关键词： 不对称合成   轴手性   烯基芳烃   碳钯化   C-H键烯基化   氧化吲哚  

摘要： 由于较低的旋转能垒,轴手性烯基芳烃衍生物的催化不对称合成存在很大挑战.氧化吲哚是天然产物的重要骨架,也是生物活性分子及药物的重要合成子.作者通过碳钯化/C-H键的烯基化串联反应实现了含氧化吲哚类结构单元的轴手性烯基芳烃的不对称合成.(4R,5R)-2,2-二甲基-α,α,α',α'-四苯基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醇(TADDOL)衍生的亚膦酰胺配体给出了较好的产率和中等的对映选择性.产物在110℃加热10 h后ee值没有降低,表明其手性轴具有很好的热稳定性.

关键词： 羰基还原酶   立体选择性   手性羟基化合物   不对称合成   大基团底物  

摘要： 手性羟基化合物以其独特的光、热和化学性质广泛应用于医药、农药、精细化工、功能材料等行业.立体专一性羰基还原酶能够直接针对关键手性位点催化不对称还原潜手性底物获得目的手性产物.基于羰基还原酶的底物多样性,具有不同化学结构和功能的醇类、酯类、氨基酸、环氧化合物等重要手性中间体能够通过不对称还原途径实现单一光学活性对映体的高效制备.然而,针对具有应用价值的含有大基团、结构复杂的潜手性羰基化合物,已知的羰基还原酶通常催化活性较低.本文综述了生物催化不对称氧化还原反应的特点和规律及其关键立体选择性羰基还原酶的性质和结构特征,并在此基础上,重点针对大基团手性羟基化合物的不对称合成,总结了羰基还原酶及其催化系统开发和应用的研究进展,并进一步提出解决该关键问题的主要发展策略.

关键词： 羰基还原酶   基因工程菌   不对称合成   产酶条件   转化条件  

摘要： 以羰基还原酶基因工程菌全细胞为催化剂,探讨不对称合成(R)-苯乙醇的各种影响因素,优化其产酶和转化条件。结果表明,优化后的发酵培养基为甘油10 g/L、蛋白胨10 g/L、酵母粉5 g/L,(NH_4)_2SO_4 5 g/L、NaCl 10 g/L,氨苄青霉素50μg/mL,pH 7.2;诱导剂IPTG的浓度为0.25 mmol/L,诱导时间为20 h,诱导温度为18℃,此条件下测得基因工程菌粗酶活最高为6.65 U/mL。建立的最佳转化条件:羰基还原酶基因工程菌发酵20 h后的细胞浓度为0.3 g/mL,转化体系初始pH为7.0,温度为37℃,辅助底物异丙醇浓度为10%,底物终浓度为60 mmol/L,转化时间为24 h。此时底物转化率最高可达98.88%,产物对映体过量值(e.e.值)为99.43%。反应体系扩增至3 000 mL后,产物e.e.值仍保持在99.0%左右,底物转化率可为92%以上,(R)-苯乙醇的产量也可达到6.67 g/L。

关键词： 资源化学   甾体皂苷元   天然产物   手性合成试剂   不对称合成  

摘要： 甾体皂苷元是一类重要的天然资源型化合物,它们已经被作为合成甾体药物的基本原料之一。为了能够实现高效、洁净并以"原子经济性"方式利用这类化合物资源,作者课题组系统地研究了甾体皂苷元的氧化降解反应。通过研究提供了用30%双氧水作为氧化试剂分别氧化伪甾体皂苷元和甾体甾苷元成为相应的孕烯酮醇、孕甾三醇、甾体-22-酸内酯以及系列含甲基侧链的双官能团手性合成试剂的实用方法和技术,进一步还研究了甾体皂苷元氧化降解产物在甾体药物、天然甾体活性分子和非甾体功能手性分子合成中的应用。作者课题组研究了甾体皂苷元螺环缩酮的溴代开环、胺代开环、内酯化溴代等反应,为利用甾体皂苷元完整骨架高效合成一些具有胆固醇基本结构的中药活性成分和具有重要生物活性的天然甾体化合物提供了新的思路和方法。

