关键词： 有机小分子催化   串联反应   O,O-缩醛化合物   色满   杂多环化合物   不对称合成  

摘要： 杂环是天然产物传统分类中最常见的一类骨架，杂环化合物中的杂原子特殊的性质往往有助于其与生物靶点的结合，从而表现出良好的生物活性。据统计，大约70%以上的上市药物都含有至少一个杂环。因此，在有机合成化学领域，杂环化合物的构建也是化学家们研究的热点。　　手性O,O-缩醛并环骨架常见于天然产物，尤其是碳水化合物结构当中。然而该类化合物的不对称合成方法却十分有限，主要包括手性底物的自由基环化和oxa-Diels-Alder反应，因此发展新的O,O-缩醛并环化合物的合成方法具有相当重要的意义。在本文第二章中，我们以半缩醛和硝基烯炔为原料，通过手性仲胺催化的Michael加成和Au催化的环化反应，高效实现了多取代O,O-缩醛并环化合物的不对称合成。　　色满作为杂环骨架中的一种，在天然产物和活性药物分子当中十分常见，例如具有抗氧化作用的维生素E等。而稠合了其他环系（螺环、桥环或者并环）的色满稠环化合物，由于其结构的复杂性，往往表现出特殊的生物活性。因此，如何高效实现复杂的手性色满稠环化合物的不对称合成，一直是药物化学领域和有机合成领域的研究热点。而有机不对称催化作为有机合成化学重要的研究方向之一，与传统的金属催化和酶催化相比，具有廉价易得、易于操作、绿色低毒等优点。因此，通过有机小分子不对称催化合成手性色满稠环化合物，有着重要的现实意义和巨大的应用前景。　　在本文第三章中，我们利用活性反转的策略，分别以2-羟基色满和2-羟基肉桂醛作为构建色满结构的合成砌块，与具有不同电性的吲哚衍生物反应，通过手性有机小分子仲胺催化和Lewis酸或Br?nsted催化的串联反应，首次实现了包含色满、吲哚和氧化吲哚结构的螺桥环和螺并环化合物的不对称合成。在本文第四章中，我们以2-羟基色满和丙二腈为原料，设计并合成了一种新型的色满类底物，利用该底物在碱性条件下经E1cb消除反应得到插烯中间体的性质，对Michael受体进行了筛选并确定了模型反应。在手性硫脲叔胺双功能催化剂的催化下，通过E1cb消除、Michael加成、oxa-Michael加成以及类Aldol缩合多步串联反应，以一种新的催化模式和反应途径实现了包含色满和色满酮结构并环化合物的不对称合成。同时该反应放大实验中催化剂用量最低可降至千分之一，显示出了极高的催化效率。在本文第五章中，为了进一步拓展该新型色满底物在合成杂多环化合物中的应用范围，我们以靛红衍生的3-取代氧化吲哚作为Michael受体，同样利用手性硫脲叔胺双功能催化剂的催化和E1cb消除反应的介导，通过多步串联反应实现类[4+2]环化，高对映选择性的构建了一系列具有色满和氧化吲哚结构的手性螺并环杂环化合物。　　综上所述，该论文利用半缩醛及其衍生物在反应体系中存在开-关环平衡以及具有多个反应位点的特点，通过有机小分子催化的串联反应，高效实现了具有O,O-缩醛结构和色满稠环结构等杂多环化合物的不对称合成，为该类杂环骨架的构建提供了新的方法和思路。

