关键词： 有机磷化合物  

ISBN: (纸本)9787122375391

摘要： 本书强调了手性有机磷化合物及其不对称合成的重要性，重点讨论了手性有机磷—钌化合物的不对称合成方法，及其在立体选择性合成和不对称催化中有许多应用。主要内容包括：有机磷化合物立体化学的基础，手性磷原子化合物的合成方法，侧链手性中心磷化合物的不对称合成方法，过渡金属配合物的不对称催化，有机催化的研究，酶和其他生物方法在不对称合成中的应用。

关键词： 手性bispidine   不对称合成   sparteine   NH-二胺  

摘要： 含有bispidine母核的天然产物如（–）-cytisine,（+）-sparteine和（–）-sparteine等作为喹诺里西丁类生物碱,在化学、药学和生物等领域都有重要用途。因此,基于bispidine母核为模板进行分子设计一直是学者们研究的热点。在我们对于过渡金属催化的研究兴趣下,通过对于天然产物（–）-cytisine的母核结构分析,我们设计并合成了一系列含bispidine骨架的手性二胺分子。其中,关于（+）-sparteine类似物NH-二胺这一手性化合物的合成,我们开发了一条较为高效经济的半合成路线,共需四步,总收率高达94%,具有潜在的实用性。在此基础上,我们针对NH基团分别进行了甲基化和芳基化的衍生,还尝试通过对（–）-cytisine进行结构修饰来实现对NH-二胺环状结构骨架的修饰,以获得一系列含NH基团的手性二胺。论文描述了将这类手性二胺分子用作配体应用于Pd催化的不对称氧化拆分芳基二级醇反应中。我们发现在使用水为单一溶剂的反应中,NH-二胺相比于（+）-sparteine和N-甲基二胺而言显示出较好的反应活性及对映选择性。针对该反应的机制,我们进行了初步的探索,结果反映在反应过程中,NH-二胺与Pd催化剂可能形成了一个较为稳定的复合物,不易被水破坏,因此能在水中实现不对称催化。在Pd过渡金属催化作用下,芳基硼酸对于亚胺的加成反应也是论文中的重点研究内容。在对二胺配体进行了筛选的基础上,我们尝试了将二胺配体应用在芳基硼酸对于五元环及六元环状磺酰亚胺的加成反应中,且使用水为单一反应溶剂。在六元环状磺酰亚胺的不对称芳基化反应中,选用带有不同取代基的反应底物和芳基硼酸进行试验,结果均能在水溶液中反应得到相应的光学纯度较高的芳基化产物,适用性较广,且收率大多在90%以上,ee值最高可达96%。但是,对于五元环状磺酰亚胺的不对称芳基化反应则活性较低,可能是受到反应底物水溶性较差的影响,在后期研究中,我们将会考虑添加相转移催化剂来提高反应活性。这类新型的含NH手性二胺具有在水介质中催化不对称反应的潜力,在绿色不对称化学领域具有较大的优势和发展前景,为手性bispidine化合物的应用开拓了一个新领域,也为未来探索新反应类型、开发新生物活性提供了思路。

关键词： 不对称合成   烯丙基化反应   3-氨基氧化吲哚   手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物  

摘要： 目的:建立金属钯催化3-氨基氧化吲哚的区域选择性和立体选择性的烯丙基化反应体系,构建结构多样的手性3-烯丙基-3-氨基氧化吲哚类化合物及其衍生物,有效丰富手性3-取代3-氨基氧化吲哚类化合物的合成方法学。方法:(1)以3-氨基氧化吲哚和查尔醇乙酰化底物作为起始原料,通过筛选钯催化剂、手性膦配体和底物取代基等不对称诱导关键影响因素,建立高区域选择性和高立体选择性的不对称烯丙基化反应体系。(2)通过考察3-氨基氧化吲哚和查尔醇乙酰化底物的普适性,高对映选择性构建系列3-烯丙基-3-氨基氧化吲哚类化合物,并通过氨基与烯丙基双官能团的衍生化实验,合成结构更加多样化的手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物。(3)通过核磁、高分辨质谱与单晶衍射表征化合物结构,通过核磁和高效液相色谱分析非对映选择性和对映选择性。结果:(1)建立了最佳的不对称烯丙基化反应体系:在25 C和氮气保护下,3-氨基氧化吲哚(1 equiv),查尔醇乙酰化底物(1.5 equiv),[η-CHClPd](5 mol%),(R)-BINAP(10 mol%),LiHMDS(1 equiv),TMSCl(1.5 equiv),DCM(2 ml)。(2)合成21个结构多样的3-烯丙基-3-氨基氧化吲哚类化合物,产物的分离收率高达98%,对映选择性和非对映选择性分别高达97%和4:1。(3)通过氨基与烯丙基双官能团的衍生化实验,合成了结构多样化的3,3-二取代氧化吲哚类化合物。结论:本课题发展了一种不对称烯丙基官能化反应的策略,可以一步在氧化吲哚的C3位同时引入氨基和烯丙基两个官能团,通过官能团的转化可以实现其他结构新颖的手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物的合成;填补了金属催化的3-氨基氧化吲哚底物参与的不对称反应的空白,为设计新的不对称合成方法学奠定理论基础。

