关键词： 手性四氢异喹啉   动力学拆分   化学-酶法   多酶级联   去消旋化  

摘要： 光学纯1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物(THIQs),特别是1-取代THIQs,是重要的结构单元,广泛存在于药物以及天然生物碱中。近年来,利用氧化还原酶介导的生物催化法制备手性THIQs具有反应效率高、对映体选择性好、反应条件温和等优点,引起了广泛的关注。然而,到目前为止,这些生物催化的氧化还原法只局限于1-烷基,苯基,苄基或者芳基取代的THIQs的不对称合成。对于羧基取代的THIQs,由于缺乏可用的氧化还原酶,未有相应生物催化合成方法的报道。本文以外消旋1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸(1-TIC)为模式底物,通过筛选成功获得具有高度对映体选择性的氧化还原酶,建立了动力学拆分、化学-酶法以及多酶级联去消旋化反应体系,为制备手性1,2,3,4-四氢异喹啉羧酸类化合物(TICs)提供了有效的合成方法。论文主要研究内容如下:1、氧化还原酶库的构建与筛选:根据模式底物的化学结构特点,利用基因探矿技术,构建了一个包含D-氨基酸氧化酶(DAAOs)、L-氨基酸氧化酶(LAAOs)、L-氨基酸脱氨酶(LAADs)、氨基酸脱氢酶(AADHs)以及L-哌啶酸氧化酶(LPOs)的酶库。通过PCR扩增或化学合成获得目标基因,构建重组质粒并转入*** BL21(DE3)进行异源表达。以化合物1-TIC为底物,从表达成功的42个重组酶中筛选获得4个具有高度(R)-对映体选择性的DAAOs,10个表现出(S)-对映体选择性的LPOs。2、化学-酶法去消旋化合成(S)-TICs:上述4个(R)-对映体选择性的酶中,来源于腐皮镰孢菌(F solani)M-0718的FsDAAO催化活力最高。利用该酶实现动力学拆分制备(S)-羧基取代THIQs,转化率达50%,ee值>99%。NMR和HRMS分析结果表明底物(R)-1-TIC的氧化脱氢产物为3,4-二氢异喹啉-1-羧酸。该化合物可被化学还原剂氨硼烷(NH3·BH3)转化为外消旋1-TIC。在此基础上,成功构建了“一锅法”FsDAAO-NH3·BH3化学-酶法去消旋化反应体系,将外消旋羧基取代THIQs转化成了(S)-对映体,转化率达98%以上,ee值>99%。在制备规模上进行的去消旋化反应,产率可达82%,ee值>99%,取得了较好的反应效果。3、多酶级联去消旋化合成(S)-TICs:以化合物3,4-二氢异喹啉-1-羧酸为底物,评估了一组△1-哌啶-2-羧酸/△1-吡咯烷-2-羧酸还原酶(DpkAs)的催化活力和对映体选择性。其中,来源于恶臭假单胞菌(***)KT2440的PpDpkA催化活力最高且具有高度(S)-对映体选择性。基于反应可行性及兼容性评估,成功耦合FsDAAO催化的对映体选择性氧化脱氢反应和PpDpk介导的不对称还原反应,构建了“一锅法”多酶级联去消旋化反应体系,将外消旋羧基取代的THIQs转化成了(S)-对映体,转化率及ee值均>99%。在制备规模上合成了(S)-1-TICs,产率达91%,ee值>99%,与化学-酶法去消旋化反应体系相比,合成效率得到了进一步提高。4、动力学拆分制备(R)-1-TICs:利用CRISPR-Cas9技术敲除了 *** BL21(DE3)中D-氨基酸脱氢酶的小亚基基因dadA,获得对(R)-1-TIC无催化活力的*** BL21(DE3)ΔdadA宿主细胞。重新表达了 LPOs并评估其对模式底物1-TIC的催化活力,其中来源于八胞裂殖酵母(***)yFS286的SoLPO催化活力最高且具有高度(S)-对映体选择性。利用该酶进行动力学拆分反应,底物1-TIC及其衍生物的转化率达50%,(R)-对映体的ee值>99%。进一步分析表明底物(S)-1-TIC的氧化脱氢产物为(S)-1,4-二氢异喹啉-1-羧酸,因而不适于建立去消旋化体系。在制备规模上合成了(R)-1-TICs,产率达40%,ee值>99%。

