关键词： 乳腺癌   MDM2-p53   ROS积累   螺环吲哚酮-二茂铁化合物   不对称有机催化  

摘要： 背景与目的:由于高发病率和死亡率,乳腺癌（breast cancer,BC）成为威胁全球女性生命健康的“头号杀手”。抑癌因子p53通过调控细胞周期、修复DNA损伤、诱导细胞凋亡等来发挥其抗增殖作用。目前,人们对乳腺癌的致病因素、诊断、治疗和预后等方面有了一定的研究。研究表明,p53在乳腺癌的诊断和预后中有着重要作用。导致包括乳腺癌在内的肿瘤丧失p53功能主要有两个原因:其一是鼠双微体基因2（murine double minute 2,MDM2）通过泛素化p53,使其失去活性。其二是p53突变使其失去了上述抑癌功能,从而导致肿瘤的不良预后和治疗失败。据估计,在大约20%的乳腺癌中出现了p53突变（mutant p53,mut-p53）。 目前主要有两种恢复p53活性的策略。其一是抑制剂通过阻断MDM2-p53相互作用从而发挥抗肿瘤疗效。该类抑制剂有小分子和肽类,小分子抑制剂有顺式咪唑类（cis-imidazoline,如Nutlin-3）、螺环吲哚酮（spiro-oxindole,如SAR405838）、色三唑嘧啶（chromenotriazole pyrimidime）、苯二氮（?）类（benzodiazepinedione,如TDP665759）和哌啶酮类似物（piperidone,如AMG232）等,这些抑制剂中有的已经进入了临床研究。其二是药物通过恢复mut-p53的野生型构象从而激活p53,这些有希望的小分子包括奎宁类化合物（quinuclidines,如PRIMA-1和MIRA-1）,以及缩氨基硫脲（thiosemicarbazones）家族的几个衍生物。综上所述,这些药物大多对野生型p53（wild type,wt-p53）肿瘤具有较好的抗增殖活性而对mut-p53肿瘤没有显著抑制作用。二茂铁（Ferrocene,Fc）具有氧化还原性,能发生从Fe（II）到Fe（III）的可逆氧化还原,引起活性氧（reactive oxygen species,ROS）积累,过量的ROS诱导肿瘤细胞死亡,从而发挥其抗肿瘤疗效。从治疗的角度来看,与表达wt-p53蛋白的肿瘤相比,表达mut-p53蛋白的癌细胞由于失去了p53修复DNA损伤的功能,对ROS引起的损伤更加敏感,因此ROS的过量积累可以诱导癌细胞死亡。综上所述,我们将二茂铁引入螺环吲哚酮骨架,旨在设计一种对wt-p53和mut-p53肿瘤均有疗效的小分子抑制剂。 方法:基于课题组前期的有机催化不对称合成工作基础,采用Michael-aldol-acetalization串联反应,以二茂铁取代的硝基烯烃、饱和醛和对甲氧苄基保护的靛红为原料合成一系列二茂铁修饰的螺环吲哚酮衍生物。采用MTT法检测化合物对wt-p53和mut-p53乳腺癌细胞的抗增殖活性;利用分子对接法探讨代表性化合物5d与MDM2蛋白的结合模式;用硫氧还蛋白还原酶（thioredoxin reductase,Trx R）法和二氯二氢荧光素乙酰乙酸（DCFDA）法检测化合物5d引起wt-p53乳腺癌细胞ROS蓄积的情况;采用流式细胞术分析细胞氧化损伤和凋亡;应用蛋白免疫印迹法（Western Blot,WB）检测了p53、MDM2、p21蛋白和凋亡相关标记物Bax、PARP、Caspase-9在wt-p53乳腺癌细胞中的表达水平。 结果:本课题利用Hayashi-Jorgensen仲胺催化两步串联反应,不经中间体分离直接获得具有中等产率（40%-49%）和良好的立体选择性（高达99%ee,高达20:1 dr）的目标化合物,反应高效且经济。化合物5d与MDM2蛋白具有良好的亲和力,Ki值为0.53μM,这与分子对接结果相一致。化合物5d抑制wt-p53乳腺癌细胞ZR-75-1的增殖活性最强,IC50值为0.67μM;对mut-p53乳腺癌细胞MDA-MB231的抑制作用有所减弱,IC50为3.56μM。化合物5d浓度分别为0.5μM、1.0μM、2.0μM、5.0μM时,对Trx R的抑制活性呈剂量依赖型增加。当5d浓度为5.0μM时,我们检测了其在0小时、24小时、48小时的DCFDA荧光强度,依次增强且在48小时荧光达峰值,48-72小时内荧光逐渐减弱。相比较1.0μM浓度,5d浓度为5.0μM时诱导了更多ZR-75-1细胞凋亡,表明化合物5d呈剂量依赖型诱导细胞凋亡。浓度为1.0μM时,化合物5d孵育ZR-75-1细胞24小时后,MDM2和PARP无明显变化,但观察到p21和p53蛋白的积聚;浓度为5.0μM时,Western Blot图像上可清楚地观察到p53、MDM2、p21、bax积聚,PARP裂解和caspase-9激活。 结论:本文共合成三个系列的终产物,共计34个新化合物,其中17个未见报道的

