关键词： 钯催化   1,3-丁二烯   氮氧缩醛   不对称合成   胺甲基烷氧基化反应   氢键  

摘要： 由于氧原子是除氮以外最丰富的杂原子,且醇和醚具有广泛的生物活性,因此碳氧键的形成是有机合成中重要的研究课题。过渡金属催化的烯丙基取代反应是一类重要的反应来构建碳氧键,但由于氧的亲核性比较弱,反应往往需要对亲核底物进行预活化,使得反应体系复杂且区域选择性难以控制,大大限制了该合成方法的发展。本论文通过在1,3-丁二烯中原位引入胺甲基这种氢键受体,利用其与醇的氢键作用实现对醇的活化,从而建立一种无需添加剂的高活性、高区域选择性的胺甲基烷氧基化反应,在此基础上,通过调控亚膦酰胺衍生的手性配体,发展了 1,3-丁二烯、氮氧缩醛和醇及水的不对称胺甲基烷氧基化反应,为在生物活性骨架中广泛存在的手性1,3-胺基醚和醇的合成建立了高效的合成方法。以1,3-丁二烯,氮氧缩醛和醇为模板底物,通过系统的条件筛选,确定了非手性环境下的最佳反应条件:2.5 mol%的[Pd（allyCl）]2为钯前体,5.5 mol%的Xantphos为配体,5.5 mol%的AgClO4为抗衡阴离子,MeOH为溶剂,反应温度为80℃,反应时间为12小时。在该优化条件下,拓展了含有不同取代基的氮氧缩醛,1,3-丁二烯,复杂醇和水（共计61个底物）的反应性能,结果表明这些底物在该反应中显示出良好的官能团兼容性,并最高以91%的收率得到双官能团化产物。在此基础上,我们利用手性H8-BINOL衍生的亚膦酰胺作为手性配体,构建相应的活性钯催化剂,发展了 1,3-二烯与氮氧缩醛的不对称胺甲基烷氧基化反应,通过系统的条件筛选,确定了手性反应的最佳条件是使用[Pd（allyCl）]2,BINOL-衍生的亚膦酰胺配体,AgClO4,60℃在二氯甲烷中反应48小时。在该优化条件下,系统研究了含有不同取代基的氮氧缩醛,1,3-丁二烯,复杂醇以及水（共计59个底物）的反应性能,结果表明这些底物在该反应中显示良好的反应活性,特别是二醇和带有缺电子基的醇都能适用于该反应,解决了前人工作中二级醇不能用于钯催化的不对称烯丙基醚化反应的挑战性问题,取得了最高98%ee值的对映选择性,为手性1,3-胺基醚和醇的合成建立了高效的合成方法。产物具有很好的实用性,能够通过钯和铑协同催化的Heck反应以及钯碳脱苄基（Boc）2O保护等简单的官能团转化得到手性异色满和官能团化的胺基醇类化合物。通过控制实验、配体和产物之间对映体纯度的线性效应以及竞争实验等机理研究手段对催化反应机理进行了详细研究,结果表明反应符合我们预期的机理,基于醇与原位形成的高烯丙胺烯丙基钯中间体通过氢键活化的模式实现了醇的亲核进攻,为进一步发展高效的胺甲基烷氧基化反应奠定了良好的基础。

