关键词： 不对称合成   轴手性   烯基芳烃   碳钯化   C-H键烯基化   氧化吲哚  

摘要： 由于较低的旋转能垒,轴手性烯基芳烃衍生物的催化不对称合成存在很大挑战.氧化吲哚是天然产物的重要骨架,也是生物活性分子及药物的重要合成子.作者通过碳钯化/C-H键的烯基化串联反应实现了含氧化吲哚类结构单元的轴手性烯基芳烃的不对称合成.(4R,5R)-2,2-二甲基-α,α,α',α'-四苯基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醇(TADDOL)衍生的亚膦酰胺配体给出了较好的产率和中等的对映选择性.产物在110℃加热10 h后ee值没有降低,表明其手性轴具有很好的热稳定性.

关键词： 苯基环己基甲酮   R-(+)-1-环己基-1-苯基甲醇   气相色谱法   内标法  

摘要： 本文采用气相色谱法,测定了以环己基苯基甲酮为原料、异丙醇为氢源,经不对称还原合成R-(+)-1-环己基-1-苯基甲醇的反应液中相关组分的含量。色谱条件为:手性毛细管色谱柱,氢火焰离子化检测器,邻苯二甲酸二乙酯为内标物,在此条件下各物质能很好地分离。该方法中,待测物质的检出限为12.0~32.8mg·L-1,相对标准偏差为3.1%~5.2%,加标回收率为95.3%~105%。

关键词： 羰基还原酶   立体选择性   手性羟基化合物   不对称合成   大基团底物  

摘要： 手性羟基化合物以其独特的光、热和化学性质广泛应用于医药、农药、精细化工、功能材料等行业.立体专一性羰基还原酶能够直接针对关键手性位点催化不对称还原潜手性底物获得目的手性产物.基于羰基还原酶的底物多样性,具有不同化学结构和功能的醇类、酯类、氨基酸、环氧化合物等重要手性中间体能够通过不对称还原途径实现单一光学活性对映体的高效制备.然而,针对具有应用价值的含有大基团、结构复杂的潜手性羰基化合物,已知的羰基还原酶通常催化活性较低.本文综述了生物催化不对称氧化还原反应的特点和规律及其关键立体选择性羰基还原酶的性质和结构特征,并在此基础上,重点针对大基团手性羟基化合物的不对称合成,总结了羰基还原酶及其催化系统开发和应用的研究进展,并进一步提出解决该关键问题的主要发展策略.

关键词： 羰基还原酶   基因工程菌   不对称合成   产酶条件   转化条件  

摘要： 以羰基还原酶基因工程菌全细胞为催化剂,探讨不对称合成(R)-苯乙醇的各种影响因素,优化其产酶和转化条件。结果表明,优化后的发酵培养基为甘油10 g/L、蛋白胨10 g/L、酵母粉5 g/L,(NH_4)_2SO_4 5 g/L、NaCl 10 g/L,氨苄青霉素50μg/mL,pH 7.2;诱导剂IPTG的浓度为0.25 mmol/L,诱导时间为20 h,诱导温度为18℃,此条件下测得基因工程菌粗酶活最高为6.65 U/mL。建立的最佳转化条件:羰基还原酶基因工程菌发酵20 h后的细胞浓度为0.3 g/mL,转化体系初始pH为7.0,温度为37℃,辅助底物异丙醇浓度为10%,底物终浓度为60 mmol/L,转化时间为24 h。此时底物转化率最高可达98.88%,产物对映体过量值(e.e.值)为99.43%。反应体系扩增至3 000 mL后,产物e.e.值仍保持在99.0%左右,底物转化率可为92%以上,(R)-苯乙醇的产量也可达到6.67 g/L。

关键词： 资源化学   甾体皂苷元   天然产物   手性合成试剂   不对称合成  

摘要： 甾体皂苷元是一类重要的天然资源型化合物,它们已经被作为合成甾体药物的基本原料之一。为了能够实现高效、洁净并以"原子经济性"方式利用这类化合物资源,作者课题组系统地研究了甾体皂苷元的氧化降解反应。通过研究提供了用30%双氧水作为氧化试剂分别氧化伪甾体皂苷元和甾体甾苷元成为相应的孕烯酮醇、孕甾三醇、甾体-22-酸内酯以及系列含甲基侧链的双官能团手性合成试剂的实用方法和技术,进一步还研究了甾体皂苷元氧化降解产物在甾体药物、天然甾体活性分子和非甾体功能手性分子合成中的应用。作者课题组研究了甾体皂苷元螺环缩酮的溴代开环、胺代开环、内酯化溴代等反应,为利用甾体皂苷元完整骨架高效合成一些具有胆固醇基本结构的中药活性成分和具有重要生物活性的天然甾体化合物提供了新的思路和方法。