关键词： 手性高烯丙胺类化合物   不对称催化   烯丙基化   2-aza-Cope重排   双酯基亚胺  

摘要： 手性高烯丙胺类片段是一类具有代表性的重要结构单元,它们是许多生物活性天然产物和药物分子的重要活性单元,同时也是具有生物活性的含氮杂环、β-氨基酸以及β-内酰胺的有效前体,所以高效合成手性高烯丙胺类化合物对于合成化学来说有着重要的意义。早期传统的合成方法是利用烯丙基试剂对碳氮双键进行加成反应,由手性底物（包括含手性辅助基团底物）诱导或者手性烯丙基试剂的控制合成手性高烯丙胺,但是当量手性试剂的使用极大地限制了它们在有机合成中的应用潜力。近年来过渡金属催化的不对称烯丙基化成为一种更为高效的合成手段,包括亲核性的烯丙基试剂对碳氮双键的不对称加成,或者亲电性的烯丙基试剂与亲核试剂如亚胺酯、吖内酯等的反应。基于本课题组对铜/铱双金属催化烯丙基化反应的研究基础,本论文研究了使用单金属铱催化的双酯基亚胺和烯丙基碳酸酯的不对称烯丙基化/2-aza-Cope重排串联反应,高收率和高对映选择性地得到了一系列手性高烯丙胺类化合物。使用芳基醛和氨基丙二酸酯缩合的亚胺酯作为亲核试剂,通过在醛亚胺酯的α位引入两个吸电子基团,在碱性条件下可以很容易地生成活性较高的碳负离子与手性烯丙基铱反应,以优异的对映选择性得到α-支链烯丙基化产物,再经过2-aza-Cope重排得到直链烯丙基化产物,最终以100%的手性转移效率得到了手性高烯丙胺类化合物。这一反应具有较好的官能团适用性、高收率与优秀的对映选择性（高达96%ee）。与先前报道的铜/铱和相转移催化剂/铱协同活化的双催化体系相比,本论文研究的催化体系采用单一金属催化剂,该反应体系具有操作简单、反应高效等特点,为手性高烯丙胺类化合物的合成提供了更经济、实用的合成方法。反应可扩大到克级规模,并且支链的烯丙基化中间产物可以简单地转化为含有连续两个手性中心的四氢吡咯类化合物。

关键词： 天然产物   不对称合成   串联反应   光照重排   全合成  

摘要： 本论文阐述了天然产物(+)-jatrophalactam以及(–)-rhodomollanolA的全合成，论文共分为两个章节：　　第一章大环内酰胺(+)-jatrophalactam的全合成　　(+)-Jatrophalactam是胡立宏课题组于2009年从麻风树属植物Jatrophacurcas中分离到的一种新型二萜内酰胺，具有独特的[5,13,3]三环骨架。本章介绍了我们对(+)-jatrophalactam的全合成研究。初始合成路线计划以不对称环丙烷化、米氏酸参与的β-酮酰胺化、RCM以及分子内Knoevenagel缩合为关键步骤。由于Knoevenagel缩合构建内酰胺环失败，最终我们利用二价钯介导的氧化环化成功构建五元内酰胺环，以17步反应实现了(+)-jatrophalactam的全合成，并利用X-射线单晶衍射毫无争议地确定了其绝对构型。　　第二章天然产物(–)-rhodomollanolA的全合成　　(–)-RhodomollanolA是姚广民课题组于2017年从杜鹃花科植物Rhododendronmolle的叶子中分离得到新型二萜。不同于常规木藜芦烷，(–)-rhodomollanolA具有独特的[3,5,7,5,5,5]五环骨架，包含了11个连续的手性中心以及独特的7-氧杂双环[4,2,1]壬烷中心。本章介绍了我们对(–)-rhodomollanolA的全合成研究。首先利用多个串联反应得到(–)-rhodomollanolA的骨架，这些串联反应包括高价碘作用下的氧化去芳香化5+2环加成/pinacol型1,2酰基迁移串联反应，Lewis酸催化的逆Dieckmann缩合/插烯Dieckmannn串联反应，紫外光引发的山道年型骨架重排/分子内醚化环化串联反应;随后通过二氮烯重排以及高烯丙醇诱导环氧化等关键官能团化顺利将分子骨架转化为天然产物(–)-rhodomollanolA。