关键词： 杂环化合物   手性源合成   1,2-氧氮杂环丁烷   Mitsunobu反应  

摘要： 1,2-氧氮杂环丁烷是一种含有氮、氧两种重要杂原子的四元环化合物。该环状化合物结构独特,属于小环结构,且具有较高的环张力,因而可潜在性地用于发展新的合成反应,甚至是传统上难以获得的化学转化。然而,当前这类杂环化合物的合成及应用研究受到的关注较少。文献中,有关1,2-氧氮杂环丁烷的合成方法研究极少,特别是手性1,2-氧氮杂环丁烷的不对称合成方法仅有几例报道。鉴于此,发展一种高效的合成方法,以快速构建结构多样的手性1,2-氧氮杂环丁烷将具有重要的研究价值。在本论文中,我们设计并发展了一种简洁通用的3～4步合成路线,即以氨基酸为手性源分别制备了手性环氧和α-溴代羧酸酯类化合物,随后以这两类化合物为起始原料,经过简单的开环、亲核取代反应、保护基转换以及分子内的Mitsunobu关环反应,首次合成得到了一系列3-取代、4-取代、3,4-二取代的手性1,2-氧氮杂环丁烷化合物。该合成路线反应条件温和,操作简单,所得产物的总产率优良,并且具有优异的对映选择性(93-99%ee)。更重要的是,所有手性1,2-氧氮杂环丁烷产物均可以克级规模制备,这为探索这类化合物的合成应用研究奠定了良好的物质基础。在完成手性1,2-氧氮杂环丁烷化合物合成方法的基础上,我们随后初步开展了该类化合的合成应用的研究。我们发现1,2-氧氮杂环丁烷反应活性独特,环上的氧原子具有亲电性反应活性。在简单的碱性条件下,2-氰基-2-苯基乙酸甲酯可作为亲核试剂与手性1,2-氧氮杂环丁烷发生C-O键生成反应,即生成含有氨基链的醚类产物,该中间体再经分子内环化反应以51%的总产率,1.3:1的dr值得到了重要的吗啉类杂环化合物。这些初步结果证明了1,2-氧氮杂环丁烷的应用价值,也为我们后续深入的研究奠定了良好基础。

关键词： 不对称催化   氟化   3-官能团化-吲哚-2-酮   IDO2抑制活性  

摘要： 目的:光学富集的3,3-二取代-吲哚-2-酮化合物广泛存在于天然产物和生物活性分子中。尤其是,带有季3-氟立体中心的吲哚酮化合物是医药工业中具有重要应用的结构骨架。尽管多年来已设计出各种合成策略来靶向这种重要的分子结构,但它们的底物适用范围都有一定的局限。本课题将以3-官能团化-吲哚-2-酮为底物开展不对称催化氟化,并对产物进行初步的抑制IDO2的药理活性评价。方法:1.以2-(1-甲基-2-氧代吲哚-3-基)乙腈为模型底物,展开亲电氟化反应。2.将已报道的催化该类反应和实验室前期开发的具有高效催化效果的有机催化剂进行立体选择性筛选及优化;对反应媒介、无机碱、温度、催化剂载量等反应条件进行优化;3.检查该催化方案的底物适用范围,并预测反应可能的机制;4.评估代表性化合物的IDO2抑制效应。结果:1.含空间位阻较大的金刚烷基侧链的双功能脲化合物11g提供了最佳的催化效果;2.以Et OAc为溶剂、NaCO为碱在室温下进行不对称亲电氟化条件最优;3.成功合成了含氰基、羟基、酰胺等官能团的28个目标产物;4.初步的活性研究表明,化合物13a的IC=16μmol,与对照组比较抑制IDO2效果更加突出。结论:描述了使用富电子的氨基脲催化剂对3-官能化的吲哚酮对映选择性氟化。以良好的产率和立体选择性获得了各种N取代和未取代的3-官能团-3-氟吲哚-2-酮化合物。发现所得的对映体富集的3-亚甲基腈-3-氟吲哚-2-酮产物能够显著地抑制吲哚胺2,3-二加氧酶。

