH2形成的反应位点不同,导致催化剂与底物之间不同的结合模式,进而改变对应过渡态的非共价和空间位阻相互作用。我们进一步研究了SPINOL骨架手性磷酸催化相同反应的对映体选择性,发现与BINOL骨架的手性磷酸相比,刚性更强,手性口袋更小的SPINOL骨架在主要过渡态中诱导了更强的空间位阻作用,从而降低了这类反应的对映选择性。4.为了研究底物上取代基对衍生手性磷酸催化反应的活化模型及对映选择性的影响,我们选择了N-三氟磷酰胺催化C-C和C-S键不对称合成反应进行理论研究。计算表明,与甲基取代基的反应物相比,羟基取代基可以通过调控形变相互作用来稳定主要过渡态结构,进而提高反应的对映选择性。同时,我们发现N-三氟甲基磷酰胺催化剂的氧活化模型[O-···H-Nu]优于氮活化模型[N-···H-Nu],这是因为氧活化模型的中心官能团在活化反应的过程中能够诱导更有利的静电环境,进而导致不同强度的非共价相互作用,该类较优活化模型可用于解释反应的对映选择性。该研究发现不仅揭示了N-三氟磷酰胺催化剂的有效活化模型,而且还可以指导此类高效不对称有机催化剂的设计合成。

关键词： 手性季鏻盐   不对称催化   环加成反应   螺环结构氮杂环   生物活性分子   反应机理  

摘要： 氮杂环丙烷和氮杂环丁烷是非常重要的氮杂小环化合物,具有特有的刚性和环张力,作为重要的合成子可以通过立体或区选择性的开环或扩环等构建多种新型结构手性分子;同时它们也是很多生物活性分子及天然产物的重要结构单元。因此,发展这两类氮杂小环化合物的新合成方法具有重要的科学研究意义。近年来,作为相转移催化重要分支的季鏻盐催化受到合成化学家们的广泛关注,化学家们开发了具有刚性结构的联萘骨架和P-螺环骨架的手性季鏻盐催化剂并成功用于一系列加成及取代反应;尽管季鏻盐催化已经取得了上述进展,但是其催化的反应类型和底物范围十分有限。因此,发展季鏻盐催化的新体系和新合成方法学来实现重要氮杂小环化合物的高效合成具有重要意义,也具有很大的研究挑战。针对上述科学问题,本论文围绕“季鏻盐催化螺环结构氮杂三元环和四元环分子的不对称合成”研究主题,主要开展以下方面的研究工作: 1.季鏻盐催化[2+1]环化反应构建螺环结构的手性氮杂环丙衍生物:以L-苏氨酸衍生的双功能二肽季鏻盐为催化剂,研究了环状磺酰亚胺和α-卤代酮的不对称[2+1]环加成反应,首次实现了具有螺环结构的四取代氮杂环丙烷分子的不对称合成。在最优反应条件下,以高收率(up to 99%)、优秀的非对映选择性(all>20:1 dr)及对映选择性(up to 99.9%ee)获得了52个结构复杂的多取代氮杂环丙烷分子。在此条件下,成功构建了手性二取代和三取代氮杂环丙烷产物,首次实现了四取代氮杂丙烷的不对称合成,为四取代的手性氮杂环丙烷分子的合成提供了新方法。通过X-射线单晶衍射确定了产物的绝对构型,实现了克级规模制备并对产物进行了衍生,尝试了具有潜在生物活性化合物的不对称合成。通过计算化学研究发现优势构型产物即(1R,7b S)-构型为热力学稳定态,结合控制实验研究结果提出了该反应的可能过渡态模型。 2.季鏻盐催化[2+2]环化反应构建螺环结构的手性氮杂环丁烷衍生物:在上述研究基础上,我们利用L-苏氨酸衍生的双功能二肽季鏻盐作为催化剂,研究了吡唑酮环外亚胺和联烯酸酯的不对称[2+2]环化反应,通过“一锅两步”策略首次实现了具有螺环结构的氮杂环丁烷分子的高效不对称合成。该反应具有优秀的底物普适性,我们以中等至良好的收率和高对映选择性(up to 99%ee)及非对映选择性(all>20:1 dr)合成了48个多取代螺环结构的氮环丁烷化合物。随后,对产物分子进行了生物活性研究,初步的生物活性研究结果表明部分化合物对A375黑色素瘤细胞表现出抑制作用。另外,以上述制备的螺环氮杂环丁烷为底物,通过环氧化反应引入环氧丙烷结构,合成了具有双螺环复杂结构的手性多杂环分子。通过控制实验进行了初步的机理研究,揭示了反应体系中的氢键和离子对作用是实现立体选择性控制的关键。

