关键词： 手性药物   天然药物   中药   不对称合成   药理作用   新药研发  

摘要： 手性化合物在自然界中广泛存在。许多天然药物分子均含有手性中心,且药物的药理活性与分子的手性结构密切相关。在已知的传统中药体系中,存在着大量的手性药物分子,这些药物分子被广泛应用于各类临床治疗诊断中。因此,研究手性分子在中药中的存在形式和作用机制,对于深入探索中药的药理、药效至关重要。以中药中的手性天然药物分子为研究对象,旨在阐述其手性结构、化学与生物合成方法、药理活性与手性的相关性,以及手性药物在临床应用中的重要进展,探讨中药源手性药物研发的前景。

关键词： 不对称合成   轴手性   阻转异构体   中心手性   生物活性分子   手性配体   天然产物   对映选择性  

摘要： 轴手性呋喃骨架是一类五元杂芳基阻转异构体,构成了许多天然产物、生物活性分子的核心单元[1-2](图1a).因此,发展催化不对称构建轴手性呋喃骨架对于发展生物活性分子、手性配体和催化剂具有极其重要的意义.然而,从2017年,Rodriguez、Bonned等[3]通过氧化中心手性转化为轴手性的策略,对映选择性地合成了呋喃类阻转异构体后,关于催化不对称构建轴手性呋喃骨架的报道就屈指可数.这些已构建的轴手性呋喃骨架主要是基于五元-六元呋喃类骨架的3-芳基苯并呋喃和兼具中心手性的3-芳基苯并呋喃,仅有一例构建轴手性五元五元呋喃类骨架的报道[4](图1b).

关键词： 黑腹尼虎天牛   接触性信息素   手性源   (S)-环氧丙烷   不对称合成  

摘要： 黑腹尼虎天牛是一种危害林木与果树的蛀干害虫,其接触性信息素为(R)-9-甲基二十七烷、(R)-7-甲基二十五烷和(R)-7-甲基二十七烷.以(S)-环氧丙烷为手性源,环氧丙烷与格氏试剂的开环加成、仲磺酸酯与格氏试剂的SN2烷基化以及手性醛的Wittig偶联为关键步骤,发展了一种新的合成黑腹尼虎天牛接触性信息素的方法.

关键词： 不对称合成   [3+2]环加成   噁唑烷-2-酮   紫杉醇侧链  

摘要： 研究了一种α,β-环氧羧酸酯与异氰酸酯之间的[3+2]环加成反应.以溴化镁为催化剂,通过α,β-环氧羧酸酯与异氰酸酯发生[3+2]环加成反应,高效地合成出手性噁唑烷-2-酮.反应具有良好的底物适应性,对于手性环氧化合物参与的反应,产物对映体过量值保持良好.产物在碱性条件下开环,合成出紫杉醇C-13侧链((2R,3S)-3-苯甲酰胺-2-羟基3-苯基丙酸甲酯),光学纯度高达97%ee.

关键词： IDO1抑制剂   合成工艺   创新药   硫亚胺化   不对称合成  

摘要： 目的优化新型IDO1抑制剂HS-10319的合成工艺。方法以丙二腈为起始原料,经硝化、重排、肟化、脱水缩合、重氮化反应得到4-氨基-N′-羟基-1,2,5-噁二唑-3-亚甲酰氯(4);另以二甲基二硫醚为起始原料,经氧化反应后与二丙酮-D-葡萄糖在碱性条件下反应得到高立体选择性的S构型甲基亚砜化合物(7),7经取代、胺化反应后与中间体4发生取代反应,然后经重排、重氮化、取代、环合、缩合和水解反应得到目标化合物HS-10319。结果与结论目标化合物及其关键中间体的结构经1H-NMR、13C-NMR和MS谱确证,总收率为8.06%(以丙二腈计),纯度为98.9%(HPLC法)。优化后的工艺参数设置合理、工艺稳定性好、产品质量稳定且易于控制,适合工业化生产。

