关键词： chemistry   organic chemistry  

ISBN: (数字)9781786347305 ISBN: (纸本)9781786347299

摘要： Indole derivatives are the most common heterocycle compounds present in nature, for this reason, they have been referred to as 'privileged structures'. In fact, many approved drugs — and natural products — belong to this family. Among indole derivatives, oxindoles have a structural complexity, which have stimulated generations of synthetic chemists to design strategies for assembling these structures, and their enantioselective synthesis is still *** book proposes to describe the known enantioselective syntheses of oxindole derivatives. It is divided in six chapters each referring to a specific class of asymmetric oxindole derivatives. After the introduction, Chapter 2 describes all-carbon spirooxindoles; Chapter 3, open chain 3,3-dialkyloxindoles; Chapter 4, 3-substituted-3-aminooxindoles; Chapter 5, 3-substituted-3-hydroxyoxindoles; Chapter 6, 3-hetero-3-substituted oxindoles. It will be a useful tool for synthetic chemists, who assemble total synthesis of natural products, as well as for drug discovery chemists either in academic or in industry R&S laboratories.

关键词： 催化不对称   手性多环吲哚   β-偕芳基取代磺酰亚胺   手性季碳α,α-烯丙胺   1,3-丙二胺   手性α,α-二取代α-氨基酸  

摘要： 手性多环吲哚化合物及手性胺类化合物普遍存在于天然产物及生物活性分子中,因此发展高效的方法来构建这些手性化合物一直是十分重要的课题。本文介绍了含吲哚结构的手性多环化合物及一些结构特殊的手性胺类化合物的不对称催化合成方法,主要采用过渡金属催化策略,高效地合成了手性多环吲哚、β-偕芳基取代磺酰亚胺、手性季碳α,α-烯丙基胺、手性1,3-丙二胺、手性α,α-二取代α-氨基酸等多种结构重要的化合物。1.手性多环吲哚化合物的催化不对称合成研究手性多环吲哚是一类重要的杂环结构单元,其中2,3-二氢吡咯并[1,2-a]吲哚、环戊二烯并[b]吲哚骨架在有机合成和药物化学中应用较为广泛。我们设计了一类2-吲哚丙烯酸酯的底物,发展了高效的铑/[3.3.0]双烯配体催化体系,成功实现了芳基硼酸对2-吲哚丙烯酸酯底物的不对称1,4-加成反应,以优秀的收率和对映选择性得到相应的芳基化产物。这种催化体系同样适用于苯并呋喃、苯并噻吩丙烯酸酯,以及3-吲哚丙烯酸酯的底物。我们利用吲哚N1、C3位点的亲核特性以及酯基官能团的多变性,通过位点选择性地分子内环化反应,简单灵活地实现了多种不同类型的手性三环吲哚化合物的构建。2.基于配体调控的位点选择性加成构建手性偕二芳基磺酰亚胺和含季碳手性烯丙胺化合物铑催化的有机硼试剂对缺电子烯烃、亚胺、酮的不对称加成反应是构建碳碳键的重要方法。α,β-不饱和亚胺是一类比较特殊的底物,同时含有1,4-及1,2-加成反应位点。我们利用C1-对称的手性[2.2.2]双烯配体和手性硫烯配体进行反应区域选择性调控,在铑催化下成功实现了芳基硼酸对α,β-不饱和五元环状磺酰亚胺选择性的不对称1,4-/1,2-加成反应,以优秀的收率和对映选择性构建了多种β-偕芳基取代的磺酰亚胺和α,α-双取代手性烯丙基胺类化合物。此外,加成产物通过简单的衍生化可得到一系列含多种取代基的手性胺类衍生物。在进一步的生物活性测试中,我们发现1,4-加成产物β-偕芳基取代的磺酰亚胺在人非小细胞肺癌细胞抗肿瘤生物活性体外筛选试验中表现出一定的抑制活性。我们对其进行结构改造,目前得到最好的细胞水平抑制活性IC50为300 nM,进一步的改造及机理研究仍在进行中。3.手性1,3-丙二胺类化合物的催化不对称合成研究手性1,3-丙二胺大量存在于天然产物、生物活性化合物和药物分子中,也可用作手性辅剂和配体,在有机合成和药物化学中得到了广泛的研究。我们课题组通过1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物环状亚胺的不对称1,2-芳基化反应成功构建了多种手性1,2-双胺化合物,基于此我们考虑在底物中增加一个碳,设计合成了1,2,6-噻二唑-1,1-二氧化物的环状亚胺底物,在铑/支链硫烯配体催化下以优秀的收率和高达99%的ee值得到1,2-加成产物。随后我们利用手性中心的影响和烯胺结构的多变性,通过一系列转化合成了多种常规方法难以得到的开链和环状手性1,3-丙二胺类化合物,为结构多样的手性1,3-丙二胺的合成提供了新方法。4.环状磺酰亚胺酯的不对称加成反应构建手性季碳氨基酸衍生物高光学活性的手性α,α-二取代α-氨基酸化合物是许多生物活性分子中常见的结构片段。我们设计合成了一种新型的1,2,6-噻二唑-1,1-二氧化物六元环状磺酰亚胺酯的底物,探讨了铑和钯催化下芳基硼酸对这类底物的不对称1,2-加成反应。该反应催化效率高,底物适用范围广泛,相应的α,α-芳基酯基磺内酰胺产物对映选择性高达99.9%。加成产物经氢化还原、开环酯化两步反应即可得到几乎光学纯的五元环内酰胺的结构片段,是选择性的肿瘤坏死因子转移酶抑制剂BMS-561392手性结构单元的类似物。