关键词： 不对称催化   有机催化   手性磷酸   不对称转移氢化   四氢喹啉   邻二胺  

摘要： 手性四氢喹啉是一类重要的氮杂环化合物,其骨架存在于许多具有生物活性的天然产物和药物分子中。因此,开发有效的手性四氢喹啉的合成路线引起了极大的兴趣。迄今为止,已经报道了许多不对称催化合成方法,但关于有机催化构建功能性手性四氢喹啉的报道还很有限。在本论文中,我们发展了手性磷酸催化四氢喹啉的不对称合成,实现了多种功能性手性四氢喹啉的构建。在第一部分工作中,我们发展了一种有机催化的分子间不对称还原胺化/转移氢化串联反应,以2-喹啉甲醛和芳香胺为底物,实现了基于四氢喹啉骨架的手性邻二胺的高效高选择性合成。在手性磷酸催化作用下,该串联反应以汉斯酯为还原剂在温和的条件下表现良好,以高的产率和优秀的对映选择性获得一系列手性邻二胺产物。该方法具有底物范围广、官能团兼容性良好、易于克级规模反应等优点。此外,手性产物被转化为手性卡宾和硫脲配体,初步应用于不对称催化反应。在第二部分工作中,我们发展了一种手性磷酸催化喹啉-2-羧酰胺的不对称转移氢化,实现了四氢喹啉-2-羧酰胺的高效高选择性合成。我们考察了催化剂、溶剂、温度及催化剂用量对反应的影响,得到最优反应条件后,进行了底物范围拓展,以高的产率和优异的对映选择性合成了一系列四氢喹啉-2-羧酰胺。在第三部分工作中,我们实现了一种手性磷酸催化不对称合成2-杂芳基取代的四氢喹啉。通过筛选催化剂、溶剂、温度和添加剂对反应的影响,确定了最优反应条件,进行了底物范围拓展,以良好的产率和优异的对映选择性获得了目标产物。

关键词： 非天然手性氨基酸   酮酯类化合物   不对称合成   转氨酶  

摘要： 手性胺是许多手性化合物合成的关键手性模块，其中非天然手性氨基酸及其衍生物作为多种重要药物的合成前体具有极高的市场价值。目前已有许多酶法合成非天然氨基酸的研究报道，其中转氨酶(Transaminase，TA)以高效的转换率和严格的立体选择性展现出极高的应用潜力。酮酯类化合物以热力学性质稳定及还原胺化后产物易分离等特点，是一种理想的非天然氨基酸合成前体底物，但是由于野生型TA对酮酯类底物催化活性较低，利用TA不对称合成非天然氨基酸是十分具有挑战性的课题。　　本文通过基因挖矿获得了新的僻)立体选择性转氨酶(R)-TA)。在数据库中基于同源性获得TA的基因序列，通过基因合成并在大肠杆菌中进行了异源表达，共获得14种可溶性(R)-TA。选取TA-1、TA-2、TA-6、TA-11和TA-12五个高活性的TA，通过对非天然氨基酸前体底物谱的特异性检测，发现新酶能通过还原胺化β-、γ-及δ-酮酸实现非天然氨基酸的不对称合成。研究进一步扩充了(R)-TA酶库，为TA合成非天然氨基酸的研究提供了支持。　　利用动态动力学拆分实现了TA对双手性中心内酰胺的不对称合成。通过对酶库的筛选共获得了(R/S)立体选择性共五种对γ-或δ-酮酯的具有高催化活性的TA，转化产物γ-或δ-氨基酸酯会自发环化为具有双手性中心的内酰胺，产物均具有较高的非对映体过量和对映体过量值。通过构建动态动力学拆分合成多种构型γ-、δ-内酰胺的制备反应，分离收率达到了46-70％，产物的非对映体比例(dr)最高达99∶1，对映体过量(ee)＞99％。成功合成了(2S,3R)-2-甲基-5-氧代吡咯-3-羧酸乙酯和(S)-2-(S)-1-氨乙基)己二酸二乙酯的光学纯产物。为不对称合成具有双手性中心的γ-和δ-内酰胺类化合物提供了一种新的合成途径。　　通过半理性设计改造一种来源于Burkholderia vietnamiensis G4的转氨酶HBV，实现对大位阻脂肪族D.氨基酸酯的不对称合成。构建了HBV活性中心内关键氨基酸残基的饱和突变体库，并建立了一种可视化高通量的酶活性筛选方法，对突变体库高效筛选。最终突变体HBV_MⅢ(L57A/W58F/F86M/A154S/1260V)拓展了酶的β-酮酯类底物谱，实现了对多种大位阻直链和支链脂肪族β-氨基酸酯的合成。通过分子对接模拟发现了活性中心内中影响底物结合的关键性氨基酸转氨酶在非天然氨基酸合成中的应用探究残基，解析了组合突变位点对减小结合口袋内空间位阻的协同作用，同时利用分子动力学模拟解析了突变体HBV_MⅢ催化不同取代基的D.酮酯底物时立体选择性反转的现象，发现了一种由于底物在酶活性中心内结合构象反转所造成的酶立体选择性改变的分子机制。利用突变体构建了对3-氨基丁酸、3-氨基戊酸、3-氨基己酸、3-氨基-4-甲基戊酸和3-氨基-4，4-二甲基的不对称合成制备技术，产物均具有较高对映体过量值(82％-99％ee)。研究为利用TA高效不对称合成大位阻β-氨基酸奠定了基础。　　本论文通过新酶的挖掘和定向进化改造TA，还原胺化酮酯类底物不对称合成了多种非天然氨基酸及衍生物，从分子层面对TA手性控制机制进行解析，为理性设计改造酶立体选择性提供了理论依据。所获得的新酶及突变体酶进一步丰富了TA不对称合成非天然氨基酸的工具酶库。

