关键词： Organic chemistry  

摘要： Natural products have been demonstrated to be of great significance to the pharmaceutical industry in the development of new drugs and medicine. Unfortunately, synthetic approaches to obtain these natural products often prove increasingly challenging due to the complexity of synthesizing the target drug in the proper stereochemistry. The availability of enantioselective reactions can play a pivotal role in overcoming this challenge, yielding access to optically pure intermediates and products. Chiral ligands based on a trans-1,2-diaminocyclohexane motif are often employed for this purpose and their complexes with transition metals have been demonstrated to act as efficient chiral catalysts in asymmetric reactions. In contrast, studies involving cis-1,2-diaminocyclohexane derivatives as chiral catalysts are strongly underrepresented. We have designed and performed the synthesis of an axially chiral conformationally locked cis-1,2-diamine scaffold, conveniently designed for further derivatization into more complex structures. A key step in this synthesis was the chiral resolution of a racemic intermediate, realized through both chemical and enzymatic means in a comparative study. Utilizing the newly gained optically pure primary diamine scaffold, a library of chemically diverse secondary diamine ligands has been synthesized and characterized through NMR spectroscopy, mass spectrometry, and chiral HPLC. Assignment of the absolute configuration within the cis-1,2-diamine scaffold was realized through single-crystal X-ray crystallography experiments on one of the synthetic intermediates. The synthesized ligands have been evaluated for their potential to function as chiral catalysts in the asymmetric Henry reaction and asymmetric transfer hydrogenation. As a function of both steric and electronic structural variation, a range of catalytic activities and enantioselectivities in the Henry reaction were observed. The ligands proved to be less suitable for asymmetric transfer

关键词： 3,3-双取代吲哚酮   不对称合成   环丙烷化   绿色化学   串联反应   生物活性  

摘要： 利用类型各异的小分子化合物库进行高通量筛选的新药研发策略被广泛应用于药物发现之中。3,3-双取代吲哚酮类化合物由于其丰富的生物活性，一直以来受到化学家们的关注。有机化学家至今还在发展新型构筑策略来合成相关骨架，并组建小分子化合物库为先导化合物发现作准备。在本论文中，围绕3,3-双取代吲哚酮类化合物的高效构筑，分别发展了无金属参与的3-羟基吲哚酮的新型绿色化学反应以及三级胺催化合成环丙烷螺环吲哚酮的不对称串联反应，并在此基础上对合成产物进行了相关生物活性的探究。具体内容如下：　　（1）第一章：综述了3,3-双取代吲哚酮类化合物的生物活性以及合成方法研究进展。3,3-双取代吲哚酮类化合物具有丰富的生物活性，包括抗癌活性、抗HIV活性、抗糖尿病活性、镇痛活性和抗氧化活性等。涉及到的分子骨架包括3-羟基吲哚酮、3-烯基吲哚酮、3-环丙烷吲哚酮、3-吲哚取代吲哚酮等。除此之外，概述了3,3-双取代吲哚酮的合成方法，将其分为3,3-双取代非螺环吲哚酮和3,3-双取代螺环吲哚酮两个大类进行介绍，构筑此骨架涉及到的相关反应包括重排反应，自由基反应，过渡金属催化的C―H活化反应，Aldol反应，Morita–Baylis–Hillman反应，Micheal加成/环化反应等。　　（2）第二章：介绍了碱介导合成3-羟基吲哚酮及其内酯衍生物的绿色化学串联反应。从简单易得的苯胺类衍生物为起始原料，以磷酸钾或三乙烯二胺为碱，氧气作为氧化剂分别得到了最高收率为93%的3-羟基吲哚酮和最高收率为72%的3-螺环内酯吲哚酮类产物。该高原子经济性，步骤经济性的串联反应在无金属参与的温和条件下，一锅反应构筑了1个季碳中心、3根新化学键以及至少1个新环。　　（3）第三章：阐述了高立体与对映选择性合成环丙烷螺环吲哚酮的不对称串联反应研究。在手性三级胺介导的条件下，经过胺叶立德中间体过程，以高达94%的收率，98%的对映选择性，以及98∶2的立体选择性得到了结构多样，官能团丰富的环丙烷吲哚酮类化合物。并对产物进一步进行了多样性衍生，证实了利用该方法实现各类吲哚酮骨架转化的可行性。开展了克级规模放大反应以及催化剂回收循环实验，说明其潜在的工业应用价值。最后结合控制实验以及已有的相关机理报道，推测了可能的反应机理。　　（4）第四章：利用开发的吲哚酮新型合成方法，合成了77个具有潜在活性的吲哚酮骨架分子，建立了结构多样的小分子化合物库。对3-羟基吲哚酮及其螺环内酯衍生物进行了生物被膜抑制活性的初步研究，发现部分新化合物有良好的生物被膜抑制活性。与此同时，将开发的不对称环丙烷化方法与具有抗癌活性的环丙烷吲哚酮的合成方法进行比较，证实了发展的方法在构筑羰基环丙烷螺环吲哚酮类活性分子上的价值。

