关键词： 药物化学   天然产物   不对称合成   晶体结构  

摘要： 本论文论述了Hapalindole-type生物碱、Ferruginene A及四氢异喹啉类生物碱(-)-Fennebricin A的不对称合成研究，主要包括以下四章内容:　　第一章概述了铱催化烯丙基烷基化反应研究进展。铱催化的烯丙基烷基化反应在区域选择性和对映选择性等方面表现出独特的反应性质，是构建手性碳-碳键，合成支链型的烯丙基类化合物的重要方法。近二十年来使用烯丙基酯或烯丙基二级醇作为烯丙基源分别在碱性条件和酸性条件下与不同种类的亲核试剂进行不对称烯丙基烷基化反应取得了许多令人瞩目的成果。同时我们发现，直接采用烯丙醇作为烯丙基源，无需进一步转化为活性酯，具有步骤经济性和环境友好的优势，而铱/手性膦酸配体搭配手性胺组成的双元催化体系可以一步控制两个手性中心的生成，在合成天然产物和药物分子等领域具有重要的实用价值。　　第二章介绍了天然产物Hapalindole-type生物碱不对称合成研究。Hapalindole-type生物碱是具有多个手性中心的多环吲哚生物碱，根据多环系统结构可以分为hapalindoles，fischerindoles，ambiguines，和welwitindolinones四类，不同结构类别具有共同的结构特征。在这章我们简要描述了该家族生物碱的结构，活性，生源途径和国内外的全合成工作，并选择具有连续四个手性中心的代表性的fischerindole生物碱，（-）-12-epi-fischerindole U isothiocyanate作为我们的目标分子进行合成研究。我们通过应用Carreira课题组的发展的双元催化体系作为关键步骤一步构建了两个重要的手性中心，紧接着采取分子内的烯烃复分解反应(RCM)构建三环中间体，随后进行酸催化异丙烯基在吲哚C-2位环化成功得到fischerindole类生物碱的核心四环骨架。在四环骨架的基础上经过几步官能团转换则可完成(-)-12-epi-fischerindole U isothiocyanate的全合成工作。　　第三章介绍了天然产物Ferruginene A的不对称合成研究。ferruginene A是Brigitte Kopp小组在2010年从杜鹃花科的高山玫瑰杜鹃首次分离出来的全新骨架，至今未见有对其全合成工作的报道。同时该分子具有5个手性中心，但是Brigitte Kopp小组仅仅确认了相邻的四个手性中心的绝对构型，而C-5'的绝对构型没有办法确定，因此我们希望通过全合成的方式来帮助确定其绝对构型。我们的合成策略也是利用Carreira课题组的双元催化体系，以烯丙基二级醇和小分子醛为底物进行烯丙基烷基化得到两个相邻手性中心的醛基化合物后，再通过RCM反应得到双环中间体。并对关于Ferruginene A的三环核心骨架的构建所进行的探索做了详细的描述。　　第四章介绍了四氢异喹啉类生物碱(-)-Fennebricin A关键中间体的不对称合成。手性非天然氨基酸4-38为四氢异喹啉类生物碱的关键中间体，我们创新性地使用余金权课题组发展的钯催化C(sp3)-H芳基化反应完成此手性中间体的高效合成，为(-)-Fennebricin A的不对称全合成研究奠定了重要的物质基础。