关键词： 不对称胺化反应   偶氮二甲酸酯   芳胺   手性磷酸催化   胺类化合物   动力学拆分  

摘要： 手性胺类化合物是最重要的一类手性有机化合物之一，其广泛存在于具有生理活性的天然产物、小分子药物、手性催化剂和配体以及手性功能分子之中。本文主要研究通过手性磷酸催化芳胺与偶氮二甲酸酯的不对称胺化反应，实现几类具有合成挑战性的手性胺类化合物的高效动力学拆分反应，具体包括无保护的轴手性联芳基二胺及联芳基氨基醇以及一系列具有含氮手性季碳中心的苯并含氮杂环化合物。　　论文的第一部分介绍了利用手性磷酸催化的外消旋联芳基胺类化合物与偶氮二甲酸二苄酯的不对称N-胺化反应生成三氮烷产物，实现了一系列轴手性联芳基二胺(BINAMs)及联芳基氨基醇(NOBINs)的高效动力学拆分。该方法具有优异的底物普适性，带有常见N-保护基的BINAM类底物、无保护基BINAM类底物、联苯二胺以及无保护基的NOBIN及其衍生物均可通过该方法以优异的动力学拆分效果得到手性三氮烷产物并回收手性原料。规模放大实验以及手性产物的方便衍生化都证明了该方法在手性催化剂以及配体合成中的应用潜力。　　论文的第二部分介绍了通过手性磷酸催化苯并含氮杂环与偶氮二甲酸二苄酯的不对称远程C-胺化反应，实现了一系列具有含氮手性季碳中心的苯并含氮杂环类化合物的高效动力学拆分。该方法兼容多种不同类型底物，具有含氮手性季碳中心的二氢1，4-苯并噁嗪、二氢1，4-苯并噻嗪以及四氢喹喔啉均可通过该方法得到相应的手性C-胺化产物以及回收手性原料。　　论文的第三部分介绍了通过手性磷酸催化吲哚与β-烷基环戊烯亚胺的不对称Friedel-Crafts反应（共轭加成反应），以优异的对映选择性实现吲哚取代手性季碳中心不对称构建。该反应的加成产物可以通过原位水解或还原转化为相应的手性β-烷基-β-吲哚环戊酮以及β-烷基-β-吲哚环戊胺衍生物。