关键词： 轴手性   不对称   Friedl(?)nder反应   手性识别  

摘要： 轴手性作为一类特殊的手性骨架一直以来得到了广泛的关注,经过多年发展成为不对称领域中一颗闪亮的明珠。手性磷酸作为有机小分子催化中的翘楚,在近二十年里实现了诸多手性化合物的催化不对称合成。本文报道了利用Friedl?nder反应催化不对称合成轴手性芳基喹啉类化合物的研究。喹啉骨架在有机合成领域占有举足轻重的地位,广泛存在于天然产物、药物活性分子、配体及催化剂中。经典的Friedl?nder反应一直是构建喹啉骨架的有力策略,本文利用该反应实现了2-氨基二苯甲酮类化合物和乙酰丙酮的不对称反应,合成了一系列贫电子和富电子的轴手性4-芳基喹啉衍生物。该方法操作简便、底物适应范围广,可实现克级反应,具有一定的合成应用价值。同时,我们通过机理研究发现,该反应首先生成烯胺中间体再发生分子内亲核进攻,从而实现轴手性4-芳基喹啉衍生物的合成。在此基础上,我们发展了手性磷酸识别轴手性联芳基喹啉类化合物的研究。近年来,通过手性溶剂化试剂的使用,核磁共振波谱技术已被成功用于手性化合物光学纯度的分析,相关方法具有操作简单、测量快速、检测灵敏等特点。本文以手性磷酸作为手性溶剂化试剂在核磁共振条件下实现了对轴手性联芳基喹啉化合物的有效识别,并完成了对不同光学纯度化合物的手性检测。该方法底物范围较广,具有一定的理论研究和实际应用价值。