关键词： 含氟砌块   不对称合成   钯催化   手性胺  

摘要： 通常往分子中引入氟原子或含氟基团，将会改变分子的酸碱性、偶极矩和脂溶性等性质，因此含氟化合物在医药、农药和材料等领域得到广泛的应用。所以，发展一些高效的途径来合成含氟化合物，特别是含氟手性化合物具有重要的理论意义和工业应用前景。　　常见的合成含氟手性化合物有两种方法;一种是利用亲核或亲电的氟试剂直接向潜手性分子中引入氟原子或含氟基团，另一种是对含氟砌块的不对称加成反应，其中通过含氟砌块的不对称转化反应具有选择性较好、反应温和等优点受到化学家们青睐。本论文以简单易得的三氟乙酸等原料出发合成一系列含氟砌块，并通过不对称还原和加成的方法，来合成一系列具有潜在生物和药物活性的α-氟代手性胺。本论文研究内容包括以下四方面：　　第一部分，以手性磷酸为催化剂，苯并噻唑啉为氢源，高化学选择性和对映选择性地实现了炔基取代含氟亚胺的不对称选择性还原，ee值最高可达98%。此外，通过对手性含氟炔丙胺的碘代环化和后续转化反应，合成了对COX-2具有抑制活性的2-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉衍生物。同时还通过硝酸铈铵氧化脱除氮原子上对甲氧基苯基的保护基，来合成含氟手性伯胺，其对映选择性还能完全保持。　　第二部分，以Pd(OCOCF3)2/(S, S)-Ph-BPE为催化体系，对甲氧基苯甲酸为添加剂，成功地实现了含氟烯胺的不对称氢化，最高以84%收率和96%ee值得到一系列手性含氟氨基酸酯化合物。还可以在该钯催化体系下，通过三氟乙酰乙酸乙酯和对甲氧基苯胺直接还原胺化反应来合成手性含氟氨基酸酯。此外，通过对氟代氨基酸酯的还原，可以合成手性γ-氟-γ-氨基醇，其对映选择性能较好地保持。并通过氘标记实验对机理进行了简单的研究，机理实验表明氢化反应的可能历程是：烯胺在酸性条件下先异构化生产亚胺盐，然后在钯催化条件下氢化亚胺盐，得到目标产物。　　第三部分，以Pd(OCOCF3)2/(R)-SegPhos为催化体系，实现了三氟甲基取代的喹喔啉酮的高对映选择性不对称氢化，为手性含三氟甲基取代的二氢喹喔啉酮的合成提供了一条简洁而有效的途径。同时，在***条件下可以将酰胺还原，来合成手性三氟甲基四氢喹喔啉化合物,其ee值能保持。　　第四部分，以三氟醋酸钯/膦噁唑啉体系催化芳基硼酸与环状氟代磺酰亚胺的不对称加成反应，高对映选择性地合成了一系列具有季碳中心的氟代磺酰胺衍生物，其ee值均可达99%。上述方法为合成手性季碳氟代磺酰胺衍生物提供了一条简洁和有效的途径。