关键词： Catellani反应   芳基硼酸酯   邻位烷基化   降冰片烯   茄酮   不对称合成  

摘要： 1997年,Catellani教授开发了一种钯和降冰片烯协同催化体系,实现了芳基卤化物邻位和原位的双官能团化。在二十多年的时间中,该反应取得了许多里程碑式的进展,成为了一种广泛使用的合成多取代芳烃的策略。在传统的Catellani反应中,反应底物通常是芳基卤化物,由不稳定的零价钯启动反应。然而,最近几年的研究表明:Catellani反应也可以通过二价钯催化剂启动,从底物类型上可以分为吲哚和吡咯化合物、含导向基团的芳香化合物以及芳基硼化物。本论文第一部分工作围绕芳基硼化物参与的Catellani反应展开研究,取得了以下研究成果:成功地实现了芳基硼酸酯的邻位烷基化/原位炔基化反应。该反应具有原料廉价易得、无需额外添加膦配体、空气作为氧化剂、操作简单、室温即可反应、底物适用范围广泛、官能团兼容性好等优点。茄酮是一种重要的工业香料,卷烟工业对茄酮以及其相关香味物质的需求很大。但茄酮在烟叶中的含量极低,因此迫切需要发展高效的化学合成的工艺。目前为止,国内外已经报道过十多种合成茄酮的路线,但这些合成方法存在以下不足之处:（1）合成路线冗长、效率低、经济性差;（2）敏感的金属试剂的使用,操作难度大,生产安全难以保证;（3）主要针对茄酮消旋体的合成,少有不对称合成路线。本论文第二部分工作围绕茄酮及其三个异构体的高效全合成展开研究,取得了以下研究成果:利用有机小分子催化的不对称Michael加成反应和Horner-Wadsworth-Emmons反应作为关键步骤,反应仅通过两步转化,高效地完成了光学纯的茄酮（5S,6E）-solanone及其对映体茄酮（5R,6E）-solanone的克级制备;利用有机小分子催化的不对称Michael加成反应、Wittig反应和Suzuki偶联反应作为关键步骤,反应仅通过三步转化,高效地完成了光学纯的茄酮（5S,6Z）-solanone及其对映体茄酮（5R,6Z）-solanone的制备。四种立体异构体的总产率分别为41%、40%、37%和35%,ee值分别为88%、90%、91%和94%。本路线具有步骤短、原料廉价易得、所用试剂安全、操作简便等系列优点,实现了茄酮及其三个异构体的高效不对称合成,对深入挖掘这类香料的价值,开发绿色产业化技术具有重要意义。

关键词： 镍催化剂   烯烃双官能团化   不对称合成   多米诺反应   还原偶联  

摘要： 过渡金属催化烯烃的双官能团化反应，可以通过“一步”操作向烯烃双键引入两个不同的官能团，从而高效构筑含有手性中心的复杂而有价值的化合物，一直以来都是有机化学的重要课题。本文围绕廉价的过渡金属镍催化烯烃的不对称还原双官能团化反应展开研究，构建了一系列手性氧化吲哚与手性稠环戊基吲哚啉类化合物，具体如下：　　1、我们首次实现两种不同结构芳基溴化物对烯烃的还原双芳基化。该反应能够在还原条件下进行，不需要使用预先制备的芳基金属试剂。进一步，成功实现了镍催化烯烃的不对称还原双芳基化反应，在温和的条件下，高效、高立体选择性(90%-99% ee)地合成一系列含有手性季碳中心的3,3-二取代氧化吲哚类化合物，同时具有广泛的底物普适性与良好官能团耐受性。此外，我们还合成了σ-烷基-Ni(Ⅱ)络合物，通过一系列机理探究实验，提出了合理的反应机理。　　2、围绕镍催化烯烃的不对称还原双官能团化反应，我们采用Ni催化Heck环化/还原串联反应策略，进一步实现了芳基溴代烯酰胺与不对称内炔的高区域、高立体选择性的串联还原环化反应。从易得的原料出发，在简单温和条件下构建了一系列手性2,3-稠环戊基吲哚啉类化合物。