关键词： 光氧化还原   手性磷酸催化   二氢喹喔啉-2-酮   不对称Minisci反应  

摘要： 二氢喹喔啉-2-酮是一种双环苯稠合哌嗪类化合物,许多的研究表明,它们具有潜在的治疗特性,特别是抗病毒和抗炎活性,因此它的合成方法受到广泛关注。但是二氢喹喔啉-2-酮的3位有取代基时,会为化合物引入潜在的手性复杂性,这对该化合物运用到药物中是非常不利的,因此合成光学活性的二氢喹喔啉-2-酮衍生物是很有必要。 本研究使用了有机光敏剂(DPZ)与手性磷酸协同催化,通过三组分串联加成之后再缩合成环构建一系列光学活性的二氢喹喔啉-2-酮衍生物。各种底物产率中等,ee值至高99%。并且采用实验与DFT理论计算等方法探究反应机理,对反应历程有了较为清楚的了解。 该反应成功通过不对称Minisci反应实现了含有两个相邻叔立体中心的基于二氢喹喔啉-2-酮的双环变体的不对称合成,条件简单温和,底物范围广,展现了一种很有前景的合成方法。

关键词： 轴手性芳基异喹啉   有机催化   不对称酰基化   对映选择性氧化   手性酮催化   绿色环保  

摘要： 轴手性分子由于其在催化不对称合成领域中作为配体和催化剂的优异表现受到越来越多的关注。轴手性芳基异喹啉作为其中一类核心骨架,具有独特的结构和化学性质,在多种不对称转化中展现出富有竞争力的对映选择性诱导能力。然而,目前在工业上合成芳基异喹啉类化合物仍比较依赖于1-卤代异喹啉与芳基硼酸的交叉偶联反应。原料来源受限及原子利用率差等因素使得具有芳基异喹啉骨架的催化剂及配体的市售价格均十分昂贵。同时,这类骨架的不对称构建从1993年开始探索至今已发展了多种策略,包括化学拆分,动力学拆分或动态动力学转化以及不对称环化等。但是其中大部分报道都需要使用昂贵的过渡金属与手性配体,这也在一定程度上限制了轴手性芳基异喹啉化合物在催化不对称合成中的进一步应用开发。因此,从更为廉价易得的原料出发,借助更为绿色环保的有机催化平台,开发更多经济、实用、高效的策略来不对称构建轴手性芳基异喹啉骨架具有重要的研究意义。本论文以此为主要研究目标,通过对QUINOL(1-(isoquinolin-1-yl)naphthalen-2-ol)骨架上官能团的多样式不对称转化,借助(动态)动力学拆分策略实现了轴手性芳基异喹啉骨架的催化不对称构建,获得了一系列具有应用前景的配体和催化剂。主要研究内容包括: 首先,从价格低廉的异喹啉和2-萘酚底物出发在无金属催化下通过偶联后氧化快速合成了QUINOL氮氧化物。利用骨架上的酚羟基,以肉桂醛为酰基化试剂,借助手性氮杂卡宾(NHC,N-heterocyclic carbene)催化,实现了QUINOL氮氧化物的动力学拆分,以高达99%的ee值回收轴手性QUINOL氮氧化物。产物能够进一步转化为QUINAP(1-(2-(diphenylphosphanyl)naphthalen-1-yl)isoquinoline)且对映体纯度得到很好的保持。此外,通过对肉桂醛当量的调整,能以大于40%的收率及高达93%的ee值获得QUINOL氮氧酰基化产物。对比之前的工作,该策略不需要在底物上预置官能团,能直接利用QUINOL氮氧化物自身的结构进行转化,为轴手性芳基异喹啉氮氧化合物的合成提供了一种新的更为绿色环保的有机合成策略。 其次,利用芳基异喹啉骨架的异喹啉部分,通过轴手性酮对氮原子的选择性催化不对称氧化反应实现了QUINAPO((1-(isoquinolin-1-yl)naphthalen-2-yl)diphenylphosphine oxide)类化合物的动力学拆分。该反应具有良好的底物普适性,最高能以50%的收率,95%的ee值回收轴手性QUINAPO类化合物,以及最高51%的收率,93%的ee值合成轴手性QUINAPO N-氧化物产物。经过还原能获得两种构型的轴手性QUINAP且对映选择性保持。同时,轴手性QUINAPO N-氧化物作为路易斯碱催化剂在多种不对称转化中表现出良好的对映选择性控制能力。该手性酮催化氧化模式同样可以用于QUINOL类化合物的动力学拆分以及芳基吡啶类化合物的不对称转化。通过有机催化的方式,在避免过渡金属使用的同时为具有不同取代基的轴手性QUINAP衍生物的合成提供了一种新的方式。 最后,手性酮催化不对称氧化被成功应用于构筑轴手性联异喹啉氮氧化合物。在已有报道中,该类骨架的手性来源仅依赖于与[1,1'-binaphthalene]-2,2'-diol(BINOL)共结晶拆分,结构类型较为单一且主要为3,3’-位含有不同芳基取代的C2对称结构。而通过手性酮参与的1,1’-联异喹啉的催化不对称氧化可同时合成C2对称及非C2对称两种类型轴手性联异喹啉氮氧化合物,为该类骨架的合成提供了一种催化不对称的策略并丰富了催化剂结构类型。以上三种方式均是在更为绿色环保的有机催化的策略下进行的,同时反应的产率以及对映选择性控制均有了一定提升,为进一步的应用于工程化生产奠定了基础。