关键词： 氟烷基化   自由基   不对称合成   催化  

摘要： 含氟的有机化合物被广泛地应用于制药、农业化学品、材料科学等多个领域.三氟甲基、二氟甲基、全氟烷基等是应用非常广泛的含氟官能团,因此发展普适高效的引入氟烷基的新方法具有重大意义.氟烷基自由基反应近年来已经发展成为引入氟烷基的有效方法.另一方面,氟烷基取代的手性有机分子的合成也受到了人们的重点关注.然而由于氟烷基自由基的高反应活性,其反应的选择性较难控制,特别是关于对映选择性控制的报道不多,更缺乏相关综述予以总结.综述了近二十年来基于氟烷基自由基过程的不对称合成方法的研究进展,对各反应的选择性、普适性、反应机理等方面进行着重介绍.本综述根据反应机理分为三部分:(1)经由氟烷基自由基的烯醇/烯胺中间体不对称氟烷基化;(2)经由氟烷基自由基的烯烃不对称双官能团化;(3)经由氟烷基自由基的烯基硼酸酯酸根型复合物立体选择性1,2-迁移.

关键词： chemistry   organic chemistry  

ISBN: (数字)9781786347305 ISBN: (纸本)9781786347299

摘要： Indole derivatives are the most common heterocycle compounds present in nature, for this reason, they have been referred to as 'privileged structures'. In fact, many approved drugs — and natural products — belong to this family. Among indole derivatives, oxindoles have a structural complexity, which have stimulated generations of synthetic chemists to design strategies for assembling these structures, and their enantioselective synthesis is still *** book proposes to describe the known enantioselective syntheses of oxindole derivatives. It is divided in six chapters each referring to a specific class of asymmetric oxindole derivatives. After the introduction, Chapter 2 describes all-carbon spirooxindoles; Chapter 3, open chain 3,3-dialkyloxindoles; Chapter 4, 3-substituted-3-aminooxindoles; Chapter 5, 3-substituted-3-hydroxyoxindoles; Chapter 6, 3-hetero-3-substituted oxindoles. It will be a useful tool for synthetic chemists, who assemble total synthesis of natural products, as well as for drug discovery chemists either in academic or in industry R&S laboratories.

摘要： Optically pure functionalized aspartic acid derivatives are highly valuable as core structures in pharmaceuticals, nutraceuticals, and agrochemicals. Despite their broad applications, the direct asymmetric synthesis of functionalized aspartic acids remains a challenge. The aim of the research described in the PhD thesis of Haigen Fu was to develop novel and efficient biocatalytic methodologies for the direct stereoselective synthesis of chiral functionalized aspartic acids. The first part of the thesis describes chemoenzymatic synthesis of C-3 substituted aspartic acids using an engineered variant of methylaspartate ammonia lyase (MAL-L384A). This enzyme catalyzes the stereoselective addition of ammonia to a range of fumarate derivatives, providing a powerful synthetic tool for the preparation of valuable 3-substituted aspartic acids that function as potent glutamate transporter inhibitors. Moreover, an efficient, 9-step chemoenzymatic route towards enantiopure L-TFB-TBOA, a highly potent inhibitor of glutamate transporters, was achieved at multigram scale. Based on this enzyme technology, a series of glutamate transporter inhibitors with photo-controlled activity were prepared, enabling the remote, reversible, and spatiotemporally controlled regulation of transport. In the second part of the thesis, the biocatalytic asymmetric synthesis of N-substituted aspartic acids using ethylenediamine-N,N'-disuccinic acid lyase (EDDS lyase) as biocatalyst is reported. EDDS lyase has a remarkably broad nucleophile scope, accepting a wide variety of structurally distinct amines for stereoselective addition to fumarate, providing enzymatic access to various aminocarboxylic acids including the natural product aspergillomarasmine A, N-cycloalkyl-substituted aspartic acids, as well as difficult N-arylated aspartic acids and chiral pyrazolidin-3-ones. These characterized native and engineered carbon-nitrogen lyases nicely complement the rapidly expanding biocatalytic toolbox for asym