关键词： DPPAPs类天然产物   B型PPAPs类天然产物   双环[3.3.1]壬烷三酮   串联Dieckmann缩合   不对称合成   绝对构型鉴定  

摘要： 目的:PPAPs类天然产物在抗病毒、抗肿瘤等方面表现出良好活性,而这类化合物有绝对构型确定和分离提取困难等方面的问题。为解决这类化合物的构型和来源问题,本文提出用合成的方法确定这类PPAPs类化合物的绝对构型,建立一种适用性广的方法学快速合成这一类带有手性侧链的B型PAPPs类化合物;合成出一系列这些PPAPs类天然产物及类似物,测定生物活性,探究其构效关系,同时为寻找结构更简化、活性更好的先导化合物奠定基础。方法:基于PPAPs类天然产物的结构复杂性,本文先以结构更为简单的PPAPs类天然产物的生物降解产物—去羰基PPAPs类化合物(DPPAPs)为着手点。DPPAPs类化合物是含有三个手性中心的六元环酮结构。六元环上手性中心通过构建链状手性关环前体,在成环前引入,使反应基团有更好的选择性、避免了手性基团在后期引入遇到位阻大等问题。侧链手性通过Evans辅基控制,最后链状底物用Dieckmann缩合完成去羰基PPAPs化合物的六元环酮骨架。通过对去羰基PPAPs类化合物的不对称合成验证Dieckmann缩合的可行性,为手性PPAPs类天然产物合成奠定基础。以合成去羰基PPAPs类化合物的方法构建PPAPs天然产物双环[3.3.1]壬烷三酮核心骨架,通过酰基化引入环上最后一个酰基。将合成产物的核磁谱图与旋光数据与发现的天然产物的核磁谱图与旋光数据对比,确定天然产物的绝对构型。结果:首次不对称合成了去羰基PPAPs类化合物Norsampsone A、Norsampsone B、Garcinielliptones N、Garcinielliptones O及Hyperscabrin A,尽管它们在测试的癌细胞株(A549,SNU-1,786-O,and KMS-11)上并无显著活性,但为这一类天然产物的合成和结构鉴定提供了更优的选择。在PPAPs类化合物方面,本文首次不对称合成出天然产物guttiferone F、eugeniaphenone和(+)-xanthochymol,并同时合成了它们的非对应异构体,首次确定了这些化合物的绝对构型,揭示了这一类带有手性侧链的PPAPs类化合物与其非对应异构体间构效关系,解决了这一类天然产物的结构鉴定和来源问题。结论:本文首次完成了5个去羰基PPAPs类天然产物的合成,解决了它们的结构问题。在此基础上用最多14步的反应高效简便地完成了3组带有手性侧链的B型PPAPs类天然产物产物的不对称全合成。围绕着解决PPAPs类天然产物的结构问题为出发点,本文打破现有的常规结构鉴定手段,建立合成的方法学确定了这类天然产物的绝对构型,为这一类天然产物的结构鉴定提供了新的方法。通过这一方法可以解决带有手性侧链的B型PPAPs类天然产物构型和来源的问题。其次,通过这种方法,本文得到了这类PPAPs类天然产物其余的非对应异构体,得到了完整的构效关系数据,可为进一步发现结构简化的先导抗肿瘤药物提供借鉴。

关键词： 灵芝杂萜   不对称合成   工艺设计   SinensilactamA   CochlearolA  

摘要： 本论文由以下三个部分组成:　　第一章介绍了近些年灵芝杂萜类天然产物的合成研究进展。　　第二章主要阐述了(±)-Cochlearol A的合成研究。在第一条路线中，我们成功构建出A，B环后，设想将底物2-6的五元环内双键氧化断裂，然后构建C，D环。但是底物2-6的五元环内双键很稳定，尝试了多种条件都没有成功，所以我们暂停了此路线。接下来，我们主要围绕底物2-17进行(±)-Cochlearol A的合成研究探索。经过多种尝试，最终采用化合物2-17先与丙烯酸甲酯发生Michael加成反应，然后在TfOH条件下发生傅-克反应得到化合物2-35。随后依次经过DIBAL-H选择性还原;DMP氧化;OsO4，NMO条件下的双羟化及p-TsOH条件下的缩醛形成四步反应得到关键中间体化合物2-43。此条路线的关键是在TfOH条件下发生傅-克反应高效的构建出苯并环已烯结构，收率为90％。　　第三章主要阐述了(+)-Sinensilactam A等六个杂萜类化合物的发散性不对称合成研究。我们以商业易得的2-氧代环戊酮甲酸乙酯和3-溴丙炔发生烷基化反应，然后将烷基化产物利用面包酵母进行生物催化还原，得到光学纯的化合物3-38后，再经过四步反应得到共同中间体3-15，随后采用发散性合成的策略完成了(+)-Sinensilactam A等六个化合物的不对称合成工作，ee值大于99％。这个工作的关键有如下两个部分:一是烷基化产物3-36运用生物酶进行催化还原得到光学纯的化合物3-38，然后合成出共同中间体化合物3-15;二是分别通过芳环或苯乙烯的双键对环氧进行开环构建出这些化合物的基本骨架，随后便可简洁高效的完成各个分子的不对称合成工作。其中，(-)-Lingzhiol的不对称合成总路线9步，总产率2.2％;(+)-Lingzhilactone B的全合成总路线12步，总产率2.8％;(+)-Lingzhilactone C的全合成总路线13步，总产率2.5％;(+)-SinensilactamA的全合成总路线13步，总产率1.1％;(+)-epi-Lingzhilactone B的全合成总路线10步，总产率5.2％;(+)-epi-Sinensilactam A的全合成总路线11步，总产率2.3％。