关键词： 金属催化   [4+3]环加成反应   不对称合成   氮杂卓并吲哚  

摘要： 氮杂卓并吲哚骨架广泛存在于多种天然产物或药物分子中,开发新型催化不对称合成方法,高效构建结构多样的手性氮杂卓并吲哚骨架是有机合成领域的研究热点之一,同时存在着巨大挑战。本论文发展了两类金属催化的不对称[4+3]环加成反应,分别构建了手性氮杂卓并[2,3-b]吲哚和氮杂卓并[1,2-a]吲哚骨架:1)利用Pd2(dba)3和亚磷酰胺配体催化氰基取代的三亚甲基甲烷和吲哚氮杂双烯发生不对称[4+3]环加成反应,以中等到优秀的产率(up to 98%)、优秀的非对映选择性(up to>20:1 dr)和良好到优秀的对映选择性(up to 99%ee)合成了一系列手性氮杂卓并[2,3-b]吲哚化合物。2)利用Cu(OTf)2和双噁唑啉配体催化乙炔基吲哚并噁唑酮与环丁酮衍生物发生不对称[4+3]环加成反应,以中等到优秀的产率和对映选择性合成了多种不同取代的手性氮杂卓并[1,2-a]吲哚化合物。

关键词： 钼催化   反式双羟基化   碳氢键活化   光催化   光氧化还原   镍催化   氢原子转移   十聚钨酸盐   不对称合成  

摘要： 在天然产物及药物活性分子合成中,烯烃的官能化为构建这些复杂分子提供了方便、有效的途径。近些年来,有机化学家通过氧化性策略、还原性策略和氧化还原中性策略发展了一系列烯烃的官能化反应。但是,发展新的烯烃的不对称官能化反应依旧有很大的挑战。本文的工作可以分为以下三个方面来研究烯烃的不对称官能化反应。第一部分:钼催化烯丙醇的不对称反式双羟基化反应的研究烯烃的不对称双羟基化是有机合成中的基本反应之一,但不对称反式双羟基化取得的进展远不及不对称顺式双羟基化。在这部分工作中,我们通过使用手性钼-异羟肟酸络合物作为催化剂,绿色环保的过氧化氢作为氧化剂,实现了烯丙醇的高对映和非对映选择性的反式双羟基化反应。该反应能够从简单的烯丙基醇前体开始以高对映和非对映选择的方式构造1,2,3-三醇结构单元。第二部分:光催化α-三氟甲基取代的烯烃的氢化酰基化反应的研究α-三氟甲基取代的烯烃受到亲核试剂的进攻后,很容易进行β-F消除反应。在这部分工作中,我们通过TBADT作为氢原子转移光催化剂,促进了酰基C-H键的活化,实现了对α-三氟甲基取代的烯烃氢化酰基化反应,并成功地避免了该反应中三氟甲基的β-F消除反应,从而提供了一种简便高效的合成β-三氟甲基取代的酮类化合物的方法,原子利用率为100%,并且对一系列官能团具有良好的耐受性。第三部分:镍/光共催化烯烃的不对称酰化氨基甲酰化反应的研究过渡金属催化的烯烃的双碳化反应是在碳碳双键上引入两个不同碳组分的强有力的途径。通过应用氧化还原中性策略或还原性策略,二组分或三组分的烯烃双碳化反应都取得了重大进展。在这部分工作中,我们应用光氧化还原策略实现了烯烃的不对称双碳化反应。在手性镍-PHOX络合物和TBADT光催化剂的协同催化下,实现了醛与带有氨基甲酰氯基团的芳基烯烃的不对称酰化氨基甲酰化反应。这是首次实现氢转移光催化剂和过渡金属协同催化的对烯烃的不对称双碳化反应。使用这个方法,我们合成了一系列带有四级碳中心的手性吲哚酮类化合物。

关键词： 过渡金属   手性苯并呋喃吖庚烷   手性1,3-烯炔化合物   1,5-烯炔化合物   不对称[4+3]环加成   不对称亲核反应   Doyle-Kirmse反应  