关键词： 2,3-二取代-3-硝基-4-色满酮   非对映选择性   不对称合成   抗前列腺癌活性   构效关系  

摘要： 4-色满酮类化合物具有广泛的生物活性,其中3-位引入硝基的4-色满酮对多种癌细胞具有良好的抑制增殖作用,并能显著抑制DNA甲基转移酶、氨基肽酶N和端粒酶等的活性,显示出其对治疗癌症包括晚期癌症的潜在意义和前景。本论文围绕新型2,3-二取代-3-硝基-4-色满酮的合成和抗肿瘤活性开展如下研究工作:第一部分:2-烷氧羰基甲基-3-烷基-3-硝基-4-色满酮的非对映选择性合成1、从邻羟基苯甲醛、硝基烷烃和丙炔酸酯出发,发展了一种方便地构建2-烷氧羰基甲基-3-烷基-3-硝基-4-色满酮的合成方法。在关键步骤分子内Michael环化反应中,成功实现了叔丁醇钾催化的高效、高非对映选择性合成,反应具有良好的底物普适性;经X-射线单晶衍射分析,确定了该反应优势产物的相对构型并初步探讨了反应机理;反应可以实施克级规模放大。2、应用新发展的合成方法,以最高达20:1以上的d.r.值,非对映选择性地构建了系列新型外消旋2-烷氧羰基甲基-3-烷基-3-硝基-4-色满酮;并通过2-位取代基上酯基的官能团转化,得到了2-位取代基链端含羧基、羟基、酰胺等不同官能团的3-硝基-4-色满酮。从新方法的主产物获得21对新结构外消旋多取代4-色满酮,为后续的生物活性筛选提供了基础。第二部分:2-(烷氧/胺)甲酰甲基-3-烷基-3-硝基-4-色满酮的设计、合成及其抗前列腺癌活性研究1、系列肿瘤细胞增殖抑制活性结果显示,部分新结构对人前列腺癌细胞具有抑制活性,且对人成纤维细胞HAF未见明显毒性。基于该结果设计了68对新的外消旋2-(烷氧/胺)甲酰甲基-3-烷基3-硝基-4-色满酮,并应用第一部分发展的新合成方法获得反式主产物,再经衍生化和结构修饰成功得到所有目标产物。2、测试了新结构对AR(雄激素受体)阴性前列腺癌细胞DU145、PC3/PC3M的体外抗增殖活性,总结了初步的构效关系:A区酰胺衍生物比相应的酯具有更显著的活性,酰胺N上烷基取代较芳基或不饱和烃基取代有利,长链优于短链,支链烷基和环烷基活性优于直链烷基。B区引入吸电子基取代基时比引入给电子基时对活性更有利。C区3-位硝基对保持活性可能是重要的;3-位烷基取代基碳链增长时活性降低。3、新合成方法获得的主要产物(反式)的活性比次要产物(顺式)好。AR阴性前列腺癌细胞株比AR阳性细胞株对70更敏感。除6-溴取代的74外,所有新结构对HAF细胞未见明显毒性。4、70对DU145细胞的克隆形成和迁移有一定的抑制效果,能阻滞细胞周期于S期,且能诱导细胞凋亡。70对动物源荷瘤小鼠肿瘤抑制有效。人源荷瘤小鼠肿瘤动物试验目前正在进行中。第三部分:2,3-二取代-3-硝基-4-色满酮的不对称合成初探外消旋体70的对映体之间存在显著生物活性差异,表明对该类化合物进行不对称合成具有潜在价值。以邻位为烷氧羰基乙烯基醚结构的α-硝基芳基酮为底物,发展了一种通过手性硫脲小分子催化的高效、高对映选择性合成含2,3-双手性中心(其中一个为季碳中心)的2,3-二取代-3-硝基-4-色满酮的方法,对映选择性最高可达94%ee。X-射线单晶衍射确定了化合物ent-86A的绝对构型。以上三部分的研究结果丰富了2,3-二取代-3-硝基-4-色满酮的合成方法,实现了非对映选择性和对映选择性控制;获得的新类型2,3-二取代-3-硝基-4-色满酮及其衍生物具有抑制前列腺癌细胞增殖的活性,且绝大多数对人正常细胞HAF未见明显毒性;初步构效关系研究揭示了该类结构的活性敏感位点,显示出进一步结构优化的潜力。这些研究结果为基于3-硝基-4-色满酮骨架结构的创新药物先导物发现积累了一定基础。