关键词： 可见光催化   环加成   不对称合成  

摘要： 近年来,随着化学技术的不断发展,寻找一种简便,温和,无污染的反应条件成为了化学家们的目标。太阳光的储存量非常丰富,并且绿色无污染。光催化可以把太阳能转化成为化学能,进而驱动化学反应中的单电子转移过程,形成部分化学合成中所需要的活泼的自由基。相对于一些常规方法中比较苛刻的反应条件来言,光催化的反应具有反应条件温和,底物的官能团耐受性较高等优点。环加成反应是一种极其有用并且用途比较广泛的反应,经常用来构建碳环和杂环。在环加成反应中,狄尔斯-阿尔德反应(DA反应)和1,3-偶极环加成反应(Huisgen反应)是两种比较常见的环加成反应类型。五元环,例如环戊烷和杂环类似物,是有机合成中重要的结构单元之一。环戊烷作为结构母核,广泛存在于许多的具有生物活性的天然产物和人工药物中,[3+2]环加成反应是合成环戊烷的主要方法之一。由于固有的环应变引起的开环,环丙烷是非常通用的底物。活化的环丙烷与烯烃的[3+2]环加成合成环戊烷成为一种特别吸引人的合成策略。可见光光催化与[3+2]环加成反应的合并主要是通过使用光催化剂控制底物的氧化态来生成这些反应中已建立的反应性中间体。本课题使用DPZ(二氰基吡嗪类光敏化合物)作为光催化剂,手性磷酸作为氢键催化剂,可见光诱导3-甲氧基苯基环丙胺开环与不同种类的烯烃发生[3+2]环加成反应,构建多取代的手性环戊烷化合物,并且取得了高的产率以及高的对映选择性。

关键词： K.gibsonii SC0312   手性醇   不对称还原   共固定化   羰基还原酶  

摘要： 手性醇化合物在手性药物、食品香料、化学农药和液晶材料等领域发挥着重要的作用。生物法催化手性醇合成具有高对映体选择性、反应条件温和、反应溶剂绿色、可持续性等优点,受到了广泛的关注。然而,生物催化剂在催化反应过程中常面临稳定性较差和难回收等问题;另外,野生菌催化剂面临胞内酶系复杂,关键酶表达水平低和培养条件苛刻等问题,这在一定程度上限制了其应用。本课题组前期从土壤中筛选得到一株催化2-羟基苯乙酮(HAP)高对映体选择性还原合成(R)-1-苯基-1,2-乙二醇{(R)-PED}的Kurthia gibosonii SC0312菌株。在此基础上,本课题通过基因工程技术从具有自主知识产权的*** SC0312细胞中挖掘催化HAP不对称还原的关键羰基还原酶基因,构建具有辅因子再生功能的多酶纳米反应器和重组大肠杆菌反应系统,提升催化HAP不对还原合成(R)-PED的反应效率。从Kurthia gibsonii SC0312细胞中预测8个关键羰基还原酶基因,采用基因工程技术将它们克隆在*** BL21(DE3)中并表达,分析重组大肠杆菌催化HAP还原的活性和对映体选择性,最终确定一个催化HAP高对映体选择性还原合成(R)-PED的关键酶Kg BDH。该酶由349个氨基酸编码,为同源二聚体,分子量为37.5 KDa,属于中链脱氢酶超家族,具有典型的辅酶结合基序和锌基序。酶学性质研究表明,重组Kg BDH在p H6.0-8.0具有较好的活性,在45℃时酶活性最高。