关键词： 氟烷基化   自由基   不对称合成   催化  

摘要： 含氟的有机化合物被广泛地应用于制药、农业化学品、材料科学等多个领域.三氟甲基、二氟甲基、全氟烷基等是应用非常广泛的含氟官能团,因此发展普适高效的引入氟烷基的新方法具有重大意义.氟烷基自由基反应近年来已经发展成为引入氟烷基的有效方法.另一方面,氟烷基取代的手性有机分子的合成也受到了人们的重点关注.然而由于氟烷基自由基的高反应活性,其反应的选择性较难控制,特别是关于对映选择性控制的报道不多,更缺乏相关综述予以总结.综述了近二十年来基于氟烷基自由基过程的不对称合成方法的研究进展,对各反应的选择性、普适性、反应机理等方面进行着重介绍.本综述根据反应机理分为三部分:(1)经由氟烷基自由基的烯醇/烯胺中间体不对称氟烷基化;(2)经由氟烷基自由基的烯烃不对称双官能团化;(3)经由氟烷基自由基的烯基硼酸酯酸根型复合物立体选择性1,2-迁移.

关键词： 奥美拉唑   不对称氧化   天然产物   全合成  

摘要： 1，2-二胺广泛存在，在有机合成化学中扮演着重要的角色。利用二胺骨架设计的配体也一直是不对称催化剂的重要部分，含有二胺骨架的天然分子也具有很好的生物活性。本文围绕1，2-二胺进行配体的合成与应用，同时基于该研究，进行了含有螺环1，2-二胺骨架的天然产物Amathaspiramide C的全合成。　　第一部分工作:以1，2-二胺为基础，合成了五个手性四氮配体，用于奥美拉唑关键中间体硫醚的不对称氧化。筛选了部分反应条件，虽然没有提高不对称氧化反应的产率和ee值，但也为后续的工作提供了参考。其次天然廉价的手性L-脯氨酸出发，设计和尝试了手性2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷、1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷、1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷骨架的合成，为进一步在配体中的应用打下基础。　　第二部分工作:以上一部分工作中合成的手性螺环1，2-二胺为基础，开展了对天然产物Amathaspiramide C的全合成。从L-脯氨酸出发，通过共价加成串联环化一步构建了核心的手性1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷骨架，随后通过Barton-McCombie脱掉羟基，DIBAl-H选择性还原等，最终以线性7步，总收率5.5％实现了(-)-Amathaspiramide C的全合成。

关键词： 手性磷酸   异吲哚啉酮亚胺   醇   亲核加成反应   N,O-杂缩酮  

摘要： 手性N,O-杂缩酮骨架因其特殊的生物活性和合成应用价值,备受有机合成化学家的关注。其不对称合成方法,主要是手性诱导、手性拆分,而其不对称催化合成的相关报道相对较少。而在这些为数不多的不对称催化合成方法中,还常常面临底物范围窄、对映选择性差等问题。这主要是由于在酸、碱性或其它较苛刻的反应条件下,手性N,O-杂缩酮易消除生成亚胺,导致自身消旋化。近年来,随着亚胺的不对称催化亲核加成反应的迅速发展,3-羟基异吲哚啉酮作为一类极其重要的酮亚胺前体,已被成功用于碳、氮、膦、硫-亲核试剂的不对称催化加成反应。这些方法已为多类极其重要的异吲哚啉杂缩酮化合物提供了高效的合成途径。然而,对于手性异吲哚啉N,O-杂缩酮的不对称催化合成,目前尚无报道。醇作为一类相对较弱的氧-亲核试剂,它与3-羟基异吲哚啉酮的不对称催化加成反应将是一项重要而极具挑战的研究课题。本论文将从以下章节进行详细介绍:第一章:首先,阐述N,O-杂缩酮结构单元在天然产物及药物活性分子中的广泛应用及其通用合成方法。其次,阐述手性磷酸催化的3-羟基异吲哚啉酮的各类亲核加成反应。第二章:介绍了利用手性磷酸催化3-羟基异吲哚啉酮与醇类化合物的不对称加成反应以合成手性异吲哚啉N,O-杂缩酮的研究。首先,以3-羟基-3-苯基异吲哚啉酮与乙醇为模板底物,详细考察了催化剂、溶剂、添加剂等反应条件对该反应的影响,并确定了最佳反应条件。其次,对各类醇及3-羟基异吲哚啉酮进行了底物适应性考察,并合成了一系列具有光学活性的异吲哚啉N,O-杂缩酮化合物。然后,通过对照实验,探索了该反应的机理。最后,将异吲哚啉N,O-杂缩酮经简单转化,合成了具有潜在生物活性的化合物。总之,本论文主要探索了在手性磷酸催化下,醇类亲核试剂与3-羟基异吲哚啉酮原位生成的酮亚胺之间的不对称氧-亲核加成反应。该反应为手性异吲哚啉N,O-杂缩酮的构筑提供一种便捷有效、条件温和、底物范围广的合成新方法。