关键词： 卤代碳中心手性   烯烃轴手性   不对称催化   联烯醌中间体  

摘要： 手性是指某分子或结构与其镜像不能重合的现象,在绝大多数的天然产物以及药物分子中,都存在有手性现象。手性分子与其对映异构体,虽然在结构上具有一定的相似性,但是其在理化性质以及生物活性方面却可能表现出巨大的差异。简单高效地构建手性分子是近年来有机化学研究的热门领域之一。以往的研究多集中在如何构建单个手性中心上,而对于同时含有多个手性结构的分子,其不对称合成研究相对较少,且往往需要通过多步来实现。本文将分为两部分分别介绍多卤代碳中心手性化合物以及多重轴手性化合物的不对称合成。多卤代碳中心手性化合物的不对称合成。卤素是一类重要的基本元素,各种卤素广泛分布于许多药物和材料中,并且对其理化性质产生非常重要的影响。构建含卤原子的中心手性化合物是有机化学的重要研究方向之一,以往的研究主要集中在构建含单个卤原子的中心手性化合物以及1,2-二卤代碳中心手性化合物上。对于多卤代的碳中心手性化合物的不对称合成研究相对较少。在本论文中,我们开发了非手性1,2,3-三卤代和1,2,3,4-四卤代化合物的高非对映选择性合成方法,并通过不对称β消除对其进行动力学拆分,从而得到手性的1,2,3-三卤代以及1,2,3,4-四卤代碳中心手性化合物。在通过对反应条件进行进一步的优化之后,该反应的选择性非常高,S值最高可达50以上,拆分所得产物为γ位卤代α,β不饱和羰基化合物ee值最高可达86%,双键的E/Z比均大于20:1。与此同时,拆分所剩余的手性1,2,3-三卤代或1,2,3,4-四卤代化合物,其ee值最高可>99%。在该项研究中,我们共合成了24个1,2,3-三溴代碳中心手性化合物、4个1,2,3-三氯代碳中心手性化合物、6个α,β二溴γ氯代碳中心手性化合物、1个α溴代β,γ二氯代碳中心手性化合物以及4个1,2,3,4-四溴代碳中心手性化合物,同时相关类型手性化合物的绝对构型通过培养单晶并对其进行X射线单晶衍射进行了确认。此外,我们还对得到的多卤代碳中心手性化合物进行了进一步的合成转化,从而验证了该类型化合物转化为其他类型手性化合物的潜力。对于反应的机理我们通过氘代实验以及高分辨质谱检测进行了初步的研究。该不对称合成方法的建立为多卤代碳中心手性化合物的不对称合成提供了全新的思路。多重轴手性化合物的不对称合成。轴手性化合物的不对称合成,是近些年有机化合物的热门领域之一。传统的轴手性化合物主要包括联芳基轴手性化合物,目前不对称合成联芳基轴手性化合物的方法已经相当成熟,同时该类型轴手性化合物也已被广泛应用于手性催化剂与配体的设计当中。相对于研究已经比较成熟的联芳基轴手性化合物,苯乙烯型烯烃轴手性化合物则是一类结构新颖的轴手性化合物。该类型化合物的手性结构发现较晚,合成难度大,相关研究报道很少。在本论文中,我们首次实现了同时含有连续两个/三个手性轴的苯乙烯型烯烃轴手性化合物的高效不对称合成。我们设计并合成了一系列结构中含有邻炔基萘酚骨架的化合物。此类化合物在手性方酰胺催化剂的碱性条件下,可以发生异构化,生成联烯醌(VQM)中间体。该中间体是一类新型的反应中间体,反应活性高,反应位点多。我们向反应体系中同时加入亲核试剂(苯亚磺酸)以及亲电试剂(NIS),对联烯醌(VQM)中间体进行加成,通过筛选合适的手性催化剂最终以高产率和高立体选择性得到了该类型多重轴手性化合物。在该项研究中,我们共合成了33个含有连续两个手性轴的苯乙烯型烯烃轴手性化合物。通过对底物进行进一步的修饰,利用动力学拆分我们合成10个含有连续三个手性轴的苯乙烯型烯烃轴手性化合物。之后我们还通过培养单晶并对其进行X射线单晶衍射,对这些化合物的绝对构型进行了确认。通过各项对照实验,我们对该反应的机理也进行了初步的研究。该多重轴手性化合物的构建,将为新型手性催化剂的设计以及新药研发提供新的研究思路与方向。

关键词： 艾滋病   依非韦伦   关键中间体   不对称合成   工艺优化  

摘要： 依非韦伦(Efavirenz)是由Merck公司研发的一种抗HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂，具有疗效佳、半衰期长、耐受性好的特点，(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇(1)是其关键的炔丙醇中间体，目前主要采用不对称合成法，但所得目标产物收率和选择性较低，因而研究和优化该中间体的合成工艺对依非韦伦的生产具有重要意义。　　本文以依非韦伦关键中间体(1)的合成工艺研究为主要内容，以获得较优对映选择性和较高收率的目标产物以及探索最佳工艺条件为目的，本文在结合相关文献报道的基础上，对传统合成工艺路线进行改进，并对合成工艺进行较为深入的研究。具体的合成方法如下：　　以对氯苯胺(2)为原料，化合物(2)与二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)反应得N‐叔丁氧基羰基‐4‐氯苯胺(8);中间体(8)与三氟乙酸乙酯在三氯化铝的催化下发生傅-克酰基化反应，产物在氯化氢/乙酸乙酯体系中脱Boc(叔丁氧羰基)保护得4‐氯‐2‐(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐(22);化合物22经碱化得4‐氯‐2‐(三氟乙酰基)苯胺(3);化合物(3)在手性配体(1R,2S)‐1‐苯基‐2‐(吡咯烷基)‐1‐丙醇的作用下与环丙乙炔氯化镁发生不对称加成反应得到目标化合物(1)。　　对四步反应进行了工艺设计和改进，通过单因素实验优化了反应参数，最终得到一条适合工业化的合成新路线，该路线总收率为79.8%，ee值为98.2%。该工艺路线革除了危险且昂贵的正丁基锂和有机锌试剂，降低了手性配体用量，原料成本经济，收率和对映选择性较高，具有较大的工业化运用价值。　　另外针对原工艺中手性配体价格昂贵，步骤繁琐等问题，本文选择手性配体(9S)-6′-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇(奎尼丁）进行研究。奎尼丁与二甲基锌、氟化钡、钛酸四异丙酯以及环丙乙炔形成手性有机钛配合物，而后与4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺反应得得目标化合物(1)。收率最高为78.7%，ee值为85%。该合成路线具有步骤短、操作简单、反应条件温和的优点，对依非韦伦的合成有重要借鉴意义。