关键词： 药物化学   五环海松烷双萜类化合物   2-吡咯烷酮类化合物   不对称迈克尔加成反应  

摘要： 本论文第一部分介绍了Myrocin C(1-1)及Myrocin G(1-3)的合成研究进展。Myrocin C(1-1)是从土壤真菌的培养液中分离的化合物，研究表明其具有广泛的抗菌活性和抗癌活性。Myrocin C（1-1）属于五环海松烷双萜类化合物，具有五个并环结构，其中的一个三元环在碱性条件下容易发生芳构化而开环，同时该分子拥有7个手性中心，包括环丙烷上全碳的季碳手性中心。因此，如何立体选择性、区域选择性、以及高对映选择性的构建该分子的复杂多环体系，具有很大的合成挑战性。我们由廉价易得的起始原料出发，设计了两代合成路线来尝试Myrocin C（1-1）的全合成。第一代路线以Diels-Alder反应为核心策略成功构建了[6-6]并环，引入手性中心。第二代路线以串联Michael反应来构建[6-6-6]三并环体系，其中涉及的关键反应还有不对称Michael加成反应，钯催化的脱烯丙酯反应，Corey-chaykovsky反应，一氯二茂钛引发的环氧化物还原开环反应等。经过实验探索，我们完成了多个关键中间体和三环骨架的合成。在最后的三元环构建中，关键的氧化态引入在经过大量实验后未能取得突破，但离最终的目标Myrocin C（1-1）已经非常接近，相信可以为后人在此基础之上完成Myrocin C(1-1)的全合成提供重要的参考意义。　　第二部分介绍了在手性方酰胺催化硝基甲烷和异辛酮衍生丙烯三氟甲基酯的不对称迈克尔加成反应的基础上，进一步还原胺化合成含手性三氟甲基全碳取代的2-吡咯烷酮类化合物的合成方法。该方法学反应条件温和，底物适用范围广，各种取代的吲哚酮衍生的丙烯三氟甲基酯都具有较好的底物适用性，所得到的含三氟甲基手性季碳中心的2-吡咯烷酮类化合物都具有较高的产率（高达95％），高dr值(＞20∶1)及一般到优良的对映选择性（51％-96％ee值）。此外，在对这些化合物进行进一步的转化后，快速得到了天然产物中的核心骨架，从而使其具有了一定的生物学意义。