摘要： 手性化合物广泛存在于诸多药物、天然产物分子和其它功能材料分子中。因此,手性化合物的合成也是当前有机合成化学中的一个重要领域。在众多结构多样、功能各异的手性化合物中,手性苯并呋喃吖庚烷化合物和手性烯炔类化合物就是两类极其重要的功能性分子。该论文主要基于高效、经济的过渡金属催化不对称合成方法,发展实现了重要的手性苯并呋喃吖庚烷化合物和两类烯炔类化合物的高效合成。该论文主要分为两大部分: 第一部分:鉴于手性吖庚烷化合物的重要性和发展三亚甲基甲烷的不对称[4+3]环化反应的迫切性,利用钯-手性亚膦酰胺配体的催化体系实现了三亚甲基甲烷与苯并呋喃烯酮亚胺的不对称[4+3]环加成反应。该方法以高达92%的收率、高达99%的对映选择性和高的非对映选择性快速构建了含有两个相邻手性中心的手性苯并呋喃吖庚烷化合物。 第二部分:鉴于手性1,3-烯炔化合物和非共轭1,5-烯炔化合物的重要性和其不对称催化合成的缺乏,本文分别发展了过渡金属钯催化共轭的烯基炔丙醇酯的不对称亲核反应和铜催化炔基重氮酯与烯丙基硫醚的Doyle-Kirmse反应。 在过渡金属钯催化共轭的乙烯基炔丙醇酯的不对称亲核反应的研究中,主要利用了香豆素衍生物的远端亲核试剂,与烯丙基钯活性中间体发生不对称亲核反应。该反应以高达80%的收率和95%的对映选择性实现了含香豆素结构单元的手性1,3-烯炔化合物的催化不对称合成。该反应是首次非末端炔丙醇酯的远程催化不对称亲核反应。 铜催化炔基重氮酮酯与烯丙基硫醚的Doyle-Kirmse反应中,在铜盐和手性噁唑啉配体的催化体系下,可以得到80%的收率和72%的对映选择性,合成含有硫杂季碳手性中心的1,5-烯炔化合物。尽管该反应的立体选择性不高,炔基重氮酮酯与烯丙基硫醚的Doyle-Kirmse反应仍是合成非对称的1,5-烯炔化合物的一种高效的新方法。因此,在过渡金属铜盐的催化作用下,对该反应的底物范围进行了考察,完成了一些具有合成应用意义的含有硫杂季碳手性中心的1,5-烯炔化合物。 综上所述,该论文为合成了手性苯并呋喃吖庚烷化合物、含香豆素单元的手性共轭烯炔类化合物和含有硫杂季碳手性中心的1,5-烯炔化合物,提供了有效的催化不对称合成方法,丰富、发展了过渡金属催化三亚甲基甲烷的不对称[4+3]环化反应、共轭烯基炔丙醇酯的远端不对称亲核反应和炔基重氮酮酯的Doyle-Kirmse反应。

关键词： 手性化合物   不对称合成   亚胺   亚砜   N,O-缩醛   炔酰胺  

摘要： 手性是自然界中普遍存在的一种现象,同一化合物的不同构型通常具有不同的药用效果。自从19世纪60年代,知名的“反应停事件”被报道以来,药物分子的手性控制被医药学家和有机化学家们广泛重视。据统计,未来几年,手性药物的比例将占新合成药物的80%以上。建立高效、便捷的手性化合物不对称合成方法学是本课题组的重要研究方向和兴趣之一。其中,对含氮杂环生物碱的不对称合成研究是我们近年来主要研究目标之一。本论文主要包括以下几个部分:1.基于辅基诱导的亚胺与格氏试剂一锅串联反应,制备了不同构型苄基亚砜化合物,建立了亚胺和苄基亚砜的不对称加成方法学。本实验拓展多个含手性亚砜的邻氨基醇骨架,产物具有很高的非对映选择性(dr>99:1),产率在45%～81%之间。2.对上述所得产物之一2-73m在温和的酸性条件下转化为相应的反式-4-羟基-5-取代的2-吡咯烷酮,产率45%。同理可以得到反式-5-羟基-6-取代的2-哌啶酮类化合物。3.建立了新的吡咯或吡啶并噁嗪酮类化合物的有机合成方法学。本实验以炔酰胺和N,O-缩醛为原料,在金(Au)催化下发生环合反应生成吡咯或吡啶并噁嗪酮类化合物。本课题共拓展25个产物,具有良好的底物适应性,产率在43%-93%之间,整体产率较高,所有产物均无异构体存在(dr>99:1),具有很好的立体选择性。

