关键词： IDO1抑制剂   合成工艺   创新药   硫亚胺化   不对称合成  

摘要： 目的优化新型IDO1抑制剂HS-10319的合成工艺。方法以丙二腈为起始原料,经硝化、重排、肟化、脱水缩合、重氮化反应得到4-氨基-N′-羟基-1,2,5-噁二唑-3-亚甲酰氯(4);另以二甲基二硫醚为起始原料,经氧化反应后与二丙酮-D-葡萄糖在碱性条件下反应得到高立体选择性的S构型甲基亚砜化合物(7),7经取代、胺化反应后与中间体4发生取代反应,然后经重排、重氮化、取代、环合、缩合和水解反应得到目标化合物HS-10319。结果与结论目标化合物及其关键中间体的结构经1H-NMR、13C-NMR和MS谱确证,总收率为8.06%(以丙二腈计),纯度为98.9%(HPLC法)。优化后的工艺参数设置合理、工艺稳定性好、产品质量稳定且易于控制,适合工业化生产。

关键词： 肌红蛋白   定向进化   不对称合成   酶促反应   内酰胺化合物  

摘要： 内酰胺化合物在生物活性物质和药物分子中广泛存在,不对称合成该类化合物在药物合成中具有十分重要的意义。近年来,Arnold、Fasan等课题组发现工程化的血红素蛋白可作为生物催化剂,通过乃春转移实现分子间和分子内的C-H胺化反应,进一步拓展了C-H功能化,但通过该策略合成内酰胺化合物很少有报道。通过对本课题的研究发现肌红蛋白可催化酰氧基酰胺类化合物分子内环化不对称合成内酰胺化合物,并通过定向进化发现肌红蛋白变体（L104Y）可显著提升内酰胺的产率。以下是主要研究内容: （1）构建肌红蛋白质粒,在大肠杆菌中成功表达了肌红蛋白。 （2）使用化学法合成了一系列的酶促反应底物酰氧基酰胺类化合物。发现肌红蛋白可催化N-苯甲酰氧基-4-苯基丁酰胺C-H酰胺化,生成5-苯基-γ-内酰胺化合物,并表现出良好的活性（产率:27.30%）和对映选择性（>99%ee）。对该反应的反应条件如p H、温度、助溶剂等进行优化,确定了最优的反应条件,将产率提升至34.71%。 （3）使用Schr（?）dinger Maestro、Pymol等软件将蛋白与小分子化合物进行对接与可视化分析,选择了11个特定的氨基酸进行单点突变。发现将104位的亮氨酸突变为含芳香结构的氨基酸（L104Y、L104F、L104H）均可在一定程度内提高5-苯基-γ-内酰胺的产率,特别是L104Y可将5-苯基-γ-内酰胺产率提升至47.87%,对映体过量大于99%。 （4）对该反应底物的普适性进行了研究。在底物分子的4-苯基丁酰胺部分引入对位取代基,包括吸电子的-Br、-F以及给电子的-CH3、-OCH3,发现这些底物在肌红蛋白的催化下均表现出良好的反应活性。其次研究了苯甲酰氧基部分对内酰胺产率的影响,通过将其替换为特戊酰基、二噁唑烷酮等不同基团,发现上述大部分底物都具有良好的普适性。 综上所述,通过对本课题的研究,为内酰胺化合物的合成提供了一种新的研究思路和方法。