关键词： 二氟甲基   对映选择性   2,2-二氟乙胺   硝基烯  

摘要： 由于在胺类化合物中引入氟原子会显著降低有机化合物的碱性,从而影响其生物利用度。手性β-氟代胺的合成已经吸引了药物化学家们的持续关注。其中,由于二氟甲基作为氢键供体的特殊性质,含有β,β-二氟乙胺模块的有机化合物的不对称合成变得尤其引人注目。近几十年来,含β,β-二氟乙胺模块的手性化合物的合成并不多见。其不对称研究大多以不稳定的亚胺为底物,获得非对映选择性良好的产物,关于直接对映选择性合成β,β-二氟乙胺立体中心的研究屈指可数。在有限的几篇报道中,或使用严苛的催化条件和毒性试剂,或底物适用范围狭窄,亦或在后续应用方面十分有限,亟需创建新的合成方法。为了更加简单高效地构建含β,β-二氟乙胺手性中心的化合物,本实验设计了一种全新的合成路径,巧妙地使用硫代靛红与2,2-二氟乙胺合成手性前体化合物二氟乙基酮亚胺。该前手性化合物在传统的有机双功能催化剂的作用下,与简单的硝基烯类化合物进行加成反应,以极高的对映选择性（高达99%的对映体过量值）和优秀的转化率（大多数产物超过80%）获得一系列相应的手性γ-二氟甲基亚胺类化合物,产物经浓盐酸迅速水解,顺利得到几乎完全对映的γ-硝基-β,β-二氟乙胺手性中心。在该研究中,本实验首次利用硫代靛红和2,2-二氟乙胺作为构建二氟乙基酮亚胺模块的原料,成功获得具有高度对映选择性的目标产物。且所选用的另一底物硝基烯,不仅价格低廉,易于合成,而且由于硝基易于氧化、还原的独特性质,使得产物可以转化为多种在药物设计中具有独特作用的有机化合物,为对映选择性合成含β,β-二氟乙胺的手性化合物提供了一种全新的思路。

关键词： 不对称开环反应   不对称加成反应   铜催化   对映选择性  

摘要： 本文主要研究了(1)一铜催化的水对环状二芳基碘盐的不对称开环反应;(2)一价铜催化的含硝基的酮亚胺α-位对醛亚胺的不对称加成反应。　　1.一价铜催化的水对环状二芳基碘盐的不对称开环反应　　利用一价铜和手性双膦配体的催化体系，我们实现了水对环状二芳基碘盐的不对称开环反应，以中等到良好的收率和中等到良好的对映选择性得到了一系列的轴手性酚类产物。　　2.一价铜催化的含硝基的酮亚胺α-位对醛亚胺的不对称加成反应　　利用对硝基苯基的拉电子性质，本文实现了一例一价铜结合(R,Rp)-TANIAPHOS催化的三氟苯乙酮保护的苄胺类化合物的α-位对醛亚胺的不对称加成反应，以中等到良好的收率，中等到良好的非对映选择性和良好到优秀的对映选择性得到了一系列的手性反式邻二胺衍生物。