关键词： 不对称合成   羰基α-活化   小分子催化   Michael反应   3-酰基香豆素   苯并呋喃香豆素   色酮香豆素  

摘要： 手性是生命的基本属性之一,构成生命体的重要基础物质大多具有手性,许多天然产物以及药物分子也都含有手性中心。近年来,有机小分子催化的不对称反应得到了快速的发展,并广泛用于各种手性分子的合成。其中,不对称Michael加成反应是有机催化中重要的组成部分。Michael加成反应是有机化学中的经典反应,是构筑碳-碳键的最常用方法之一,因此,一直是有机合成领域研究的热点。香豆素类化合物是药物化学和材料科学领域最具优势的支架材料之一,广泛分布在大量的生物活性分子中。本论文主要研究的小分子催化的香豆素类化合物参与的不对称Michael加成反应。本论文分为四章。第一章简要概述了酮的α-Michael加成反应以及3-酰基香豆素在化学领域的优势。第二章,对含苯并呋喃类化合物的生理活性以及药物应用进行简要的介绍;接着对苯并呋喃亚胺参与的不对称反应进行了简要文献综述;最后,我们发展了一种3-酰基香豆素与苯并呋喃亚胺的不对称1,4-加成反应,为构建苯并呋喃香豆素类骨架提供了新颖的方法。在1 mol%方酰胺催化剂4h催化下,以良好的产率(up to 99%yield)和优秀的对映选择性(up to 99%ee)获得一系列苯并呋喃香豆素骨架。并且可进行较大规模的制备。第三章,对色酮类化合物的生物活性、药物应用及其分布进行了简要的介绍;接着我们对二烯色酮类化合物在化学反应中的研究进展作了简要的介绍;最后,我们发展了 3-酰基香豆素与二烯色酮的不对称Michael加成反应,为构建新型色酮香豆素骨架化合物提供了快速简便的方法。在10 mol%方酰胺催化剂4h催化下,反应以良好的产率(up to 96%yield)优秀的非对映选择性(up to 97:3 dr)和优秀的对映选择性(up to 99%ee)得到由两个手性中心连接的色酮香豆素衍生物。最后一章对本论文工作进行了总结。综上,我们发展了两类小分子催化的不对称Michael加成反应,并合成了一系列由两个手性中心连接的苯并呋喃香豆素化合物与色酮香豆素化合物,为后续研究与应用提供了基础。

关键词： 马钱子碱   结构修饰   手性拆分   不对称合成  

摘要： 从结构修饰与手性应用的角度,综述了关于马钱子碱的最新研究进展.马钱子碱具有多个官能团和复杂的立体结构,对其进行选择性结构修饰极具挑战性.目前已有多种方法实现了在其特定位点的选择性反应,具体包括:芳环部分的脱甲氧基五氟苯基化,酰胺部分的伯胺缩合、脱氧氰基化、脱氧还原、α-肟化等反应,叔胺部分的N-氧化、C—N或α-C—H键的形式上卡宾插入、与苯炔和酚的三组分反应、与乃春的N-胺负离子化和与卤代烃的N-烃基化等反应,C=C双键的双羟基化和氢化反应,醚键的氢化断裂反应.其修饰后的结构具有独特的生物活性和潜在的药用价值.马钱子碱本身可作为手性拆分试剂,对外消旋的羧酸、磷(膦)酸、酚、醇和药物进行拆分.此外,马钱子碱及其结构修饰产物均可作为手性助剂、手性催化剂或手性配体运用到不对称合成中.

关键词： 靛红   手性六氢呋喃[2,3-b]吲哚   不对称合成  

摘要： 本文以廉价易得的靛红为起始原料,经氨基保护、缩合反应、非对映选择性雷福尔马茨基反应、脱保护、分子内环化5步反应合成了手性六氢呋喃[2,3-b]吲哚,总收率为44.37%。利用核磁共振对各中间体及目标化合物的结构进行了表征。

关键词： (S)-噻马洛尔半水合物   3-吗啉-4-氯-1,2,5-噻二唑   不对称合成   R-环氧氯丙烷  

摘要： 为了开发β受体阻断剂新药(S)-噻吗洛尔半水合物,采用3-吗啉-4-氯-1,2,5-噻二唑为起始原料,经水解反应得到中间体1(3-吗啉-4-羟基-1,2,5-噻二唑)。中间体1与R-环氧氯丙烷发生醚化反应,经后处理及重结晶得到中间体2{(R)-4-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基]吗啉}。中间体2经胺化反应、马来酸成盐及重结晶得到(S)-马来酸噻吗洛尔。(S)-马来酸噻吗洛尔经游离、纯水转晶得到符合药典标准的(S)-噻吗洛尔半水合物,总收率14.05%且e.e.值为99.66%。最终成品经IR、1 H-NMR、13C-NMR、MS、TGA、DSC表征,并优化各步反应条件。结果表明:以三乙胺为醚化反应缚酸剂75℃反应最佳;以乙醇为胺化反应溶剂46℃反应16 h最佳;S-噻吗洛尔的转晶拆分以水作溶剂,比传统不对称合成工艺安全稳定,操作简单,适合工业化生产。