重组酶在p H 7.5-8.0和温度20-30℃时表现出较好的稳定性。常见金属离子对重组Kg BDH无激活作用。重组Kg BDH在p H7.5和35℃条件下催化HAP还原的Km值,kcat值和酶比活力分别为5.4 mmol/L,4.9s和6.7 U/mg。基于KgBDH,FDH(甲酸脱氢酶)和自组装系统Spy Catcher/Spy Tag,构建具有辅因子再生功能和催化(R)-PED不对称合成的多酶纳米反应器。通过蛋白融合技术构建含自组装元件的融合酶Kg BDH-Spy Catcher(Kg BDH-SC)和FDH-Spy Tag(FDH-ST)。在设定条件下,两个融合酶在体外自组装后,通过交联法固定在二氧化硅纳米粒子上得到共固定化酶Kg BDH-SC-ST-FDH-SiO,其活性是传统随机共固定化酶的2.9倍且酶活性回收率为49%。Kg BDH-SC-ST-FDH-SiO在p H 7.0-7.5和35℃时表现出较好的催化性能。与游离混合酶相比,Kg BDH-SC-ST-FDH-SiO表现出更好的p H稳定性和有机试剂稳定性。此外,Kg BDH-SC-ST-FDH-SiO在重复使用8批次后活性仍保留52.5%。最后,Kg BDH-SC-ST-FDH-SiO在磷酸缓冲液反应体系中可催化60 mmol/L HAP不对称还原合成(R)-PED,产率和光学纯度分别为83.9%和>99%。调控KgBDH-SC和FDH-ST与载体的固定化顺序,通过交联法和蛋白自组装可制备得到催化(R)-PED不对称合成的有序共固定化酶FDH-ST-SC-Kg BDH@SiO。在最佳制备条件下,FDH-ST-SC-Kg BDH@SiO的酶活回收率为50%。有序共固定化酶在p H7.0-7.5和35-40℃时具有较好的催化性能。与游离混合酶相比,有序共固定化酶具有更好的p H稳定性和有机试剂稳定性。此外,有序共固定化酶在催化HAP还原8批次后活性保留51.7%。最后,FDH-ST-SC-Kg BDH@SiO在磷酸缓冲液体系中可催化80 mmol/L HAP不对称还原合成(R)-PED,产率和光学纯度分别为87.4%和>99%。通过将KgBDH和GDH(葡萄糖脱氢酶)在大肠杆菌工程菌中共表达,构建得到一株重组*** BL21(DE3)-p ETduet1-Kg BDH-GDH工程菌。该重组工程菌的最佳诱导表达条件为IPTG浓度0.1 mmol/L,温度20℃和时间18 h。为提升游离细胞的稳定性,用活性炭-海藻酸钙复合材料包埋该重组大肠杆菌工程菌。研究发现,活性炭-海藻酸钙包埋的细胞催化HAP还原的活性显著高于海藻酸钙固定化细胞的,且与游离细胞的活性相当。活性炭-海藻酸钙固定化细胞催化HAP还原的最适p H为7.5,在p H 6.0-9.0和温度25-30℃时具有较好的稳定性。另外,该固定化细胞催化HAP还原的操作稳定性优于游离细胞,其在重复使用4批次后活性保留55%。最后,通过底物分批流加,活性炭-海藻酸钙固定化细胞催化240 mmol/L HAP不对称还原反应12 h可合成195 mmol/L(R)-PED,产率为81%,光学纯度大于99%。