关键词： 色酮-吡唑啉酮合成子   螺环吡唑啉酮   螺环氧化吲哚   螺环苯并呋喃酮   山酮素骨架   抗肿瘤活性  

摘要： 癌症作为全球性的疾病一直备受人们的关注和研究,主要是由于高居不下的癌症致死率。因此在癌症药物的研究上,寻求高效低毒的药物日益迫切。在过去的研究中,从天然产物出发作为药物的基本合成骨架或药物的基本母核进行的一些结构的修饰合成越来越受到人们的重视。20世纪60年代初发生在西方的“反应停(沙利度胺)事件”,其中的右手构型化合物(R-构型)具有抑制妊娠反应和镇静作用,而左手化合物(S-构型)则有致畸性,使得人们对药物的分子结构及其光学活性体的药理研究越来越精确,从而在药物小分子的合成中化合物不对称合成越来越重要。本论文的研究根据药物拼接原理和活性骨架跃迁的原理,通过不对称合成反应的方法进行合成研究。通过分子间、分子内的Michael/Michael[4+2]环加成在双功能奎宁硫脲的不对称催化剂的催化下高效的构建了同时含有螺环吡唑啉酮、螺环氧化吲哚的六氢山酮素骨架的化合物3系列和同时含有螺环吡唑啉酮、螺环苯并呋喃酮的六氢山酮素骨架的化合物5系列。然后对合成的化合物进行体外的抗肿瘤活性研究评价,希望找到一些活性较好的先导化合物骨架,丰富化合物的分子库,为日后的药物研究提供一定的基础;同时为不对称合成六氢山酮素类化合物提供一条新的高效不对称思路。第一部分是首次合成的双功能色酮-吡唑啉酮合成子,色酮-吡唑啉酮与3-烯氧化吲哚首次合成同时具有螺环吡唑啉酮、螺环氧化吲哚的连续五个手性碳中心的六氢山酮素骨架化合物30个(3a-3d’),其中经过前期的两个无取代模板反应的筛选,在奎宁硫脲的催化下产率为69%-87%,非对映选择性高达20:1(dr up to20:1),对映选择性高达99%(ee up to 99%);色酮-吡唑啉酮合成子与3-烯苯并呋喃酮首次合成同时具有螺环吡唑啉酮、螺环苯并呋喃酮的连续五个手性碳中心的六氢山酮素骨架化合物8个(5a-5h),选用与上述一样最优的反应条件,在奎宁硫脲的催化下产率为55%-87%,非对映选择性高达20:1(dr up to 20:1),同时对映选择性高达99%(ee up to 99%)。化合结构经过H NMR、C NMR、MS-ESI确证,化合物的dr值由H NMR、C NMR、HPLC共同确定,ee值由HPLC确定。第二部分工作是对合成的38个化合物进行体外抗肿瘤活性评价。以临床常用的抗癌药物顺铂作为阳性对照,对合成的38个含有螺环吡唑啉酮、螺环氧化吲哚、螺环苯并呋喃酮的六氢山酮素类化合物采用MTT法进行体外抗肿瘤活性研究,考察这些化合物对人慢性髓性白血病细胞系K562的抗肿瘤生物活性。其中阳性对照顺铂对K562肿瘤细胞的IC为20.57μmol/L,与其相比其中化合物由spss软件(19版本)分析得到3d、3h和5g、5h对K562细胞半抑制浓度IC,其中化合物3d对K562肿瘤细胞的IC为51.09μmol/L;化合物3h对K562肿瘤细胞的IC为45.17μmol/L;化合物5g对K562肿瘤细胞的IC为51.21μmol/L;化合物5h对K562肿瘤细胞的IC为47.08μmol/L;其它化合物对K562肿瘤细胞活性与3d、3h、5g、5h和顺铂比较抑制作用较低。