关键词： 氮杂环丙烷衍生物   aza-Darzens   不对称合成   季鏻盐   氨基酸  

摘要： Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7425～7430手性氮杂环丙烷结构是众多具有生物活性的天然产物和手性医药分子的核心骨架.目前关于二取代氮杂环丙烷的不对称合成已有若干报道,三取代氮杂环丙烷的不对称合成报道却很少,四取代氮杂环丙烷由于空间位阻原因,其不对称合成的例子至今未见报道.该类化合物的精准不对称合成极具挑战性,仍然是当今不对称合成化学领域的

关键词： 虎皮楠生物碱   calyciphylline N   21-deoxymacropodumine D   分子内Aldol反应   Pd介导氧化环化  

摘要： 自1909年第一次分离得到虎皮楠生物碱以来,已从虎皮楠科（交让木科）植物中分离出超过320种结构多样的虎皮楠生物碱。此类生物碱具有重要的生物活性,包括抗癌、抗氧化、抗HIV和抗血小板活化因子作用等。在结构上,这些具有高度可变多环骨架的三萜生物碱可根据环系结构特征分为20多种类型。Calyciphylline N是一种代表性Daphmanidin A型虎皮楠生物碱,于2008年由Kobayashi等分离,含有稠合的二氢吡咯A环和双环[2.2.2]辛烷BC环,具有六个连续的立体中心,其中三个是桥头季碳,两个是相邻全碳季碳。21-deoxymacropodumine D是一类罕见的Calyciphylline A型虎皮楠生物碱,目前仅发现报道了两个化合物,其具有独特的[6-5-6-7-5-5]六环系统,体现在罕见的N-C3键连接和C4位羟基取代,与大多数具有N-C4键连接的Calyciphylline A型虎皮楠生物碱有显著差异,此外,其具有七个连续手性中心,包括两个相邻全碳季碳中心。上述两个化合物在合成上颇具挑战性,同时21-deoxymacropodumine D目前未有全合成研究报道。我们发展了两种有效的合成路径,从共同的手性中间体出发,可以快速构建Daphmanidin A型和Calyciphylline A型虎皮楠生物碱中ABC三环系统。首先,利用HCl介导的分子内Aldol反应完成双环[2.2.2]辛烷骨架的构建,进而通过热缩合及C8位点羟甲基化反应得到calyciphylline N中ABC三环系统。此外,在之前的研究基础上改进了21-deoxymacropodumine D中ABC三环体系的合成途径,利用Pd介导的分子内氧化环化完成C2-C18键的构建,得到的三环产物由于在Convex面预置了位阻基团,迫使接下来的催化氢化优先在Concave面发生,得到以目标产物为主的一对差向异构体混合物,从而扭转了该关键反应的非对映选择性（从0.5:1提高到1.5:1）,这一初步研究结果证明了该策略的可行性。