关键词： 灵芝杂萜   不对称合成   工艺设计   SinensilactamA   CochlearolA  

摘要： 本论文由以下三个部分组成:　　第一章介绍了近些年灵芝杂萜类天然产物的合成研究进展。　　第二章主要阐述了(±)-Cochlearol A的合成研究。在第一条路线中，我们成功构建出A，B环后，设想将底物2-6的五元环内双键氧化断裂，然后构建C，D环。但是底物2-6的五元环内双键很稳定，尝试了多种条件都没有成功，所以我们暂停了此路线。接下来，我们主要围绕底物2-17进行(±)-Cochlearol A的合成研究探索。经过多种尝试，最终采用化合物2-17先与丙烯酸甲酯发生Michael加成反应，然后在TfOH条件下发生傅-克反应得到化合物2-35。随后依次经过DIBAL-H选择性还原;DMP氧化;OsO4，NMO条件下的双羟化及p-TsOH条件下的缩醛形成四步反应得到关键中间体化合物2-43。此条路线的关键是在TfOH条件下发生傅-克反应高效的构建出苯并环已烯结构，收率为90％。　　第三章主要阐述了(+)-Sinensilactam A等六个杂萜类化合物的发散性不对称合成研究。我们以商业易得的2-氧代环戊酮甲酸乙酯和3-溴丙炔发生烷基化反应，然后将烷基化产物利用面包酵母进行生物催化还原，得到光学纯的化合物3-38后，再经过四步反应得到共同中间体3-15，随后采用发散性合成的策略完成了(+)-Sinensilactam A等六个化合物的不对称合成工作，ee值大于99％。这个工作的关键有如下两个部分:一是烷基化产物3-36运用生物酶进行催化还原得到光学纯的化合物3-38，然后合成出共同中间体化合物3-15;二是分别通过芳环或苯乙烯的双键对环氧进行开环构建出这些化合物的基本骨架，随后便可简洁高效的完成各个分子的不对称合成工作。其中，(-)-Lingzhiol的不对称合成总路线9步，总产率2.2％;(+)-Lingzhilactone B的全合成总路线12步，总产率2.8％;(+)-Lingzhilactone C的全合成总路线13步，总产率2.5％;(+)-SinensilactamA的全合成总路线13步，总产率1.1％;(+)-epi-Lingzhilactone B的全合成总路线10步，总产率5.2％;(+)-epi-Sinensilactam A的全合成总路线11步，总产率2.3％。

关键词： CF2-氮杂环丙烷   不对称催化   二氟甲基化合物   苯磺酰基二氟重氮   强Br(?)nsted酸  

摘要： 含氟氮杂环丙烷是一类有重要合成价值与药用潜力的分子砌块,但含氟手性氮杂环丙烷的合成方法仍非常稀少,特别是二氟官能团化的氮杂环丙烷目前尚缺乏可用的不对称催化合成方法,仍具有很大的研究空间。本文描述了一种从苯磺酰基二氟重氮乙烷(Ph SOCFCHN)和芳基乙二醛一水合物与4-甲氧基苯胺原位形成醛亚胺的不对称氮杂环丙烷化反应,提供了获得手性二氟官能团化的氮杂环丙烷的立体选择性合成方法。实现该多组分反应的关键是以手性联萘酚衍生的二磺酰亚胺和邻羧基苯基硼酸组成的强Br(?)nsted酸为协同催化体系,所得氮杂环丙烷产物的ee值为35–73%;通过实用的溶解-过滤程序(将相应的氮杂环丙烷产物用适量的异丙醇在超声下溶解,然后过滤收集母液,剩下的固体继续用适量的异丙醇在超声下溶解,重复上述操作,直到母液的ee值低于90%),可以进一步提高二氟取代的氮杂环丙烷的光学纯度(95–>99%ee)。