关键词： 生物催化   不对称合成   羰基还原胺化   辅酶再生   (S)-2-环丙基甘氨酸  

摘要： 非天然手性氨基酸(S)-2-环丙基甘氨酸具有广泛的生理活性,被广泛应用于多肽类似物的合成和新药开发,如大环饥饿激素受体拮抗剂、缓激肽B1受体拮抗剂、纺锤体驱动蛋白抑制剂,可用于抗菌、止痛、抗癌、抗惊厥和神经退行性疾病的治疗。因而发展(S)-2-环丙基甘氨酸有十分重要的学术价值和应用前景。目前用于(S)-2-环丙基甘氨酸不对称合成的方法主要有:化学法、拆分法和生物法。相比传统的化学合成法,生物催化合成路线绿色环保,成为具有潜力的合成方法。现有的生物催化不对称合成(S)-2-环丙基甘氨酸主要是通过酶偶联法来实现的,羰基还原胺化酶和辅酶再生酶在不同的菌体中表达,在催化过程中,底物、产物以及辅酶必须通过细菌细胞膜进行细胞内外的物质扩散以及细胞间的物质交换才能保证生物转化过程的进行,传质阻力使物质扩散及交换所需时间延长,催化效率下降。针对此情况,本课题拟利用基因工程技术,将表达羰基还原胺化酶的基因与表达辅酶再生酶的基因通过柔性连接子连接,形成具有羰基还原胺化活性和辅酶再生活性的单链多肽,从而实现在单细胞中表达具有双活性中心的双功能融合酶。实现羰基不对称还原胺化和辅酶原位再生同时进行并循环往复,提高生物转化效率,建立生物催化不对称合成(S)-2-环丙基甘氨酸绿色高效的新方法。具体内容如下:1.构建重组酶表达载体,诱导重组酶的表达并优化表达条件。选取来自Bacillus cereus和Thermoactinomyces intermedius的亮氨酸脱氢酶(Leucine dehydrogenase)Bc-LDH和Ti-LDH作为羰基还原胺化酶。选用来自Komagataella pastoris的甲酸脱氢酶(Formatedehydrogenase)Kp-FDH作为辅酶再生酶。全合成目标基因序列,再与空白载体pET28a相连,得到重组质粒pET28a-kpfdh、pET28a-bcldh和pET28a-tildh。利用基因工程技术将表达羰基还原胺化酶的基因和表达辅酶再生酶的基因的C-端或N-端分别与连接子相连,形成四种重组表达质粒pET28a-kpfdh-linker-bcldh(pET28a-klb)、pET28a-bcldh-linker-kpfdh(pET28a-blk)、pET28a-kpfdh-linker-tildh(pET28a-klt)和pET28a-tildh-linker-kpfdh(pET28a-tlk),获得双功能酶基因。DNA测序分析和琼脂糖凝胶电泳分析结果表明重组质粒均成功构建。重组质粒转化感受态细胞,IPTG诱导目标蛋白表达,通过SDS-PAGE分析和酶活性测定,得到重组酶的优化表达条件,Kp-FDH:25℃、0.2 mM IPTG、48 h;Bc-LDH:25℃、0.2 mM IPTG、48 h;Ti-LDH:25℃、0.4 mM IPTG、24 h;KLB:16℃、0.6 mM IPTG、48 h;BLK:16℃、1.0 mM IPTG、48 h;KLT:16℃、1.0 mM IPTG、72 h;TLK:16℃、0.4 mM IPTG、48 h。2.表征重组酶的基本酶学性质。首先,考察温度对酶活性的影响,得到重组酶的最适温度。Kp-FDH、Bc-LDH、Ti-LDH的最适温度分别为70℃、60℃、70℃;KLB、BLK、KLT、TLK中辅酶再生酶亚基最适温度分别为70℃、70℃、60℃、70℃;羰基还原胺化酶亚基最适温度分别为70℃、60℃、40℃、40℃。其次,考察pH对酶活性的影响,确定重组酶的最适pH。Kp-FDH、Bc-LDH、Ti-LDH的最适pH分别为6.0-9.0、9.0、9.0;KLB、BLK、KLT、TLK中辅酶再生酶亚基最适pH分别为8.0、9.0、9.0、9.0;羰基还原胺化酶亚基最适pH分别为9.0、9.0、7.0、6.0。然后,考察重组酶的热稳定性。通过比较发现,相比单功能酶,双功能融合酶在高温时稳定性有所下降,但在低温4℃和25℃时,热稳定性没有明显的变化。结果表明,通过连接子连接后,并没有改变两个酶低温状态的热稳定性。最后,测定重组酶的动力学参数。Kp-FDH的K、k和k/K分别为10.15、75.38和7.42;Bc-LDH的K、k和k/K分别为0.62、1204.56和1953.11;Ti-LDH的K、k和k/K分别为2.35、920.93和391.39;KLB辅酶再生酶的K、k和k/K分别为9.65、14.61和1.51;羰基还原胺化酶的K、k和k/K分别为0.88、653.85和740.53;BLK辅酶再生酶的K、k和k/K分别为13.99、7.16和0.51;羰基还原胺化酶的K、k和k/K分别为1.28、350.11和272.75;KLT辅酶再生酶的K、k和k/K分别