关键词： 镍催化   双官能团化   芳基烷基化   芳基酰基化   交叉亲电偶联   不对称合成  

摘要： 在天然产物及药物活性分子合成中,烯烃的官能化为构建这些复杂分子提供了方便且高效的途径。近些年来,有机化学家通过氧化还原中性策略、氧化亲核性策略和还原亲电性策略发展了一系列烯烃的官能化反应。但是,在本论文开始之前,烯烃的不对称还原亲电性的双官能化反应尚未有报道,因此发展这类反应具有重要价值。本文分为三章。第一章:过渡金属催化的烯烃的双烃基化反应的研究进展。过渡金属催化的烯烃的双烃基化反应是在碳碳双键上引入两个不同碳组分的直接和高效的方法。在此章节,我们综述了近些年来此领域的研究进展。其中,氧化还原中性策略使用的最多,并且在双组分和三组分参与的烯烃双烃基化反应中都已取得很大进展,但大部分反应都是消旋版本,不对称的例子很少。此外,氧化性亲核性策略近些年发展迅速,但也面临不对称催化困难、底物限制等挑战。相比前两种策略,还原亲电性策略因不需使用预制备的有机金属试剂,具有步骤经济性和官能团耐受度高等优点。第二章:镍催化非活化烯烃的亲电性不对称芳基烷基化反应。在这部分工作中,我们通过应用还原亲电性的策略,在手性镍络合物的催化下,以烷基卤化物或NHP酯为烷基源,实现了两组分非活化烯烃的不对称芳基烷基化反应。通过使用这个方法,我们合成了一系列带有季碳手性中心的苯并环类化合物。第三章:镍催化非活化烯烃的亲电性不对称芳基酰基化反应。羰基是药物分子和天然产物中普遍存在的官能团。在我们之前的工作的基础上,我们成功地将交叉亲电策略应用于非活化烯烃的不对称两组分芳基酰化反应中。在这种方法中,我们使用2-吡啶酯和异氰酸酯作为酰化试剂,在手性镍络合物的催化下,为合成带有手性中心的手性酮和酰胺提供了一个新的途径。

关键词： 氮杂共轭烯炔   不对称合成   5,5'-二芳环轴手性化合物   炔卤1,2-重排   亚硝基芳烃  

摘要： 金属卡宾在过去的近二十年里获得了广泛的关注和长足的发展,尤其在金属卡宾参与的不对称合成领域,越来越多的化学工作者投身到卡宾化学的研究中来。相比于重氮化合物,炔烃化合物作为卡宾前体参与的化学反应展现了诱人的发展前景,引领着卡宾化学未来发展的方向。这类卡宾前体具有操作简单安全,原料廉价易得的特点,相关的研究层出不穷。含氮杂环结构广泛存在于生物医药,功能材料和催化剂配体中,如何高效地利用氮杂共轭烯炔为卡宾前体,发展相应的不对称方法学仍然是一个亟待解决的科学难题。本论文主要围绕氮杂共轭烯炔为卡宾前体的不对称合成化学展开研究,首次实现这类氮杂共轭烯炔的不对称转化,探索了这类反应在轴手性分子合成中的应用。另外,本论文探索研究了炔卤,亚硝基芳烃串联合成异噁唑啉的反应。本论文主要分为以下四个部分:第一章概述了各类卡宾前体的研究进展,对非重氮卡宾前体参与的不对称反应作了比较详细的介绍。这些卡宾前体包括腙类,胺类,苯基碘鎓叶立德,三氮唑,环丙烯,炔丙酯,1,n-烯炔,烯炔酮/醛等。第二章首先阐述了以氮杂共轭烯炔作为卡宾前体的不对称卡宾转移反应存在的科学问题:一方面,氮杂共轭烯炔5-exo-dig与6-endo-dig环化能垒非常低且接近,因此存在两种环化模式的竞争。氮原子的存在导致底物容易发生无催化剂条件下的自身环化,干扰了过渡金属的手性诱导过程。另一方面,底物中氮原子的存在带来了催化剂毒化的问题,使得这类反应具有更高的挑战性。通过应用桥联原子-保护基协同调控氮原子的策略,我们有效地解决了以上问题。另外配合手性二价铑催化剂的使用,首次实现该类型底物的不对称转化。该反应条件温和,底物适用范围广,可用于合成一系列手性异吲唑二氢苯并呋喃衍生物。第三章在前面的建立的方法学基础上,通过中心-轴手性转移策略,实现了这类手性异吲唑二氢苯并呋喃产物在5,5’-二芳环轴手性化合物合成上的应用。值得注意的是,5,5’-二芳环轴手性化合物由于自身旋转能垒比较低,容易发生自身消旋,导致这类手性化合物的不对称合成存在较大的挑战。本方法成功为这类轴手性骨架的合成提供一个崭新的思路。另一方面,氮杂烯炔中引入的桥联氮原子可以作为产物后期修饰的导向基团,实现手性产物的一系列碳氢官能化,进一步拓展了这类不对称反应的应用范围。第四章介绍了炔卤,亚硝基芳烃串联合成异噁唑化合物反应。在无催化剂的条件下,亚硝基诱导炔卤发生卤素的1,2-迁移重排,生成烯基硝酮中间体,在高活性的马来酰亚胺的捕捉下,发生[3+2]环加成反应,得到一系列异噁唑啉化合物。该反应原料简单易得,绿色,高效,避免了过渡金属等催化剂的使用,化学选择性地实现异噁唑化合物的快速构建。值得注意的是,这是一种全新的亚硝基芳烃与炔卤的反应模式。