关键词： 不对称合成   手性磷酸   吲哚生物碱   螺环化   串联反应  

摘要： 螺环骨架作为重要的基本结构单元,广泛地存在于具有生物活性和药用价值的天然产物和药物中,因为新颖的骨架和独特的结构而倍受关注。其中3,3’-螺环吲哚骨架是多种单萜吲哚生物碱的核心构架,但是对于它的合成研究,尤其是不对称合成研究仍存在很多挑战。本文综述了近二十年来关于3,3’-螺环吲哚骨架消旋以及不对称构环策略的研究进展,并且根据反应的合成前体以及催化体系进行了分类。手性磷酸是一种常用的手性催化剂,在不对称催化反应中具有高对映选择性、原子经济性、高效的成键性等特点,受到国内外化学科学家们的广泛关注。我们以1,4-二氢吡啶类吲哚衍生物作为原料,应用手性磷酸作为手性催化剂,发展了一条对映选择性和非对映选择性串联烯胺异构化/螺环化/去芳构化反应,实现了2,7-diazaspiro[4.4]-nonane螺环吲哚啉骨架的不对称合成,一步高效地构建了四个环系和两个连续手性中心（含一个全碳螺环季碳）。通过推测和实验探索,我们提出一个可能的反应机理:1,4-二氢吡啶类吲哚衍生物与手性磷酸通过氢键的相互作用形成中间体,然后在手性磷酸的酸性条件下发生烯胺异构化形成亚胺,与吲哚环C3位发生串联螺环化/去芳构化反应,并通过氢键的作用和手性磷酸的空间位阻控制对映选择性和非对映选择性,最后发生亚胺异构化实现螺环吲哚啉的不对称合成。我们发展的不对称串联螺环化反应通过很好的收率和非对映体选择性,以及较好的对映体选择性合成了一系列2,7-diazaspiro[4.4]-nonane螺环吲哚啉化合物,验证了该方法的底物普适性和官能团耐受性。我们所构建的2,7-diazaspiro[4.4]-nonane螺环吲哚啉骨架是士的宁类生物碱strychnine、白坚木类生物碱vindoline、依波加明类生物碱pandine以及钩藤类生物碱rhynchophylline等的核心骨架,具有很好的合成应用性,能够用于多种单萜吲哚生物碱的不对称全合成研究。