关键词： N-氟代酰胺   喹喔啉-2(1H)-酮   甘氨酸衍生物   1,5-氢迁   不对称合成  

摘要： 含氮有机分子普遍存在于天然产物、生物活性分子和药物中。目前,据统计FDA批准的小分子药物中有超过80%的药物至少含有一个氮原子。因此,快速高效地合成具有生物活性的含氮化合物,在医药研究和药物开发中至关重要。而酰胺作为有机化合物中一类重要的官能团,广泛存在于许多天然产物、有机材料和医药中间体中。据估计,大约25%的上市药物中都含有酰胺官能团。因此,通过一种高效的合成策略,将酰胺官能团引入到含氮杂环化合物中形成一类具有独特性质的化合物,有可能表现出优异的生物药理活性。本文的研究内容包括两个部分: 本文第一部分介绍了可见光促进N-氟代酰胺与喹喔啉-2（1H）-酮的远端C（sp3）-H杂芳香化反应。该反应通过单电子转移（SET）形成酰胺自由基,随后该酰胺自由基经历1,5-氢原子迁移（1,5-HAT）和交叉脱氢偶联实现了喹喔啉-2（1H）-酮的C（3）位官能团化。利用该简单高效的光催化合成策略,在室温下即可合成一系列具有重要生物活性的3-烷基喹喔啉-2（1H）-酮衍生物（>60例）。更重要的是,该反应是在无金属和外部光催化剂条件下进行的,表现出了广泛的底物范围,良好的官能团耐受性,以及高的化学选择性和区域选择性。 本文第二部分介绍了铜催化N-氟代酰胺与甘氨酸衍生物和多肽的不对称远端C（sp3）-H烷基化反应,合成了高价值的富含非天然对映体的α-氨基酸（α-AA）衍生物和多肽。该反应成功的关键是通过甘氨酸衍生物和手性膦铜催化剂的配位原位生成的铜配合物,它不但可以催化N-氟代酰胺的单电子还原,而且还可以控制烷基化反应的立体选择性。更重要的是,所有类型（伯,仲,叔,甚至是α-氧基）的δ-C（sp3）-H都可以通过动力学上有利的1,5-氢原子迁移过程实现活化。