关键词： 抗抑郁药物   不对称合成   氟西汀   托莫西汀  

摘要： 抑郁症是一种常见的精神类疾病,影响着人们的日常生活的每一个方面,使人产生幸福感消失、焦虑、生活质量降低、人际关系变差等问题。抑郁症也是自杀和自残的重要诱导因素。氟西汀是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),它常用于治疗各种类型的抑郁症,也用于治疗焦虑症和非典型抑郁症。市面上销售的氟西汀都是以对映异构体存在的,但是研究表明(R)-氟西汀和(S)-氟西汀药理学和药动学作用是不同的,不对称合成氟西汀的研究具有重要意义。氟西汀不对称合成的方法有许多种,例如通过金属催化羰基不对称还原氢化产生手性中心,继而不对称合成氟西汀,或者通过拆分的手段不对称合成氟西汀等。但这些方法需要用到金属催化剂,特殊的拆分剂和反应条件,原料不易得等方面的原因限制了在工业化生产的应用。本文在前人的研究基础上,设计一条产率较高、操作简单、安全环保的不对称合成氟西汀工艺路线。第一步以肉桂醛为起始原料,利用过氧化氢为氧化剂,在仲胺催化剂的催化下生成环氧化合物(2S,3R)-3-苯环氧乙烷-2-乙醛,收率为80.1%,该部分利用过氧化氢为氧化剂安全环保无污染,手性仲胺催化剂合成简单,价格便宜。第二步在氮杂环卡宾催化下,以DIPEA做添加剂与甲醇反应生成化合物(S)-3-羟基-3-苯基丙酸甲酯,收率为53.4%,ee值为97%。前面两步是该路线得关键两步。第三步(S)-3-羟基-3-苯基丙酸甲酯与甲胺醇溶液反应生成化合物(S)-3-(甲胺基)-1-苯基丙烷-1-醇,收率为95.3%,ee值为97%,最后化合物(S)-3-(甲胺基)-1-苯基丙烷-1-醇经过硼烷还原后再与4氟-三氟甲苯反应生成目标产物(S)-氟西汀,收率为82.3%,ee值为92.8%。该方法可以通过手性仲胺催化剂控制手性醇的生成从而控制氟西汀的构型。利用该合成路线我们还尝试合成与氟西汀结构类似的化合物托莫西汀和瑞波西汀。