关键词： 螺环氧化吲哚   色酮-氧化吲哚合成子   色酮-苯并呋喃酮合成子   3-烯基苯并呋喃   分子间/分子内Michael加成关环反应   抗肿瘤活性  

摘要： 目前,恶性肿瘤的发病率越来越高,治疗恶性肿瘤的药物普遍毒副作用较大,且容易产生耐药性,所以急需寻找新的高效低毒的抗肿瘤药物。螺环氧化吲哚类化合物在自然界中广泛存在,具有多种生物活性,其中就包括抗肿瘤活性。尽管对这类化合物已经研究了较长时间,但由于它在药物化学领域的重大意义,目前仍是药物化学领域研究的热点,还有很大的研究空间。山酮素是一种氧杂蒽酮类化合物,具有抗肿瘤、抗真菌、抗HIV等活性。杂环化合物在新的生理活性化合物的设计和发现中发挥着重要作用,将两个或多个骨架拼接成一个具有潜在生物活性的骨架分子,以此优化原有骨架分子,使其活性增加或毒副作用减少,这是新药设计中的重要方法。本课题主要分为三部分:（1）二氢色酮并双螺[氧化吲哚-苯并呋喃酮]类化合物的合成。最初,研究了色酮-氧化吲哚合成子与叔丁酯基取代的3-烯苯并呋喃酮在奎宁衍生的方酰胺-叔胺C1催化下的反应。令人欣慰的是,设计的分子间/分子内Michael环加成反应确实产生了我们所期望的产物3a,尽管产率只有78%,但e e值能达到99%,dr＞20:1,初步结果证明了设计的可行性。为了提高产率,依次进行了催化剂和溶剂等条件的筛选,发现10 mol%的奎宁衍生的硫脲-叔胺催化剂C2将色酮-氧化吲哚合成子完全转化为期望的产物3a,并且对立体化学具有良好的控制（90%yield,99%ee,＞20:1 dr）。最终由双功能色酮-氧化吲哚合成子与3-烯苯并呋喃酮不对称合成二氢色酮并双螺[氧化吲哚-苯并呋喃酮]类化合物29个（3a-3y,4a-4d）。该类化合物具有五个连续的手性中心,包括两个螺环季碳中心。该反应的底物范围广,对于各种给电子取代基和吸电子取代基均能顺利发生反应,有很好的产率（70%?93%）,非对映选择性高（dr＞20:1）,对映选择性好（ee:75%?99%）。（2）二氢色酮并双螺[苯并呋喃酮-苯并呋喃酮]类化合物的合成。受色酮-氧化吲哚合成子成功的启发,考虑到二氢色酮并双螺[苯并呋喃酮-苯并呋喃酮]类化合物将是开发新生物分子的重要杂环化合物,随后,我们进一步设计并合成了新颖的双功能色酮-苯并呋喃酮作为4C合成子,在室温下与3-烯苯并呋喃酮反应。试验进展得很顺利,得到了二氢色酮并双螺[苯并呋喃酮-苯并呋喃酮]类化合物5a,产率68%,ee值为96%,dr值为92:8。最终由双功能色酮-苯并呋喃酮合成子与3-烯苯并呋喃酮不对称合成二氢色酮并双螺[苯并呋喃酮-苯并呋喃酮]类化合物11个（5a-5k）。该类化合物同样具有五个连续的手性中心,包括两个螺环季碳中心,有良好的产率（58%-80%）和很好的非对映选择性（dr＞20:1）,对映选择性也很好（ee:93%?99%）。该反应的底物范围广,对于各种给电子取代基和吸电子取代基均能顺利发生反应。这是双功能色酮-苯并呋喃酮合成子指导有机催化串联反应的第一个例子,在药物化学领域有潜在的作用。（3）对所合成的化合物进行体外抗肿瘤活性评价。采用MTT法,以实体瘤的化疗一线用药顺铂（Cisplatin,CDDP）作为阳性对照,抽取了6个二氢色酮并双螺[氧化吲哚-苯并呋喃酮]类化合物进行体外抗肿瘤活性评价,研究化合物3x、3y、4a?4d对人慢性髓系白血病细胞株K562的体外抗增殖活性。结果表明:化合物4a、4c和4d对K562增殖具有一定的抑制活性,说明二氢色酮并双螺[氧化吲哚-苯并呋喃酮]类化合物可以作为先导化合物进一步研究。