关键词： 氮杂环卡宾   环化反应   不对称合成   N-烷基化   可见光   接力催化  

摘要： 氮杂环卡宾在不对称催化领域发挥着重要作用,起初主要应用于极性翻转反应,随着研究的持续深入,其在极性保持反应中的地位日益凸显。到目前为止,氮杂环卡宾除广泛用于极性翻转反应外,也应用于环化反应、自由基反应、CO固定反应、协同催化反应和串联反应中。吲哚结构单元是许多天然产物和生物活性物质的核心骨架,具有手性中心的吲哚骨架更是药物分子的关键组成单元。因此,发展简洁、高效合成含手性吲哚骨架的化合物合成方法非常重要。本文围绕氮杂环卡宾催化不对称合成螺氧化吲哚和稠合杂环化合物的合成新方法,开展了以下研究工作。第一章总结了氮杂环卡宾与羰基化合物形成的主要中间体,包括酰基负离子中间体、烯醇中间体、高烯醇中间体、酰基正离子中间体、α,β-不饱和酰基正离子中间体和双烯醇中间体及其参与的反应。第二章发展了氮杂环卡宾催化3-溴烯醛与靛红N-Boc亚胺的不对称[3+2]环加成反应,以良好产率(up to 81%)和高对映选择性(up to 99%ee)合成了一系列含有季碳中心的手性2-氧化吲哚螺吡咯烷酮衍生物。对产物进行了脱保护,高产率和高对映选择性得到了脱Boc产物。这是首次使用氮杂环卡宾催化,直接合成具有手性中心的螺[吲哚啉-3,2’-吡咯]-2,5’(1’H)-二酮化合物的例子。第三章以靛红衍生物作为亲电试剂,发展了氮杂环卡宾催化吲哚2-甲醛的不对称N-烷基化反应,高产率(up to 98%)和高对映选择性(up to 98%ee)合成了一系列官能化N,O-缩醛胺氧化吲哚衍生物,反应能够实现放大量合成。此外,其它亲电试剂如吡唑二酮也可以与吲哚2-甲醛发生不对称N-烷基化反应。该反应通过氧化去质子化方式,发展了一种生成具有亲核性氮负离子的新方法,为C–N键的构建提供了新思路。第四章发展了氮杂环卡宾催化2-甲酰基环丙烷类化合物与靛红衍生物的不对称[2+2]环化反应,构筑了具有两个手性中心的氧化吲哚螺β-内酯骨架,经苄胺开环,高产率(up to 94%)、高非对映选择性(>20:1 dr)和对映选择性(up to 95%ee)得到了官能化3-羟基-3-取代氧化吲哚衍生物。同时,实验表明,底物2-甲酰基环丙烷化合物的相对构型对反应没有影响。该反应具有操作简单,反应条件温和,底物适用性广泛,原子经济性高等优点。第五章发展了可见光/氮杂环卡宾接力催化α-重氮酮与3-亚烃基氧化吲哚的不对称[4+2]环化反应,高产率(up to 96%)、高非对映选择性(>20:1 dr)和高对映选择性(up to 99%ee)合成了一系列具有季碳中心的3,4-二氢吡喃酮并[2,3-b]吲哚-2-酮衍生物,进行了放大量合成。该反应是首个无光敏剂参与的可见光与氮杂环卡宾协同催化的成功例子,对氮杂环卡宾不对称催化[2+n]环化反应具有重要意义。