关键词： 小檗碱类衍生物   表观遗传   螺癸二烯酮类衍生物   不对称合成  

摘要： 肿瘤已成为人类生命健康的最大威胁,近年来除了发病率增加外,药物的耐药性也日趋严重。因此,寻找高效低毒抗耐药的抗肿瘤药物研究仍是药物化学研究者的主要任务。 在本论文中,首先,基于小檗碱类化合物对P300的抑制活性(IC50值为9.2μM),作者设计并合成了21个小檗碱类衍生物,其中的8个化合物为小檗碱类衍生物与芳香环和芳杂环拼合的结构。并测定了其中的部分化合物对人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MDA-MB-231及人宫颈癌细胞Hela细胞的体外抑制活性,其IC50值均在100 n M以上,这可能是该类化合物的水溶性较差,难以透过细胞膜导致的。但是这类化合物在对P300酶水平的活性测定中,表现出一定的抑制活性,化合物5d和5g的IC50值达到70 n M和46 n M,远优于小檗碱（8078n M）。Western blot实验证明5d与5g对P300抑制作用与阳性药A-485相似,且5d对蛋白的抑制作用与浓度呈正相关。同时,作者利用Discovery studio,将小檗碱,5d,5dc与P300（PDB code:4PZT）进行对接,libdock score对接结果分别为116.0,125.395,134.134,小檗碱和化合物5d的对接分数也与酶水平的抑制活性相吻合,这说明该类衍生物作为P300 HAT小分子抑制剂,活性远优于小檗碱。 于是,作者选取其中活性较好的化合物5d展开细胞周期和凋亡实验,急性毒性实验以及体内抗肿瘤活性的研究。细胞周期和凋亡实验提示该化合物对MDA-MB-231的周期阻滞于G2期,但不是直接通过凋亡机制来抑制肿瘤生长。这也进一步证实了5d是通过对P300蛋白的作用,从而可能通过表观遗传机制来调节肿瘤生长的。体内急性毒性实验提示昆明鼠对化合物5d的最大耐受量大于3500 mg/kg,但该剂量会导致昆明鼠发生胃胀气从而体重增速变慢。体内肿瘤治疗实验表明化合物5d以每日100 mg/kg的剂量灌胃荷瘤Balb/c鼠,其抑制肿瘤生长效果较小檗碱（100 mg/kg）更好,且从肿瘤体积小于50 mm3时就开始早期给药的抑制效果更好。 其次,为了深入研究课题组前期合成的螺癸二烯酮类衍生物构效关系,作者开展了手性螺癸二烯酮类衍生物对抗肿瘤活性的影响研究,初步探究了1-氧-4-氮杂螺癸二烯酮类衍生物的不对称合成。主要采用底物控制,试剂控制、底物控制和双不对称控制三个方面来研究立体选择性。 基于底物控制,作者共合成了10个化合物,但遗憾的是这部分化合物的dr值均不超过1.1:1。 基于试剂控制,作者决定改变合成路线,使用磺酰胺关环,同时加入手性配体控制,但遗憾的是dr值只达到1.1:1。随后作者又想合成邻位螺环,但该路线产率太低,难以继续研究。 基于底物和试剂的双不对称控制,作者从手性配体和手性高价碘试剂两方面来探究。首先筛选了市售的9个手性配体,但是最高的dr值仅1.4:1。接下来合成了11个手性高价碘试剂替代碘苯二乙酸作为氧化剂,获得手性螺癸二烯酮衍生物dr值已经提高到了10:1。最后,作者还分离了4个差向异构体,测试了对人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MDA-MB-231及人宫颈癌细胞Hela细胞的抗肿瘤活性,结果表明,不同构型会对抗肿瘤活性产生一定的影响。