关键词： 不对称合成   三氟乙胺   肉桂枝枯病   可可毛色二孢菌   Mannich加成  

摘要： 肉桂树,属于常绿乔木类别。这种树原本生长在中国,特别是在中国的广西、广东、海南、云南、福建、江西、湖南和四川等省份的部分地区,如今已被广泛种植于热带及亚热带地区。然而,近年来肉桂树遭受了枝枯病的严重侵袭,这是一种极具破坏性的病虫害,导致桂皮、桂油、桂枝等产量大幅度减少,甚至出现绝收的情况。经过研究发现肉桂木蛾、肉桂双瓣卷蛾、泡盾盲蝽这三类害虫会携带并传播病原菌—可可毛色二孢菌(Lasiodiplodia theobromae),这被认为是导致肉桂枝枯病的主要原因。当前,对于肉桂树枝枯病的防治手段,农业防治只能起到预防和减轻病情的作用,但经济成本较高;生物防治方法相关报道较少几乎不存在;而化学防治虽然作为主要的防治手段,但其副作用明显,并可能导致病原菌产生抗药性。因此,寻找更为有效且环保的化学防治方法,成为了当前亟待解决的问题。含氟药物是一类在医疗领域广泛应用的药物,这类药物因其独特的化学性质而在多种疾病的治疗中发挥着关键作用。特别是三氟乙胺这种分子骨架存在于许多药物和具有药物活性的天然产物及其衍生物中,但目前对可可毛色二孢菌的小分子化合物抑制研究甚少,所以本文将合成的三氟乙胺类化合物及其衍生物进行了抗可可毛色二孢菌活性研究,整体有超过100种化合物表现出了抑制作用,最高可达99%抑制率。 本论文主要设计并合成了手性三氟乙胺类化合物、三氟甲基异噻唑类化合物和β-酰氧基酯类化合物,建立了合成这三种化合物的新型反应方法和模式,并对所有化合物进行了体外抗可可毛色二孢菌抑制活性测试。分如下几个部分: 研究了芳基乙炔作为亲核试剂与(R)-N-叔丁基亚磺酰基-3,3,3-三氟亚胺进行不对称Mannich加成反应。以Li HMDS作为有机碱,无水二氯甲烷作为反应溶剂,反应2.5小时以得到一系列炔丙基胺类化合物。反应虽然立体选择性不高,但是通过常规柱色谱法可以容易地分离两种非对映体。同时该方法也适用于大规模合成。该反应方法条件温和,底物适应性较好,充分展示了合成策略的高效性和适应性。 研究了在三氟乙酸存在下,三氟甲基化的炔丙基胺发生分子内环化反应,得到了3-(三氟甲基)异噻唑衍生物作为产物。以二氯甲烷作为溶剂室温下反应4小时得到异噻唑衍生物。该新型反应底物表现出较高的耐受性,反应操作简单,底物范围广。反应进行了克级放大量实验,产率可以保持78%。这项工作代表了第一个涉及叔丁亚磺酰基转化的例子,并为制备多官能化异噻唑提供了有价值的方法。 研究了α-氟化芳基磺酰基偕二醇的不对称去三氟乙酰化Mannich反应。三乙胺作为碱,加入分子筛,Li Br作为促进剂,在无水四氢呋喃中-78℃中搅拌反应4小时得到β-三氟甲基-β-氨基砜。反应的底物范围广泛且拥有高产率(最高可达86%)和高立体选择性(最高可达>99:1)。该方法在克级反应中依旧表现良好,条件简单,操作方便,为合成手性含氟氨基砜和二氟甲基化合物提供了新的策略。 研究了香紫苏内酯作为一种新型亲核试剂与手性三氟亚胺的不对称Mannich反应。以Li HMDS作为有机碱试剂,无水四氢呋喃作为溶剂,在0℃下反应半小时得到β-亚磺酰胺香紫苏内酯。反应底物范围广且可以表现出高产率(最高可达98%)和高立体选择性(最高可达98:2:0:0)。该方法在克级反应中依旧表现良好,且保持较高非对映选择性。该反应条件温和,操作方便,为合成氨基烷基(芳基)香紫苏内酯衍生物提供了新的策略。 研究了一种用3-氟氧化吲哚和三氟亚胺不对称Mannich加成反应合成β-氨基-β三氟甲基氧化吲哚的新方法。用Li HMDS作为有机碱,无水二氯甲烷作为溶剂在-78℃下反应1小时得到预期产物。反应的底物范围广,可保持优秀的产率(最高可达99%)和高非对映选择性(最高可达>98:2)。对反应进行了放大量验证实验,依旧能以高产率和高非对映选择性得到产物。此方法为合成含氨基和三氟甲基的3-氟氧化吲哚类化合物提供了更简单、温和的条件和方法,可作为其之后构建药物和修饰天然产物的重要工具。 研究了一种新型的不含α稳定吸电子基团的β-酯基重氮化合物与羧酸进行的O-H插入反应。以四氯化碳作为溶剂,亚硝酸叔丁酯作用下在60℃下反应5小时得到β-酰氧基酯。反应底物范围广且保持高产率(最高可达99%),底物还包括天然产物和药物。还进行了放大量验证实验且产率不会降低。此方法为合成β-酰氧基酯类化合物提供了很多可能性,可作为天然产物和药物的重要修饰工具。 对合成的所有化合物进行了体外抗可可毛色二孢菌活性研究。化合物浓度为50μg/m L,整体抑制率由低到高不等,最高可达99%抑制效果。抑制表现最优为三氟甲基异噻唑类化合物,其次是三氟甲基炔丙基胺类化合物和β-氨基-β-三氟甲基砜类化合物,中等抑制作用为β-氨基香紫苏内酯类化合物和β-酰氧基酯类化合物,

关键词： 不对称合成   氧化吲哚螺环化合物   Michael加成   Friedel-Crafts反应   硝基烯炔   3-取代氧化吲哚  

摘要： 氧化吲哚螺环结构广泛存在于天然产物当中,是许多活性化合物的基本骨架和药效团。因此,氧化吲哚螺环化合物的不对称合成成为近年来有机合成领域的研究热点,探索新的不对称合成方法构建具有特殊骨架的氧化吲哚螺环化合物具有十分重要的研究意义。 本文第一部分根据螺环环系大小的不同,简要介绍了三元、四元、五元以及六元氧化吲哚螺环化合物的不对称合成研究进展。基于不同结构的3-取代氧化吲哚衍生物为底物,采用手性硫脲、方酰胺、卡宾和仲胺等有机小分子催化以及Sc、Mg、Ni、Co、Au、Zn等金属/手性配体催化,通过多步串联反应或接力反应,可高效实现不同环系氧化吲哚化合物的不对称合成。 有机金属串联催化是合成目标化合物的常用方法,可实现单一催化体系无法实现的多种共价键的构建,本文第二部分基于有机/Au接力催化,实现了两类氧化吲哚螺环化合物的不对称合成。首先,以3-吡咯取代氧化吲哚和硝基烯炔为原料,在手性有机小分子催化剂的作用下,发生Michael加成反应,然后利用Au对炔基的活化,与吡咯发生Friedel-Crafts反应,高效实现了系列化二氢吲哚嗪-氧化吲哚螺环化合物的不对称合成;其次,以3-吲哚取代氧化吲哚和硝基烯炔为原料,同样利用有机小分子催化的Michal加成和Au催化的Friedel-Crafts反应,高效实现了系列化二氢咔唑-氧化吲哚螺环化合物的不对称合成。该类反应具有良好的底物适用性,所得产物收率最高可达96%,且具有优异的对映选择性(高达98%ee)。本文的研究成果可为氧化吲哚螺环化合物的不对称合成提供新的方法和路线,进一步丰富氧化吲哚螺环化合物的结构多样性。