关键词： Batrachotoxin   Hajos-Wiechert反应   生物碱   合成策略   不对称合成   Tsuji-Trost反应   迈克尔加成   臭氧化  

摘要： 在已报道的800多种箭毒蛙素生物碱中,batrachotoxin因其极强的心脏和神经毒活性和复杂的分子结构引起了多学科的广泛关注.设计了一条与已报道的三条batrachotoxinin A的全合成路线不同的A环与CDE环通过Diels-Alder反应构建B环和整个分子中五环骨架的新策略.由于A环片段为已知化合物,CDE骨架的构筑成为本策略的关键.通过对这一策略即官能化的CD环的构筑的初步探索,首先合成了2-烯丙基-1,3-环戊二酮,然后与1.己烯-3-酮发生Michael加成反应得三羰基化合物.接着着重探索了基于该底物的Hajos-Wiechert型反应,以75％的产率和81％的ee值合成了烯丙基取代的CD环.后者经七步进行官能化,转化为CDE骨架的前体.

关键词： 生物催化   不对称合成   羰基还原胺化   辅酶再生   (S)-2-环丙基甘氨酸  

摘要： 非天然手性氨基酸（S）-2-环丙基甘氨酸具有广泛的生理活性,被广泛应用于多肽类似物的合成和新药开发,如大环饥饿激素受体拮抗剂、缓激肽B1受体拮抗剂、纺锤体驱动蛋白抑制剂,可用于抗菌、止痛、抗癌、抗惊厥和神经退行性疾病的治疗。因而发展（S）-2-环丙基甘氨酸有十分重要的学术价值和应用前景。目前用于（S）-2-环丙基甘氨酸不对称合成的方法主要有:化学法、拆分法和生物法。相比传统的化学合成法,生物催化合成路线绿色环保,成为具有潜力的合成方法。现有的生物催化不对称合成（S）-2-环丙基甘氨酸主要是通过酶偶联法来实现的,羰基还原胺化酶和辅酶再生酶在不同的菌体中表达,在催化过程中,底物、产物以及辅酶必须通过细菌细胞膜进行细胞内外的物质扩散以及细胞间的物质交换才能保证生物转化过程的进行,传质阻力使物质扩散及交换所需时间延长,催化效率下降。针对此情况,本课题拟利用基因工程技术,将表达羰基还原胺化酶的基因与表达辅酶再生酶的基因通过柔性连接子连接,形成具有羰基还原胺化活性和辅酶再生活性的单链多肽,从而实现在单细胞中表达具有双活性中心的双功能融合酶。实现羰基不对称还原胺化和辅酶原位再生同时进行并循环往复,提高生物转化效率,建立生物催化不对称合成（S）-2-环丙基甘氨酸绿色高效的新方法。具体内容如下:1.构建重组酶表达载体,诱导重组酶的表达并优化表达条件。选取来自Bacillus cereus和Thermoactinomyces intermedius的亮氨酸脱氢酶（Leucine dehydrogenase）Bc-LDH和Ti-LDH作为羰基还原胺化酶。选用来自Komagataella pastoris的甲酸脱氢酶（Formatedehydrogenase）Kp-FDH作为辅酶再生酶。