关键词： 镍催化   不对称合成   膦中心手性   烯丙基化   膦氢化  

摘要： 膦中心手性化合物是一类非常重要的有机化合物,其在有机催化、医药合成、材料科学以及高分子科学等领域都有着十分广泛的应用。近些年来,随着有机合成领域不对称催化研究的蓬勃发展,膦中心手性化合物的种类和功能的多样性也被不断发掘。相较于碳手性和轴手性等常规配体,膦中心手性化合物具有更加接近反应中心的特点,因而其在参与催化不对称反应过程中可能具有更为独特的活性和选择性。第1章主要介绍了膦中心手性化合物的研究意义及合成策略。相较于膦中心手性化合物在药物合成、有机催化等多个领域所发挥的重要价值,研究人员对于其合成策略的研究则显得十分匮乏。本论文的这一部分对文献中已经报道的膦中心手性化合物的构建策略进行了总结,其中重点突出和比较了过渡金属催化的不对称合成膦中心手性化合物的相关研究。第2章介绍了我们小组近期所报道的利用两种外消旋原料二级膦氧化物和烯丙基酯的反应高效的构建手性烯丙基膦氧化物的相关研究。我们从化学性质稳定、易合成的二级膦氧化物出发,同时利用另一种十分常见的烯丙基醋酸酯作为烯丙基源,在Ni(COD)2/(S,S)-BDPP的催化体系下,通过动态动力学不对称转化(DYKAT)的方式实现了手性三级烯丙基膦氧化物的合成。该例镍催化的二级膦氧化物的不对称烯丙基化反应的成功实现,意味着相对廉价的金属镍也可参与到催化不对称合成膦中心手性化合物的反应当中,为镍催化膦中心手性化合物的合成提供了重要的参考。该部分内容通过对反应体系的监测和跟踪,直观的对比了动力学拆分(KR)和动态动力学不对称转化(DYKAT)两种不同的反应模式。深入研究后我们发现,体系中催化剂的resting state是二价镍物种,其在二级膦氧化物的消旋化过程中起到了至关重要的作用。第3章所介绍的工作为镍催化炔的不对称膦氢化反应。反应首先利用清洁的还原剂苯基硅烷实现了二级膦氧化物到二级膦氢的高效合成,而且所还原得到的二级膦氢可以直接用于后续的催化反应,很好的解决了二级膦氢制备和纯化过程中的易氧化问题。此外,通过镍催化得到的手性三价烯基膦化合物可以进行多样性的衍生化,例如通过后续不同亲电试剂的加入可以分别合成手性的膦硫化物、膦硼烷、膦氧化物、膦硒化物、亚膦酰胺以及季铵盐等,它们在有机小分子催化及相转移催化剂方面都有着潜在的应用价值。此外,三价膦化合物也可以直接用作配体,合成多种手性过渡金属络合物,展现了其强大的应用前景。而且,产物中的双键也可作为分子修饰的另一个重要支点,例如,手性膦硫化合物可以很好的与多种亲核试剂分别合成P-P、P-N及P-S类双齿配体的分子前体。第4章对全文进行了总结,同时也讨论了目前该领域仍然存在的问题和挑战,提出了一些解决问题的可行性方案。同时需要指出的是,本论文的该部分内容也对后续值得深入挖掘的研究工作进行了展望,期望该领域能够受到研究人员更为广泛的关注。

关键词： 甲砜霉素类抗菌素   不对称合成反应   羰基还原酶   底物类型  

摘要： 甲砜霉素类抗菌素包括甲砜霉素以及氟代物氟甲砜霉素，是一类具有顺式-(1R,2R)-氨基醇骨架的广谱抗生素，主要用于治疗人的严重感染性疾病以及作为兽药使用。目前国内外主要还是通过化学合成生产甲砜霉素类抗菌素，存在环境污染，化学催化剂价格昂贵等缺点。因此，开发一种利用生物酶催化制备甲砜霉素类抗菌素关键中间体β-羟基α-氨基酯7b的方法具有重要意义。本论文研究内容主要分为以下三大部分。　　第一部分我们通过大量的酶筛选，获得了一种羰基还原酶KRED-Bt，能够以较高的收率、高立体选择性催化合成甲砜霉素类抗菌素关键中间体β-羟基α-氨基酯7b。当底物浓度提高至83g/L,反应规模放大至克级时，仍可以70%分离收率获得高光学纯度的目标产物7b（99%ee和99:1dr）。　　手性芳基β-羟基α-氨基酸及其衍生物在药物应用和不对称合成中具有多功能性，因此开发一种高效、高立体选择性、可持续的手性芳基β-羟基α-氨基酸及其衍生物的合成方法具有重要意义。第二部分我们首次对羰基还原酶催化的芳基α-氨基β-羰基酯类化合物的动态动力学还原拆分(DYRKR)进行了系统的研究。我们研究了该类底物结构中不同区域取代基的变化对反应的影响。我们筛选了20个结构不同的底物，反应分离收率最高达93%，并具有中等至优异的非对映选择性(＞99:1dr)和优异的对映选择性(大部分＞99%ee)。　　第三部分我们在实现生物酶催化合成甲砜霉素类抗菌素关键中间体7b的工作基础之上，进一步完成了甲砜霉素的全合成，以良好的分离收率得到了甲砜霉素。此外，我们也成功的将连续流技术应用到甲砜霉素类抗菌素关键中间体α-氨基β-羰基酯6b的合成中，极大地缩短了反应时间，提高了反应效率，为将来实现甲砜霉素类抗菌素的全连续合成垫定了坚实的基础。