关键词： 夫罗曲坦   曲坦类化合物   全合成  

摘要： 夫罗曲坦[（R）-（+）-3-（甲基氨基）-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-6-羧酰胺]是一种有效的5-羟基色胺受体激动剂。由于其长的沉积半衰期（约26小时）,可提供持续作用并减少偏头痛的复发,因此特别适合用于治疗月经偏头痛,这在第一代曲普坦（即阿莫曲普坦和利扎曲普坦）中经常出现。已有制备夫罗曲坦的不同方法,关键步骤是通过对映体色谱分离或在非对映体盐的形成中将曲普坦部分引入手性,但是由于制备旋光中间体的结果不佳,所以总收率通常较低。本论文分三部分。第一部分总结了目前常见曲坦类药物的合成方法。第二部分以常见原料对氰基苯肼盐酸盐和1,4-环己二酮单乙二醇缩酮出发,通过手性叔丁基亚磺酰亚胺诱导不对称还原的策略引入手性氨基,以65%的非对映选择性获得关键中间体,最终产物通过旋光值对照初步确定,共8步反应,总收率17%获得R-夫罗曲坦。第三部分为实验部分,记录了实验过程及实验数据。

关键词： DPPAPs类天然产物   B型PPAPs类天然产物   双环[3.3.1]壬烷三酮   串联Dieckmann缩合   不对称合成   绝对构型鉴定  

摘要： 目的:PPAPs类天然产物在抗病毒、抗肿瘤等方面表现出良好活性,而这类化合物有绝对构型确定和分离提取困难等方面的问题。为解决这类化合物的构型和来源问题,本文提出用合成的方法确定这类PPAPs类化合物的绝对构型,建立一种适用性广的方法学快速合成这一类带有手性侧链的B型PAPPs类化合物;合成出一系列这些PPAPs类天然产物及类似物,测定生物活性,探究其构效关系,同时为寻找结构更简化、活性更好的先导化合物奠定基础。方法:基于PPAPs类天然产物的结构复杂性,本文先以结构更为简单的PPAPs类天然产物的生物降解产物—去羰基PPAPs类化合物(DPPAPs)为着手点。DPPAPs类化合物是含有三个手性中心的六元环酮结构。六元环上手性中心通过构建链状手性关环前体,在成环前引入,使反应基团有更好的选择性、避免了手性基团在后期引入遇到位阻大等问题。侧链手性通过Evans辅基控制,最后链状底物用Dieckmann缩合完成去羰基PPAPs化合物的六元环酮骨架。通过对去羰基PPAPs类化合物的不对称合成验证Dieckmann缩合的可行性,为手性PPAPs类天然产物合成奠定基础。以合成去羰基PPAPs类化合物的方法构建PPAPs天然产物双环[3.3.1]壬烷三酮核心骨架,通过酰基化引入环上最后一个酰基。将合成产物的核磁谱图与旋光数据与发现的天然产物的核磁谱图与旋光数据对比,确定天然产物的绝对构型。结果:首次不对称合成了去羰基PPAPs类化合物Norsampsone A、Norsampsone B、Garcinielliptones N、Garcinielliptones O及Hyperscabrin A,尽管它们在测试的癌细胞株(A549,SNU-1,786-O,and KMS-11)上并无显著活性,但为这一类天然产物的合成和结构鉴定提供了更优的选择。在PPAPs类化合物方面,本文首次不对称合成出天然产物guttiferone F、eugeniaphenone和(+)-xanthochymol,并同时合成了它们的非对应异构体,首次确定了这些化合物的绝对构型,揭示了这一类带有手性侧链的PPAPs类化合物与其非对应异构体间构效关系,解决了这一类天然产物的结构鉴定和来源问题。结论:本文首次完成了5个去羰基PPAPs类天然产物的合成,解决了它们的结构问题。在此基础上用最多14步的反应高效简便地完成了3组带有手性侧链的B型PPAPs类天然产物产物的不对称全合成。围绕着解决PPAPs类天然产物的结构问题为出发点,本文打破现有的常规结构鉴定手段,建立合成的方法学确定了这类天然产物的绝对构型,为这一类天然产物的结构鉴定提供了新的方法。通过这一方法可以解决带有手性侧链的B型PPAPs类天然产物构型和来源的问题。其次,通过这种方法,本文得到了这类PPAPs类天然产物其余的非对应异构体,得到了完整的构效关系数据,可为进一步发现结构简化的先导抗肿瘤药物提供借鉴。

关键词： 氮杂环卡宾催化活化   α,β-不饱和酰基唑鎓离子中间体   二氢喹啉类化合物  

摘要： 喹啉类骨架化合物作为有机合成领域的重要合成单元,由于其独特的生物活性引起了有机合成领域的高度重视,如何利用高效、简洁的合成策略构建含氮杂环类化合物一直是本领域的研究热点和难点。氮杂环卡宾(N-Heterocyclic Carbenes,NHC)作为一种有机小分子催化剂,其独特的活化模式不仅能够对已有的反应进行高收率和高立体选择性的控制,而且还能够合成出传统方法无法合成的骨架化合物。本论文利用α-溴代烯醛在NHC催化下发生自身氧化形成α,β-不饱和酰基唑鎓离子中间体和N-Ms保护的邻氨基芳香醛发生反应,一步构建具有手性中心的二氢喹啉类化合物。在这文章中,我们通过适当的底物设计,两种醛可以进行化学选择性反应,最终形成手性二氢喹啉类化合物,具有优异的光学纯度。本文主要从三个部分进行讲述:第一部分主要陈述了 NHC催化的国内外研究发展,重点调研了活性中间体α,β-不饱和酰基唑鎓离子中间体的反应。NHC催化羰基类化合物醛、酯、酰氟、酰氯以及羧基衍生物,使其与一系列亲核试剂发生反应,高效构建C-C键、C-N键、C-O键,并且能对许多反应进行高立体选择性的控制。第二部分主要陈述本课题的研究目的与意义。通过文献调研深入了解含喹啉骨架的功能分子,广泛存在天然产物、农药和医药中,这些功能分子具有抗真菌、抗菌、抗病毒以及抗癌的生物活性,在有机合成领域得到高度的重视。同时,也查阅了相关含手性喹啉分子的合成方法,不对称氢化、分子内反应、脱芳基化反应等等。第三部分主要利用通过氮杂环卡宾催化α-溴代烯醛和邻氨基苯甲醛化合物的反应设计目标分子,确定模型反应。然后进行对催化剂、碱、溶剂、温度、浓度等条件的筛选,确定模型反应的最优反应条件,以最优条件对两种醛类的底物反应进行普适性拓展。最后,对目标分子进行转化,取得了理想的结果。