关键词： 氮杂季碳3-氨基吲哚酮   雷福尔马茨基反应   环化反应   (+)-AG-041R  

摘要： 手性氮杂季碳3-氨基吲哚酮结构单元具有多种生物活性和广泛的药用价值。本文以靛红为起始原料,经氨基保护、雷福尔马茨基反应、脱保护、酰化和环化等反应,最终以8步29.1%的总收率得到(+)-AG-041R。反应路线中的每个中间体化合物及目标产物的结构都经过质子核磁共振谱(1H NMR)鉴定。

摘要： Pharmacophore design to inhibit the interaction between p53 and MDM2 became a novel approach for cancer therapy. p53, known as the guardian of genome, controls the cell cycle arrest, apoptosis and DNA repair under stress. Nonetheless, when over- expressed, MDM2 causes proliferation in the cell and eventually tumorgenesis. The feedback mechanism between p53 and MDM2 arises from the interaction of p53 through the hydrophobic cleft which consists of Phe19, Trp23 and Leu26 aminoacids in the N-terminal of MDM2. In this study, it was aimed to synthesize a new, chiral 1,4-oxazepan-5-one derivatives by asymmetric synthesis. (R)-2-amino-2-(4-chlorophenyl)acetic acid was used as starting material. Amino group was protected by trityl group then the carboxylic acid part was reduced by LiAlH 4 to produce N-trityl-protected amino alcohol. Dess Martin periodinane was used for the oxidation of the alcohol to the aldehyde, then 3- chlorophenylmagnesium bromide was added to the aldehyde by Grignard reaction. Deprotection of N-trityl was performed with TFA then, coupling reactions of produced aminoalcohol with different α,β-unsaturated carboxylic acids were performed by HATU and DIPEA. Despite all of the attempts, cyclization to seven membered 1,4-oxazepan-5- one ring was never achieved.

关键词： 生物碱   不对称氢化   吲哚里西啶   毒芹碱   还原胺化  

摘要： 报道了基于消旋δ-羟基酯的动力学拆分不对称催化氢化不对称合成(-)-吲哚里西啶167B和(+)-毒芹碱.用消旋5-羟基辛酸乙酯经手性螺环铱催化剂Ir-(R)-Spiro PAP不对称氢化得到的光学活性δ-羟基酯(S)-4和1,5-二醇(R)-5为手性原料,建立了分别以分子内还原胺化和胺基取代环化反应为关键步骤构建手性氮杂[4.3.0]壬烷骨架和手性哌啶环的合成方法,完成了(-)-吲哚里西啶167B和(+)-毒芹碱的高效不对称合成.这为吲哚里西啶和哌啶类生物碱的不对称合成提供了新的有效方法.

关键词： 硫辛酸   手性拆分   不对称合成  

摘要： (R)-α-硫辛酸可用于预防和治疗糖尿病及相关并发症,也可以作为保健品使用,用途广泛,因而其高效合成方法长期以来受到广泛关注。目前,合成(R)-α-硫辛酸的方法主要有酶和化学方法催化的不对称合成、消旋体的手性拆分以及手性底物控制的不对称合成。本文将以此为分类标准,对目前所报道的(R)-α-硫辛酸合成方法进行总结归纳和展望。

关键词： 金鸡纳碱   有机催化剂   手性配体   不对称合成   不对称催化  

摘要： 金鸡纳生物碱广泛存在于自然界中,具有很好的生物活性和药用价值,且具有优势的手性骨架,易于修饰,引起了化学家们广泛的研究兴趣.随着不对称合成化学的发展,化学家们将金鸡纳生物碱及其衍生物作为优势手性催化剂或配体应用于许多不对称催化反应中.尤其是近年来,有机化学家们利用金鸡纳生物碱衍生的手性配体发展了一系列金属催化不对称反应.本综述较为详细地概述了近年来金鸡纳生物碱及其衍生物作为催化剂或配体参与的不对称催化反应,探讨了相关反应机理,并对该研究领域未来发展前景进行了展望.