关键词： 二氟甲基   吡咯烷   [3+2]环加成  

摘要： 统计显示,小分子药物中吡咯烷是出现最多的杂环结构单元,它对药物分子构建有着重要的意义,在吡咯环上引入氟原子或含氟基团除了会改善相应分子的脂溶性以及代谢稳定性以外,还可以调节N原子的酸碱性,更为重要的是氟还可以通过影响取代吡咯烷的构象而达到提高药物-靶点亲和力和选择性的目的。在含氟基团中,由于氟原子的强电负性作用使得二氟甲基具有了氢键供体的特殊性质,因此构建含有二氟甲基的吡咯烷骨架对药物研究具有重要的意义。然而,在既有的研究数据库中缺乏构建含二氟甲基吡咯的研究报导。经过对二氟甲基吡咯烷结构的分析,我们发现[3+2]环加成反应是用于构建五元环结构的最为常用方法之一。在本论文中,我们开发了一个十分有效的“砌块”,即二氟硫代靛红亚胺。在双官能团有机催化剂的存在下,该含二氟甲基氢的亚胺化合物可以在温和条件下实现与缺电子烯烃的环化反应。在最优条件下:以双三氟甲基取代的辛可尼丁硫脲为催化剂,二甲苯为溶剂,在10℃的条件下,高效不对称合成了具有三个立体中心的二氟甲基吡咯烷衍生物,以优异的立体选择性（94%）和良好的产率（80%）获得了一系列具有取代基多样性特点的二氟甲基吡咯烷化合物。产物经Na BH4还原,顺利得到具有五个手性中心的产物。所有获得的新化合物经过结构鉴定后,全部完成了体外抗菌和抗肿瘤活性筛查,筛查结果显示该类化合物具有一定的选择性抗肿瘤活性。还原产物4a表现出的抗肿瘤活性提示该类化合物在生物活性研究上还有很大的挖掘空间。

关键词： (S)-噻马洛尔半水合物   3-吗啉-4-氯-1,2,5-噻二唑   不对称合成   R-环氧氯丙烷  

摘要： 为了开发β受体阻断剂新药(S)-噻吗洛尔半水合物,采用3-吗啉-4-氯-1,2,5-噻二唑为起始原料,经水解反应得到中间体1(3-吗啉-4-羟基-1,2,5-噻二唑)。中间体1与R-环氧氯丙烷发生醚化反应,经后处理及重结晶得到中间体2{(R)-4-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基]吗啉}。中间体2经胺化反应、马来酸成盐及重结晶得到(S)-马来酸噻吗洛尔。(S)-马来酸噻吗洛尔经游离、纯水转晶得到符合药典标准的(S)-噻吗洛尔半水合物,总收率14.05%且e.e.值为99.66%。最终成品经IR、1 H-NMR、13C-NMR、MS、TGA、DSC表征,并优化各步反应条件。结果表明:以三乙胺为醚化反应缚酸剂75℃反应最佳;以乙醇为胺化反应溶剂46℃反应16 h最佳;S-噻吗洛尔的转晶拆分以水作溶剂,比传统不对称合成工艺安全稳定,操作简单,适合工业化生产。