关键词： 硫叶立德   N-氧代二氢异恶唑啉   [4+1]环加成   不对称合成   对映选择性  

摘要： N-氧代二氢异恶唑啉类衍生物是一类非常重要的含氮杂环化合物,其独特的化学性质和多样的用途,吸引了大量科研工作者的兴趣。随着社会的发展,环境的压力对人们生活的影响越来越大,人们对于绿色高效的合成方法的需求也越来越迫切,迫使科研工作者在探索新化学反应的同时要注重环境的保护。本文中,我们总结了近年来硫叶立德参与的合成反应,提出两种合成手性N-氧代二氢异恶唑啉类衍生物的新方法。第一部分,本文通过桉叶硫醚衍生物的手性硫叶立德与硝基苯乙烯衍生的Morita–Baylis–Hillman(MBH)加成物发生[4+1]环加成反应得到N-氧代二氢异恶唑啉化合物。该方法通过桉叶硫醚作为控制反应立体构型的手性辅基和手性,利用硫醚两端空间位阻的区别,取得了良好的效果,产率26～90%,非对映选择性高达99:1,对映选择性高达96%,同时获得了光学纯的原料,具有广泛的底物范围以及官能团兼容性。自从1996年Aggarawl首次通过手性硫叶立德实现不对称环氧化以来,叶立德化学在不对称领域吸引了广泛的关注。多种多样的手性硫醚被合成出来,并广泛用于不对称合成。但是目前关于硫叶立德的不对称合成大多局限于三元环,尤其是手性硫醚催化的反应模型。这种手性硫醚催化的方法虽然硫醚用量少,步骤简捷,但仍存在底物范围较窄,非对映选择性不佳,反应条件苛刻等问题。本课题组结合当前迅速发展的硫叶立德[4+1]环加成反应和之前手性硫醚催化构建三元环的合成经验,首次实现了手性硫醚催化的经由稳定硫叶立德的[4+1]环加成反应。通过α-溴代苯乙酮与硝基苯乙烯衍生物反应,在温和的条件下,以中等的产率(48～70%),优异的非对映选择性(>99:1)和对映选择性(76～98%),得到手性N-氧代二氢异恶唑啉衍生物,同时为合成该类化合物提供了一种新途径。通过单晶的分析,我们确定后了该产物的绝对构型。后续的衍生化实验,进一步证明了该化合物广阔的应用前景。

关键词： 双核锌催化剂   不对称串联反应   螺异色满酮   螺氧化吲哚   邻位二醇  

摘要： 2000年,Trost小组设计并合成了手性氮杂半冠醚手性配体,并将其广泛应用在许多不对称催化反应中,如不对称Aldol反应,不对称Mannich反应,不对称Michael加成反应等。而且在过去的20年间,几个课题组也设计了不同类型的手性氮杂半冠醚配体。因此我们设计合成了一种新型C1对称的手性半冠醚配体,并将其应用于α-羟基/氨基羰基化合物与不同类型的α,β-不饱和羰基化合物的不对称串联反应中,以合成螺环氧化吲哚和螺环异色满酮化合物。本论文具体内容如下:1、双核锌催化的螺[茚酮-异色满酮]的不对称合成我们利用双核锌催化剂实现了α-羟基茚酮与邻酯基查尔酮的不对称串联Michael/transesterification反应,以优秀的产率(高达92%)和突出的立体选择性(高达99:1的dr值和99%的ee值)高效合成了一系列含茚酮结构的螺环异色满酮类化合物。这也是双核锌催化剂首次应用在螺环异色满酮类衍生物的不对称合成中。2、双核锌催化的螺[四氢呋喃-氧化吲哚]的不对称合成我们利用双核锌催化剂,在温和的条件下完成了3-羟基氧化吲哚与β,γ-不饱和-α-酮酸酯的不对称串联Michael/hemiketalization反应,合成了一系列结构新颖的含有四氢呋喃结构的螺环氧化吲哚衍生物。3、双核锌催化的邻位二醇作为亲核试剂的反应在双核锌催化剂的作用下,我们成功实现了对邻位二醇的活化,并使它成为一个碳亲核试剂进行Michael加成反应。这是第一例邻位二醇的碳原子作为亲核位点的实验研究。在温和的条件下,实现了N-对甲苯磺酰基-2,3-二羟基二氢吲哚与β,γ-不饱和-α-酮酸酯的不对称串联反应,以良好到优秀的对映选择性得到了一系列多取代的手性四氢呋喃类化合物。4、双核锌催化的2,5-吡咯烷基双螺氧化吲哚的不对称合成在双核锌的作用下,我们成功实现了3-氨基吲哚酮与β,γ-不饱和-α-酮酰胺的不对称串联Michael/cyclic keto-imine formation/Friedel-Crafts反应,合成了一系列含有两个四级立体中心的2,5-吡咯烷基双螺氧化吲哚的衍生物。值得注意的是,其中一个螺环氧化吲哚骨架是通过Friedel-Crafts构建的,这在有机合成中具有重要的研究意义。