关键词： 过渡金属   苯并吡喃   不对称催化   氢芳基化反应   氢胺化反应   交叉脱氢偶联  

摘要： 手性二氢-苯并[b]吡喃类化合物广泛的存在于自然界的植物中,数量繁多,结构类型复杂,同时具有抗炎抑菌、抗氧化、抗自由基、抗肿瘤、调节血压、调节雌激素等广泛的生物活性。因此,该类结构的手性合成方法学研究一直是有机合成和药物化学研究中的热点和难点。不对称催化是现代有机合成的重要组成部分,是制备光学纯活性化合物最高效和直接的方法之一。本论文主要发展过渡金属催化的2H-色烯类化合物中碳碳双键的不对称氢官能团化反应,包括氢芳基化、硼氢化、氢胺化反应,高效、高对映选择性的合成手性3,4-二氢-苯并[b]吡喃类化合物;同时对钴催化3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃与咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的交叉脱氢偶联反应进行了研究。主要内容如下:以[Rh(cod)Cl]和手性双膦配体(R)-Difluorphos为催化剂,实现了芳基硼酸与2H-色烯类化合物的不对称芳基化动力学拆分反应。在温和的反应条件下,以27%-47%的收率和92%-99%的对映选择性获得含有两个连续的立体中心的手性3,4-二氢-苯并[b]吡喃类化合物,根据单晶衍射图确定产物的绝对构型为(2S,3R);同时以28%-44%的收率和74%->99%的对映选择性回收未反应的(R)构型的2H-色烯底物,动力学拆分因子s值高达532。根据相关文献和氘代实验结果提出了可能的反应机理:首先,[Rh(cod)Cl]和(R)-Difluorphos在氢氧化钾作用下形成手性羟基铑物种,之后与芳基硼酸通过转金属化生成芳基-铑(Ph-Rh)中间体,2H-色烯底物与Ar-Rh配位插入到Ar-Rh中形成烷基铑中间体,然后烷基铑中间体通过发生1,4-Rh迁移形成芳基铑(Ar-Rh)中间体,最后和水发生质子化释放出产物和羟基铑催化剂物种。在此基础上,进一步以[Rh(cod)OH]和(R)-Xyl-P-phos配体作为催化剂,实现了2H-色烯缩醛类化合物的不对称芳基化动态动力学拆分反应,以48%-85%的收率和71%-98%的对映选择性得到手性的3,4-二氢-苯并[b]吡喃类化合物,并且通过单晶衍射图确定产物的绝对构型为(2S,3R)。氘代实验再次证明反应经历了1,4-Rh迁移的过程。该反应的产物经过衍生化反应能够合成3-苯基异黄烷和α-苯基氢化香豆素。在氯化亚铜(CuCl)和手性双膦配体(R,R)-Ph-BPE催化下,实现了频哪醇二硼(B2pin2)与2H-色烯类化合物的不对称硼氢化动力学拆分反应,以一锅两步的方式高对映选择性的合成黄烷醇类化合物。在最优的反应条件下,以35%-48%的收率和95%->99%的对映选择性获得含有两个连续手性中心的黄烷醇化合物;同时以35%-47%的收率和92%->99%的对映选择性回收未反应的手性2H-色烯底物,动力学拆分因子s值达到1060。通过单晶衍射图确定产物的绝对构型为(2R,3S)。产物经过衍生化反应以两步63%的收率合成了金黄色葡萄球菌抑制剂(+)-儿茶素没食子酸酯(Catechin gallates)。在乙酸铜(Cu(OAc))和手性双膦配体(R)-DTBM-Segphos催化下,使用二甲氧基甲基硅烷为氢源,羟胺苯甲酸酯为氢胺化试剂,实现了2H-色烯类化合物的不对称氢胺化反应,以50%-88%的收率和59%-99%的对映选择性获得手性4-氨基-3,4-二氢-苯并[b]吡喃类化合物。通过X射线单晶衍射图证明了氢胺化产物的绝对构型(S)。以CoCl·6HO为催化剂,氧气为氧化剂,实现了3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃与2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶的交叉脱氢偶联(CDC)反应。在最优反应条件下,以52%-85%的收率获得一系列含有咪唑并[1,2-a]吡啶结构的3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃衍生物。该反应具有催化剂廉价易得、操作简单、环境友好等特点。根据相关文献和控制实验结果,提出了可能的反应机理。反应可能分两种途径进行,一种是3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃在氯化钴和氧气的作用下形成氧鎓离子中间体,然后与亲核试剂咪唑并[1,2-a]吡啶反应生成偶联产物,同时产生副产物水;另一种途径是3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃在氯化钴和氧气的作用下通过单电子转移形成自由基氧正离子,之后再通过单电子转移和去质子化形成氧鎓离子中间体,最后与亲核试剂咪唑并[1,2-a]吡啶反应生成偶联产物。