全合成目标基因序列,再与空白载体pET28a相连,得到重组质粒pET28a-kpfdh、pET28a-bcldh和pET28a-tildh。利用基因工程技术将表达羰基还原胺化酶的基因和表达辅酶再生酶的基因的C-端或N-端分别与连接子相连,形成四种重组表达质粒pET28a-kpfdh-linker-bcldh（pET28a-klb）、pET28a-bcldh-linker-kpfdh（pET28a-blk）、pET28a-kpfdh-linker-tildh（pET28a-klt）和pET28a-tildh-linker-kpfdh（pET28a-tlk）,获得双功能酶基因。DNA测序分析和琼脂糖凝胶电泳分析结果表明重组质粒均成功构建。重组质粒转化感受态细胞,IPTG诱导目标蛋白表达,通过SDS-PAGE分析和酶活性测定,得到重组酶的优化表达条件,Kp-FDH:25℃、0.2 mM IPTG、48 h;Bc-LDH:25℃、0.2 mM IPTG、48 h;Ti-LDH:25℃、0.4 mM IPTG、24 h;KLB:16℃、0.6 mM IPTG、48 h;BLK:16℃、1.0 mM IPTG、48 h;KLT:16℃、1.0 mM IPTG、72 h;TLK:16℃、0.4 mM IPTG、48 h。2.表征重组酶的基本酶学性质。首先,考察温度对酶活性的影响,得到重组酶的最适温度。Kp-FDH、Bc-LDH、Ti-LDH的最适温度分别为70℃、60℃、70℃;KLB、BLK、KLT、TLK中辅酶再生酶亚基最适温度分别为70℃、70℃、60℃、70℃;羰基还原胺化酶亚基最适温度分别为70℃、60℃、40℃、40℃。其次,考察pH对酶活性的影响,确定重组酶的最适pH。Kp-FDH、Bc-LDH、Ti-LDH的最适pH分别为6.0-9.0、9.0、9.0;KLB、BLK、KLT、TLK中辅酶再生酶亚基最适pH分别为8.0、9.0、9.0、9.0;羰基还原胺化酶亚基最适pH分别为9.0、9.0、7.0、6.0。然后,考察重组酶的热稳定性。通过比较发现,相比单功能酶,双功能融合酶在高温时稳定性有所下降,但在低温4℃和25℃时,热稳定性没有明显的变化。结果表明,通过连接子连接后,并没有改变两个酶低温状态的热稳定性。最后,测定重组酶的动力学参数。Kp-FDH的Km、kcat和kcat/Km分别为10.15、75.38和7.42;Bc-LDH的Km、kcat和kcat/Km分别为0.62、1204.56和1953.11;Ti-LDH的Km、kcat和kcat/Km分别为2.35、920.93和391.39;KLB辅酶再生酶的Km、kcat和kcat/Km分别为9.65、14.61和1.51;羰基还原胺化酶的Km、kcat和kcat/Km分别为0.88、653.85和740.53;BLK辅酶再生酶的Km、kcat和kcat/Km分别为13.99、7.16和0.51;羰基还原胺化酶