关键词： 二萜   neolaxiflorin A   不对称   三氯异氰尿酸   N-芳基丙烯酰胺   氯化   串联碳环化反应   氧化吲哚  

摘要： 香茶菜属植物是二萜类天然产物的重要来源,已成为有机化学的研究热点之一。Neolaxiflorin A具有全新的二萜骨架,包含一个手性环丙烷和6/6/5的环系。本论文以neolaxiflorin A的合成为研究目标,对neolaxiflorin A中的AB环的构建进行了研究。同时本论文还探索了在三氯异氰尿酸促进下,N-芳基丙烯酰胺的自由基氯化/串联碳环化制备3,3-二取代的氯代氧化吲哚反应的研究。本论文分为三部分:第一章:香茶菜属物种二萜类化合物的合成研究进展本章介绍了近年来从香茶菜属物种中分离得到的多环二萜化合物的全合成研究新方法和策略,包括maoecrystal V,maoecrystal Z,maoecrystal P,longikarurin E,sculponeatin N和trichorabdal A等对映-贝壳杉烷型二萜。第二章:Neolaxiflorin A的不对称合成研究本章我们以（+）-3-蒈烯作为原料,开展了对neolaxiflorin A中AB环的构建研究。在该研究过程中,我们尝试了多种策略对neolaxiflorin A中AB环进行构筑研究。虽然这些努力均未实现AB环的构筑,但这些尝试为我们后期进行该化合物及其衍生物的合成积累了一定的合成经验。第三章:三氯异氰尿酸参与下氯代氧化吲哚的合成本章工作中,我们以三氯异氰尿酸（TCCA）作为自由基引发剂和氯源,通过氯自由基诱导下N-芳基丙烯酰胺的氯化/串联碳环化反应,在无金属催化和额外添加剂的条件下,制备得到多个氯化氧化吲哚化合物。

关键词： 氯甲基化   芳香化合物   氯化锌   不对称合成   2,6-二甲基-L-酪氨酸  

摘要： 苄基氯化物是药物合成中一种非常有用的中间体,常用于非天然氨基酸的合成,Blanc氯甲基化是芳香化合物中引入氯甲基一种很经典的有机化学反应。本论文主要研究了一种新型的B lanc氯甲基化反应,并将该反应应用于δ-阿片受体拮抗剂二肽H-Dmt-Tic-OH中,主要包括以下内容:第一章综述了氯甲基化反应的研究进展,对氯甲基反应类型、用途以及反应机理做了简要的概述,列举了氯甲基化反应在药物合成中的应用。围绕氯甲基化试剂和催化剂对B lanc氯甲基化反应进行系统的介绍:氯甲基化试剂主要有甲醛和浓盐酸、氯甲醚或二氯甲醚、氯甲基烷基醚等;催化剂包括质子酸、Lewis酸、离子液体、胶束、以及相转移催化剂。在药物合成中,基本采用甲醛和浓盐酸为氯甲基化试剂、酸催化的经典Blanc反应来实现氯甲基的引入,由于该方法采用浓盐酸加热的条件,存在反应条件苛刻、收率低、环境污染大、设备腐蚀严重等缺点。因此,开发一种反应条件温和、收率高、对环境友好、操作安全的氯甲基化新方法尤为迫切。第二章主要开展了氯甲基化反应新方法的系统性研究及其在非天然氨基酸2,6-二甲基-D,L-酪氨酸制备中的应用。本文采用甲缩醛和氯磺酸为氯甲基化试剂,Lewis酸为催化剂,在无溶剂条件下有效实现氯甲基化反应。通过详细考察不同催化剂及其用量、甲缩醛和氯磺酸的配比、反应温度等影响因素,筛选出了较佳的反应条件:甲缩醛和氯磺酸的配比:n(芳烃):n(甲缩醛):n(氯磺酸)=1.0:1.2:1.2;10 mol%无水 ZnCl2 催化;反应温度 5-10℃。反应收率为 65%-90%,且以单取代氯甲基产物为主,具有良好的反应选择性,提出了该催化反应机理。另外,将该新型氯甲基化反应成功应用于非天然氨基酸2,6-二甲基-D,L-酪氨酸的合成。第三章研究了 2,6-二甲基-L-酪氨酸的不对称合成新方法。以左旋樟脑磺内酰胺为手性辅助基,与二苯亚甲基甘氨酸乙酯缩合、在碱性条件下与O-乙氧羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚发生烷基化、脱除手性辅助基、水解得到光学纯2,6-二甲基-L-酪氨酸,为δ-阿片受体拮抗剂H-Dmt-Tic-OH的合成奠定了实验基础。