关键词： 轴手性   不对称   Friedl(?)nder反应   手性识别  

摘要： 轴手性作为一类特殊的手性骨架一直以来得到了广泛的关注,经过多年发展成为不对称领域中一颗闪亮的明珠。手性磷酸作为有机小分子催化中的翘楚,在近二十年里实现了诸多手性化合物的催化不对称合成。本文报道了利用Friedl?nder反应催化不对称合成轴手性芳基喹啉类化合物的研究。喹啉骨架在有机合成领域占有举足轻重的地位,广泛存在于天然产物、药物活性分子、配体及催化剂中。经典的Friedl?nder反应一直是构建喹啉骨架的有力策略,本文利用该反应实现了2-氨基二苯甲酮类化合物和乙酰丙酮的不对称反应,合成了一系列贫电子和富电子的轴手性4-芳基喹啉衍生物。该方法操作简便、底物适应范围广,可实现克级反应,具有一定的合成应用价值。同时,我们通过机理研究发现,该反应首先生成烯胺中间体再发生分子内亲核进攻,从而实现轴手性4-芳基喹啉衍生物的合成。在此基础上,我们发展了手性磷酸识别轴手性联芳基喹啉类化合物的研究。近年来,通过手性溶剂化试剂的使用,核磁共振波谱技术已被成功用于手性化合物光学纯度的分析,相关方法具有操作简单、测量快速、检测灵敏等特点。本文以手性磷酸作为手性溶剂化试剂在核磁共振条件下实现了对轴手性联芳基喹啉化合物的有效识别,并完成了对不同光学纯度化合物的手性检测。该方法底物范围较广,具有一定的理论研究和实际应用价值。

关键词： (S)-噻马洛尔半水合物   3-吗啉-4-氯-1,2,5-噻二唑   R-环氧氯丙烷   不对称合成  

摘要： (S)-噻吗洛尔是作用最强的β受体阻断药,其作用强度为普萘洛尔的8倍,临床主要用于治疗高血压病、心绞痛、青光眼及血管瘤。本文对(S)-噻吗洛尔半水合物的合成和质量控制进行了详细的研究,采用3-吗啉-4-氯-1,2,5-噻二唑为起始原料,经过水解反应、醚化取代反应、胺化成盐反应、游离转晶四个步骤合成S-噻吗洛尔半水合物,并对成品进行IR、H-NMR、C-NMR、MS、TGA、DSC、XRD表征。力求获得最佳(S)-噻吗洛尔半水合物合成工艺,为β受体阻断药物开发提供更多科学依据,对每步反应工艺参数进行了优化,主要结论如下:(1)采用3-吗啉-4-氯-1,2,5-噻二唑为起始原料,与8%氢氧化钠水溶液发生水解反应,氢氧化钠与起始原料的物质的量之比为4,回流反应3小时后经盐酸调酸得到中间体1(3-吗啉-4-羟基-1,2,5-噻二唑)。中间体1在三乙胺作缚酸剂的条件下与R-环氧氯丙烷发生醚化反应,两者摩尔物质的量之比为1:8,反应完后经过氢氧化钠处理及6倍体积质量比的乙醇重结晶得到中间体2((R)-4-(4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吗啉)。中间体2与4倍摩尔比的叔丁胺发生胺化反应得到(S)-噻吗洛尔油状物。(S)-噻吗洛尔油状物在乙醇作溶剂的条件下与马来酸成盐及10倍体积质量比乙醇重结晶后得到S-马来酸噻吗洛尔。(S)-马来酸噻吗洛尔经过氢氧化钠游离后用5倍体积质量比纯化水转晶得到含量和有关物质均符合药典标准的(S)-噻吗洛尔半水合物固体,且e.e.值大于99.0%。工艺总收率14.05%,相比传统不对称合成工艺,本工艺所用试剂均是大宗、廉价试剂,且工艺安全稳定、操作简单、收率高等特点,适合工业生产。(2)对于中间体1质量,控制其纯度不小于99.0%(杂质F含量不大于0.1%);对于中间体2质量,控制其纯度不小于90.0%(杂质D含量不大于0.1%、杂质K含量不大于5.0%);对于中间体3质量,控制其纯度不小于99.5%(杂质C、E、I及最大单杂含量均不大于0.1%),异构体杂质含量不大于5.0%;因此,通过对中间体的质量控制,使得本工艺得到的成品质量满足纯度不小于99.6%(杂质C、E、I及最大单杂含量均不大于0.1%),异构体杂质含量不大于1.0%。