关键词： 过渡金属   苯并吡喃   不对称催化   氢芳基化反应   氢胺化反应   交叉脱氢偶联  

摘要： 手性二氢-苯并[b]吡喃类化合物广泛的存在于自然界的植物中,数量繁多,结构类型复杂,同时具有抗炎抑菌、抗氧化、抗自由基、抗肿瘤、调节血压、调节雌激素等广泛的生物活性。因此,该类结构的手性合成方法学研究一直是有机合成和药物化学研究中的热点和难点。不对称催化是现代有机合成的重要组成部分,是制备光学纯活性化合物最高效和直接的方法之一。本论文主要发展过渡金属催化的2H-色烯类化合物中碳碳双键的不对称氢官能团化反应,包括氢芳基化、硼氢化、氢胺化反应,高效、高对映选择性的合成手性3,4-二氢-苯并[b]吡喃类化合物;同时对钴催化3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃与咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的交叉脱氢偶联反应进行了研究。主要内容如下:以[Rh（cod）Cl]2和手性双膦配体（R）-Difluorphos为催化剂,实现了芳基硼酸与2H-色烯类化合物的不对称芳基化动力学拆分反应。在温和的反应条件下,以27%-47%的收率和92%-99%的对映选择性获得含有两个连续的立体中心的手性3,4-二氢-苯并[b]吡喃类化合物,根据单晶衍射图确定产物的绝对构型为（2S,3R）;同时以28%-44%的收率和74%->99%的对映选择性回收未反应的（R）构型的2H-色烯底物,动力学拆分因子s值高达532。根据相关文献和氘代实验结果提出了可能的反应机理:首先,[Rh（cod）Cl]2和（R）-Difluorphos在氢氧化钾作用下形成手性羟基铑物种,之后与芳基硼酸通过转金属化生成芳基-铑（Ph-Rh）中间体,2H-色烯底物与Ar-Rh配位插入到Ar-Rh中形成烷基铑中间体,然后烷基铑中间体通过发生1,4-Rh迁移形成芳基铑（Ar-Rh）中间体,最后和水发生质子化释放出产物和羟基铑催化剂物种。在此基础上,进一步以[Rh（cod）OH]2和（R）-Xyl-P-phos配体作为催化剂,实现了2H-色烯缩醛类化合物的不对称芳基化动态动力学拆分反应,以48%-85%的收率和71%-98%的对映选择性得到手性的3,4-二氢-苯并[b]吡喃类化合物,并且通过单晶衍射图确定产物的绝对构型为（2S,3R）。氘代实验再次证明反应经历了1,4-Rh迁移的过程。该反应的产物经过衍生化反应能够合成3-苯基异黄烷和α-苯基氢化香豆素。在氯化亚铜（CuCl）和手性双膦配体（R,R）-Ph-BPE催化下,实现了频哪醇二硼（B2pin2）与2H-色烯类化合物的不对称硼氢化动力学拆分反应,以一锅两步的方式高对映选择性的合成黄烷醇类化合物。在最优的反应条件下,以35%-48%的收率和95%->99%的对映选择性获得含有两个连续手性中心的黄烷醇化合物;同时以35%-47%的收率和92%->99%的对映选择性回收未反应的手性2H-色烯底物,动力学拆分因子s值达到1060。通过单晶衍射图确定产物的绝对构型为（2R,3S）。产物经过衍生化反应以两步63%的收率合成了金黄色葡萄球菌抑制剂（+）-儿茶素没食子酸酯（Catechin gallates）。在乙酸铜(Cu（OAc）2)和手性双膦配体（R）-DTBM-Segphos催化下,使用二甲氧基甲基硅烷为氢源,羟胺苯甲酸酯为氢胺化试剂,实现了2H-色烯类化合物的不对称氢胺化反应,以50%-88%的收率和59%-99%的对映选择性获得手性4-氨基-3,4-二氢-苯并[b]吡喃类化合物。通过X射线单晶衍射图证明了氢胺化产物的绝对构型（S）。以CoCl2·6H2O为催化剂,氧气为氧化剂,实现了3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃与2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶的交叉脱氢偶联（CDC）反应。在最优反应条件下,以52%-85%的收率获得一系列含有咪唑并[1,2-a]吡啶结构的3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃衍生物。该反应具有催化剂廉价易得、操作简单、环境友好等特点。根据相关文献和控制实验结果,提出了可能的反应机理。反应可能分两种途径进行,一种是3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃在氯化钴和氧气的作用下形成氧鎓离子中间体,然后与亲核试剂咪唑并[1,2-a]吡啶反应生成偶联产物,同时产生副产物水;另一种途径是3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃在氯化钴和氧气的作用下通过单电子转移形成自由基氧正离子,之后再通过单电子转移和去质子化形成氧鎓离子中间体,最后与亲核试剂咪唑并[1,2-a]吡啶反应生成偶联产物。