关键词： 不对称催化   手性胺   动力学拆分   配体控制   不对称烯丙基化  

摘要： 含氮结构片段广泛存在于药物分子和天然产物中,在药物和具有生物活性的天然产物的合成中有着重要的应用。其中手性氮杂环不仅是药物中最为重要的结构,也是合成天然生物碱的关键中间体;α-三氟甲基胺类化合物因其易修饰和转化,在有机合成中也具有非常重要的地位。鉴于这两种手性胺类化合物的重要性和我们课题组的前期研究工作,本论文以探索高效合成上述两种手性胺类化合物的合成方法为目标,完成了以下两个方面的工作:一、配体控制的极性反转1,3-偶极环加成反应实现降冰片烯酮的动力学拆分过渡金属催化亚甲胺叶立德的不对称1,3-偶极环加成可以合成许多手性含氮杂环,但鲜有极性反转的1,3-偶极环加成反应报道。本论文研究工作中,我们实现了一种新颖的配体控制的铜催化亚甲胺叶立德和消旋降冰片烯酮的极性反转的1,3-偶极环加成反应,这不仅为金属化亚甲胺叶立德中存在的少量极性反转的两性离子共振式提供了实验证据,同时也丰富了亚甲胺叶立德的1,3-偶极环加成反应的类型。通过该方法成功地得到了利用传统方法难以合成的手性氮杂螺环类化合物,同时还实现了降冰片烯酮的高区域选择性和立体选择性的高效动力学拆分,实现了“一石二鸟”的效果。拆分所得的手性降冰片烯酮作为檀香醇的重要合成砌块,可大大缩短文献报道的合成路线。通过逆1,3-偶极环加成反应可以实现一次拆分得到全部两个对映异构体。二、铱催化烯丙基化/2-aza-Cope重排合成α-四取代-α-三氟甲基高烯丙胺我们通过铱催化N-2,2,2-三氟-1-苯基乙基芴酮亚胺的不对称连续烯丙基化/aza-Cope重排串联反应,以高收率和极好的对映选择性得到了传统的化学方法难以合成的手性α-四取代-α-三氟甲基胺类化合物。该方法不仅可以高效地合成手性α-四取代-α-三氟甲基胺类化合物,也可以高效地合成手性α-三取代-α-三氟甲基胺类化合物。α-三氟甲基高烯丙胺类化合物通过碘促进的关环反应可转化成手性四氢吡咯类化合物。

关键词： 药物传递   药物传递   抗癌   不对称合成   协同作用   拮抗作用  

摘要： 摘要隐藏中

关键词： 单萜吲哚生物碱   不对称合成   催化反应  

摘要： 本论文主要研究工作是利用α-氨基酸衍生的手性有机催化剂催化不对称反应为关键步骤，研究了白坚木类单萜吲哚生物碱Vincadifformine与钩吻类单萜生物碱Gelsedilam的不对称合成。　　第一部分:白坚木类单萜吲哚生物碱Vincadifformine的不对称合成研究。利用本课题组发展的氨基酸衍生的手性季鳞盐催化剂催化乙基丙二酸二甲酯与3-吲哚醛亚胺的不对称Mannich-type反应，通过此反应高效地构建了该类生物碱中C19的手性中心。在后续步骤中分别采用了Heathcock-Toczko的银离子促进的付-克烷基化策略完成了C环的构建;TFA促进的脱保护/胺酯交换一步完成了D环的构建;有机膦介导分子内的Aza-Morita-Baylis-Hillman反应完成E环的构建。以最长线性步骤18步，7.7％的总收率完成了Vincadifformine的不对称全合成。　　第二部分:在课题组相关的工作基础上，探索了钩吻类单萜吲哚生物碱Gelsedilam的不对称合成研究。利用本课题组发展的氨基酸衍生的手性叔胺-硫脲型催化剂通过对环戊酸酐的不对称去对称化制备得到手性中间体，利用该中间体通过手性诱导的方式高效地构建了该类生物碱中γ位的C7的手性中心，该反应的非对映选择性较低，通过柱层析方法难以将非对映异构体完全分离提纯。目前，优化手性诱导的方法还在积极的探索中。