关键词： 老黄酶   金属-酶级联   多酶级联   手性化合物   不对称合成  

摘要： 手性化合物在医药、农药和精细化学品等领域都具有重要应用价值。生物催化以酶为催化剂进行物质合成与转化,具有反应条件温和、立体选择性高和环境友好等优点,已成为手性化合物绿色制造的重要工具之一。许多具有重要科研意义和应用价值的手性化合物,难以通过一步反应或一种催化剂合成,开发多种催化剂协同参与的级联催化体系是解决这一问题的有效策略。一锅级联催化体系避免中间产物分离并减少溶剂浪费,符合绿色可持续的发展方向。针对新型级联催化体系的开发和重要手性化合物的不对称合成,本研究基于老黄酶构建了金属-酶和多酶级联催化体系,分别用于不对称合成手性叔α-芳基环酮和含有两个连续手性中心的(1S,2R)-2-苯基环己醇,并利用固定化技术提高催化剂的稳定性和重复使用性。本研究内容主要包括以下两个方面:(1)采用老黄酶(YqjM)和葡萄糖脱氢酶(GDH)共表达大肠杆菌全细胞为催化剂,在离子液体和缓冲溶液组成的双相体系中实现了2-苯基环己烯酮的不对称氢化,首次揭示了老黄酶不对称氢化α-芳基环内共轭烯酮的能力。该酶催化反应与钯(Pd)催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应结合,以简单易得的2-碘环己烯酮为底物,通过两步一锅金属-酶级联催化体系,以高收率(40-81%)和优异的立体选择性(91-99%ee)合成了一系列(R)-2-芳基环己酮类化合物(16个底物)。通过分子对接技术阐释了酶催化2-苯基环己烯酮和2-甲基环己烯酮表现相反面选择性的现象。对活性口袋周围氨基酸进行突变,获得了立体选择性互补的酶突变体,并合成了(S)-2-苯基环己酮。以氧化硅纳米花(MSN)为载体制备固定化酶YqjM&GDH@MSN,显著提高了生物催化剂的稳定性和重复使用性。(2)将YqjM,GDH和醇脱氢酶(ADH-A)共固定在磁性氧化硅纳米花(MMSN)上,利用制备的固定化酶YqjM&ADH-A&GDH@MMSN实现了含有两个连续手性中心的(1R,2S)-2-苯基环己醇的高效不对称合成。对固定化酶的制备条件进行优化,当三种酶的质量比、初始蛋白浓度和共价结合时间分别为YqjM/ADH-A/GDH=23.53:37.65:1.000、2.0 mg/m L和0.5 h时,催化效果最好,固定化酶的蛋白负载量为166.1 mg/g。在反应温度为30 C、p H为8、底物浓度为35 m M、固定化酶量为100 mg和反应时间为20 h的条件下,催化生成(1R,2S)-2-苯基环己醇的效果最佳(80%产率,98%ee)。固定化酶的稳定性和重复使用性相较游离酶均有所提升。

关键词： 二萜生物碱   A/E双环手性合成子   手性叔丁基亚磺酰亚胺酸酯   Michael反应   aldol反应  

摘要： 二萜生物碱是一类具有复杂化学结构和丰富生物活性的天然产物,因含有高度聚集的多桥环笼状骨架和多个手性中心,在合成上极具挑战性。由于氮杂双环结构单元(A/E双环)为二萜生物碱的共性结构片段,因此合成具有多含氧取代类型的官能团化A/E双环手性合成子,将有利于通过汇聚式合成策略实现结构复杂的A环多含氧取代二萜生物碱的不对称全合成。然而目前对合成多含氧取代型二萜生物碱A/E双环手性合成子的研究鲜有报道。针对这一关键问题,本论文重点研究A/E双环手性合成子关键前体的合成,旨在为多含氧取代型的A/E双环手性合成子的不对称合成奠定基础。 本论文以手性叔丁基亚磺酰亚胺酸酯56和α,β-不饱和丁内酯55为底物,对A/E双环手性合成子前体46的合成展开了研究。首先以不对称Michael加成为关键反应得到中间体54。从化合物54出发,分别进行了三类探索:(1)54a与3-三甲基甲硅烷基丙炔醛经aldol反应得到化合物80a,将80a转化为具有α,β-不饱和酮侧链的化合物81和84,分别对81和84进行了分子内Michael反应研究;(2)化合物54分别与丙炔醛和丙烯醛加成,未发生预期的aldol反应,而是通过Michael加成得到74和88,利用74和88进行了分子内aldol反应探索;(3)通过在化合物54b的C10位引入烷基侧链,完成了化合物90a、90b和93的制备,并探索了这三个底物通过烷基化反应构建A环的可能性。论文工作为二萜生物碱A/E双环手性合成子的不对称合成提供了参考。