关键词： 天然产物合成   蕊木属吲哚生物碱   Kopsinilam   萜类   Sophopterocarpan A  

摘要： 本论文对蕊木属吲哚生物碱Kopsinilam和苦参属萜类化合物Sophopterocarpan A进行了合成研究。本文主要包含以下三章:第一章蕊木属Aspidofractinine类吲哚生物碱的合成研究(综述)本章对Aspidofractinine和Kopsinine以及近十年来常见的蕊木属吲哚生物碱的全合成研究做了简要综述。第二章Kopsinilam的不对称合成研究简要介绍蕊木属吲哚生物碱的分离和天然产物Kopsinilam的全合成研究工作。然后,基于前人的研究,开展Kopsinilam的不对称合成研究,经过三条合成路线的尝试,以一步核心的串联反应构筑了Kopsinilam的6,5,6,5-四环骨架,目前,该部分工作还在探索中。第三章Sophopterocarpan A的合成研究简要介绍了苦参属萜类化合物Sophopterocarpan A的分离。以商业可得的环己烯酮为起始原料,通过一步关键的锂溴交换,然后进攻分子内的环氧基团构筑起了Sophopterocarpan A的6,5,6-的三环骨架,目前,该部分工作还在进行中。

关键词： 艾滋病   依非韦伦   关键中间体   不对称合成   工艺优化  

摘要： 依非韦伦(Efavirenz)是由Merck公司研发的一种抗HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂，具有疗效佳、半衰期长、耐受性好的特点，(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇(1)是其关键的炔丙醇中间体，目前主要采用不对称合成法，但所得目标产物收率和选择性较低，因而研究和优化该中间体的合成工艺对依非韦伦的生产具有重要意义。　　本文以依非韦伦关键中间体(1)的合成工艺研究为主要内容，以获得较优对映选择性和较高收率的目标产物以及探索最佳工艺条件为目的，本文在结合相关文献报道的基础上，对传统合成工艺路线进行改进，并对合成工艺进行较为深入的研究。具体的合成方法如下：　　以对氯苯胺(2)为原料，化合物(2)与二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)反应得N‐叔丁氧基羰基‐4‐氯苯胺(8);中间体(8)与三氟乙酸乙酯在三氯化铝的催化下发生傅-克酰基化反应，产物在氯化氢/乙酸乙酯体系中脱Boc(叔丁氧羰基)保护得4‐氯‐2‐(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐(22);化合物22经碱化得4‐氯‐2‐(三氟乙酰基)苯胺(3);化合物(3)在手性配体(1R,2S)‐1‐苯基‐2‐(吡咯烷基)‐1‐丙醇的作用下与环丙乙炔氯化镁发生不对称加成反应得到目标化合物(1)。　　对四步反应进行了工艺设计和改进，通过单因素实验优化了反应参数，最终得到一条适合工业化的合成新路线，该路线总收率为79.8%，ee值为98.2%。该工艺路线革除了危险且昂贵的正丁基锂和有机锌试剂，降低了手性配体用量，原料成本经济，收率和对映选择性较高，具有较大的工业化运用价值。　　另外针对原工艺中手性配体价格昂贵，步骤繁琐等问题，本文选择手性配体(9S)-6′-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇(奎尼丁）进行研究。奎尼丁与二甲基锌、氟化钡、钛酸四异丙酯以及环丙乙炔形成手性有机钛配合物，而后与4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺反应得得目标化合物(1)。收率最高为78.7%，ee值为85%。该合成路线具有步骤短、操作简单、反应条件温和的优点，对依非韦伦的合成有重要借鉴意义。