关键词： 四取代烯烃   吲哚骨架生物碱   三氟甲基官能团化   有机催化   不对称合成  

摘要： 吲哚类生物碱是一类十分重要的天然产物，具有抗肿瘤、抗菌、抗氧化、抗HIV、抗炎镇痛等生理活性，然而其潜在的毒副作用限制了这类天然产物在创新药物研发领域的应用。因此，通过化学合成手段构建新型吲哚类生物碱或者将特定官能团引入吲哚类生物碱中，达到增效减毒的目的具有很大的研究价值。另一方面，三氟甲基作为一个重要的含氟官能团，其在改变分子酸碱性、极性以及化学和代谢稳定性方面具有十分强大的潜力，以其为核心的新化合物的开发与活性研究也是药物化学家们的一个研究热点。由此我们认为，开发出新的方法，实现生物活性分子吲哚生物碱骨架与生物活性基团三氟甲基的有效结合，将为吲哚类生物碱创新药物开发和发现提供新的思路与方法。围绕这一点，本文完成了以下三部分工作：　　1.第一部分：含三氟甲基四取代烯烃的构建。开发出新型、具有多个反应位点的含三氟甲基的三取代烯烃1a作为三氟甲基源，并选择硝基烯烃2作为底物，在温和的条件下实现了含三氟甲基四取代烯烃3的构建，获得具有不同取代基的产物26个，具有中等到优秀的收率和Z/E构型选择性，为下一步吲哚生物碱的三氟甲基官能团化奠定了基础。　　2.第二部分：吲哚骨架生物碱的三氟甲基官能团化。在第一部分工作的基础上，选择吲哚三位烯烃化衍生物5代替硝基烯烃2，顺利的在温和的条件下实现了吲哚骨架生物碱的三氟甲基官能团化，获得7个新型含三氟甲基具有吲哚骨架的化合物，产物收率良好。　　3.第三部分：不对称实验初步研究。在前两部分的基础上，使用双功能有机催化剂实现了含三氟甲基四取代烯烃3的不对称构建;但是当将条件扩展到吲哚骨架后，产物对映选择性最高仅36%，未获得满意效果，进一步的条件优化目前正在实验室进行之中。

关键词： 三芳基甲烷骨架化合物   不对称合成   手性催化体系   磷酸活化  

摘要： 三芳基甲烷骨架化合物普遍存在于各类天然产物，生物活性分子和合成材料。这类化合物的合成与应用一直是化学工业和科研院所的研究热点。近年来，这类消旋的三芳基甲烷化合物的构建已经得到了良好的发展，同时不同的合成策略和方法都被相继报道出来。然而，三芳基甲烷骨架化合物的不对称合成与构建一直是合成化学研究中的难题，对有机化学家们也提出了新的挑战。2000年以来，小分子不对称催化研究得到了快速发展，各种有效的催化体系都相应的被报道出来，并且被成功应用到不对称转化中。因此，如何应用手性催化体系，合理的设计合成天然产物及活性药物分子逐渐成为了当代化学家的研究热点。本论文正是基于以上研究热点和难点，对三芳基甲烷化合物的不对称合成与构建较为深入的探索和研究。　　本论文由四个部分组成：第一部分是文献综述，概括总结了近年来通过不同催化体系构建手性三芳基类似物的研究进展。作者对于不同的催化反应类型、不同的反应物种类进行了分类和总结。　　论文的第二部分描述了消旋的二芳基甲醇类化合物在手性磷酸催化作用下原位形成高反应活性的7-甲基化物-7H-吲哚中间体或者碳正离子中间体，与富电子的杂环芳烃反应实现不对称的1,4-加成反应及形式上的SN1反应，该方法高效构建了一系列手性的三芳基化合物(up to>96%yield,>94%ee)。高效的构建了一系列的高光学纯度的三芳基甲烷衍生物骨架。这种具有光学活性的骨架在药物研究领域及有机合成中存在一定潜在的应用价值。机理性研究实验为该反应机理推测提供了一定理论依据。　　论文的第三部分,作者通过简单的实验条件优化，可以进一步实现更具挑战性的不对称1,8-加成反应(up to97%yield,93%ee)，通过机理性实验研究，推测可能存在一种更具有新颖性的单功能活化模式，尽管作者没有直接的实验证据。该反应通过远端双键活化策略，将电子效应通过共轭体系进行远端传递，降低末端双键的LUMO能量，进而与富电子的芳烃发生反应，进一步扩展了磷酸活化的应用范围。这种远端活化的合成方法在现代有机合成中有着重要的合成价值。　　论文的第四部分，通过合理的设计，作者首次实现了吲哚醇的直接的硫代反应，通过底物扩展，构建了一系列的手性硫醚化合物(up to96%yield,93%ee)。作者并成功将此方法学扩展到了硫代乙酸的取代反应，同样取得了不错的收率和手性控制。作者对反应的机理进行了推测，与之前的离子对活化的机理不同，该反应可能是一种直接加成反应。　　第五部分是本论文的结尾部分，作者对上述研究工作的核心内容进行了简要的归纳和总结。