关键词： 双烯烃轴手性   联烯醌中间体   亲核加成   轴手性配体  

摘要： 轴手性化合物广泛存在于天然产物之中,具有重要的生理活性,同时,轴手性化合物还是手性催化剂及配体骨架的重要来源,具有重要的研究价值。苯乙烯型轴手性化合物是一类结构新颖的轴手性化合物,具有成为手性催化剂及配体的潜力,但是由于苯乙烯型轴手性化合物的旋转能垒较低,容易消旋化,因此具有较高的合成难度,目前研究和报道较少,同时含有两个轴的双烯烃轴手性化合物的合成更是未见报道。本论文基于课题组对联烯醌中间体的研究,发展了一种反应条件温和,高效的合成方法实现了双烯烃轴手性化合物的构建。联烯醌(vinylidene o-quinone methide,VQM)是一类具有高反应活性多反应位点的化合物,通常以其中间体的形式存在。我们课题组以邻炔基萘酚类化合物为联烯醌的前体,设计并合成了一系列的联烯醌中间体并通过分子间的亲核加成反应实现了苯乙烯型轴手性化合物的构建。基于我们课题组对联烯醌中间体的研究,本文中我们设计合成一系列以1,4-二炔基-2,3-萘二酚为骨架的化合物,在手性奎宁方酰胺催化剂的作用下连续形成两个联烯醌(VQM)中间体,然后以两个当量的α-氨基砜作为亲核试剂分别与之发生不对称亲核加成反应,从而生成在同一平面含有双羟基的双烯烃轴手性化合物。通过一系列系统的条件优化,我们以较高的产率以及优异的立体选择性得到双烯烃轴手性化合物,同时该反应具有很好的底物普适性。此外,为了进一步验证此类双烯烃轴手性化合物作为手性配体的潜力,我们将所合成的双烯烃轴手性化合物应用在二乙基锌对2-萘甲醛的不对称加成反应中,所得加成产物仲醇有27%的ee值,该实验结果初步表明此类双烯烃轴手性化合物在不对称催化反应中具有成为轴手性配体的潜能。

关键词： 靛红   不对称Aldol反应   不对称傅克烷基化反应  

摘要： 靛红是一种自然界广泛存在的氧化吲哚衍生物。靛红衍生物因其独特的结构和众多的生物活性,成为近年来合成化学和药物化学研究的热点之一。其中,含有手性中心的氧化吲哚,尤其是3位含有手性中心的3-取代-3-羟基-2-羰基吲哚,是一类重要的天然产物中间体和药物先导结构,表现出广泛的生物活性。因此,对该类化合物的不对称合成受到了越来越多的关注。本论文以靛红为起始原料,对3-羟基-3-(2-氧代丙基)-2-羰基吲哚类化合物和3-羟基-3-吲哚基-2-羰基吲哚类化合物的不对称合成进行探究。1、3-羟基-3-(2-氧代丙基)-2-羰基吲哚类化合物的不对称合成受羟醛缩合酶Aldolase Ⅱ启发,在脯氨酰胺类有机小分子催化剂L1体系中加入金属盐醋酸锌,使两者协同发挥作用,来共同催化靛红与丙酮的不对称Aldol反应。有别于小分子催化,这是一个新型的催化体系。实验发现,与小分子催化体系相比,该体系的反应速率和产物选择性都得到明显的提高。实验结果表明,在使用2.5 mol%的催化量,异丙醇为溶剂,-20℃的条件下,反应得到最好的催化效果。不同取代基的靛红与丙酮的反应收率在82%-99%之间,产物的ee值最高可达92%。2、3-羟基-3-吲哚基-2-羰基吲哚类化合物的不对称合成筛选发现手性脯氨醇配体L7a与醋酸铜原位生成的催化剂能够催化靛红与吲哚的不对称傅克烷基化反应。结果表明,在使用20mol%的催化剂以及以异丙醇为溶剂的条件下,不同取代基的靛红与吲哚的反应收率在80%-99%之间,产物的ee值最高为65%。此外,该反应条件下没有副产物3,3-二吲哚基-2-羰基吲哚的生成。