关键词： 吡唑啉酮   三氟甲基   羟吲哚   吡咯烷   立体选择性   [3+2]环加成  

摘要： 在多种杂环化合物中,吡唑衍生物是重要的含氮杂环化合物之一,近年来,由于这类化合物被广泛应用于合成药剂及农药产品,并被用做有机合成中的重要中间体及配位化学中的螯合剂,而受到了广泛关注。吡唑啉酮作为具有重要生物活性的吡唑杂环化合物之一,有关于它们的合成研究已经有一个多世纪的历史了。早在1883年的时候,Ludwig Knorr就首次合成了二甲基苯基吡唑酮（药物名:安替比林）,并确定它是第一种解热镇痛药。鉴于对新型药物的持续需求,这种含-CF3基团的特殊结构元素也已经被引入到了多种药物骨架中,来提高药物的生物活性或改善化合物的物理化学性质,例如亲脂性或碱性,它也可能对分子的构象产生实质性的影响。而且得到的含-CF3基团的新化合物中,有一些显示出了很有前景的生物活性。吡咯烷-螺羟吲哚单元是一种特殊的杂环结构,它是众多生物碱天然产物家族的核心结构,具有这样结构的化合物往往具有强大的生物活性谱。持续不断的研究显示,该类杂环化合物具有成为药物或生物探针的潜在可能性,这使人们对相关化合物的合成开发产生了浓厚的兴趣。吡唑啉酮,吡咯烷,-CF3取代的羟吲哚单元均为许多生物化合物中的优势结构,将优势结构合并入一个有机分子,从而发现具有医用价值的药物,是现代药物开发研究的一个热点。基于以上原因,我们利用含三氟甲基的羟吲哚与吡唑酮结构进行不对称的[3+2]环加成反应,在温和的反应条件下,以奎宁衍生的方酰胺为有机催化剂高立体选择性的将羟吲哚,吡唑啉酮及吡咯烷结构完美结合,从而构建出吡咯烷结构,高立体选择性的将羟吲哚,吡唑啉酮及吡咯烷结构完美结合。该类化合物具有四个连续的手性碳中心,且其中两个是连续的季碳。

关键词： 海洋次生代谢产物   不对称合成   Janadolide   Alotamide A  

摘要： 近年来,从海洋生物中发现了一批具有显著药理活性的环状缩酚酸肽类次生代谢产物,它们在抗肿瘤、抗感染及中枢神经调控等方面显示出了与陆地生物所含成分显著不同的特点,引起了广泛的关注。但海洋天然产物往往含量很低,难以通过提取分离满足新药研究,更不可能产业化。采用全合成的方法制备这些活性化合物,不仅能够克服因传统提取而无法满足后续研究的困难,也能对化合物的结构进行改造,以期获得成药性更好的衍生物。本文完成了蓝藻中环状缩酚酸肽类天然产物Janadolide以及Alotamide A的不对称合成,并构建了多种衍生物。主要研究结果如下:***及其C7位衍生物的合成研究Janadolide系从蓝藻Okeania属中分离得到的23员环状次生代谢产物,具有抑制锥虫的活性(IC50 47 nM)。本文对Janadolide的全合成进行研究,以18步反应、7.6%的总收率完成了目标分子的合成。该路线以4-乙酰基丁酸乙酯为起始原料,经过选择性的分子间CM（烯烃复分解）反应完成了非肽片段中反式三取代烯烃骨架的搭建,并取得了较高的E构型选择性（18:1）。该路线使用Evans辅剂及CBS还原反应分别构建了C2及C7位的手性中心,完成了非肽片段2-64a的不对称合成。文中将环合位点选在位阻较小的甘氨酸与L-N-Me-丙氨酸之间,得到了较高的环合产率（75%）,且不产生二聚或多聚副产物。针对该分子可能的C7位药效位点,首次合成了C7位构型翻转的衍生物7-epi Janadolide,总收率为7.5%,为后续的构效关系研究打下了基础。*** A的合成研究Alotamide A为蓝藻Lyngby属中分离得到的21员环状次生代谢产物,能显著促进小鼠神经元中钙离子的内流(EC50 4.18μM)。本文对Alotamide A的全合成策略和路线进行了较系统的研究,首次完成了Alotamide A母核的不对称合成,并针对其绝对构型未定的三个手性中心（C19、C28、C30）,首次合成了其中4个C19位为S构型的Alotamide A非对映异构体,为（19S,28R,30S）-1-117e,（19S,28R,30R）-1-117f,（19S,28S,30R）-1-117g及（19S,28S,30S）-1-117h。该路线以γ-丁内酯为起始原料,首先经优化的Julia-Kocienski烯化反应完成了C22-C25位反式二烯骨架的搭建,并取得了较高的产率（86%）及E构型选择性（15:1）;随后通过硼介导的不对称aldol反应及CBS还原反应高立体性地构建了C28-C30位的手性1,3-二醇骨架,完成了非肽片段的搭建,并合成了全部8个非肽异构体片段3-1a至3-1h。最后将环合位点选在L-N-Me-缬氨酸的氨基端与二氢噻唑片段的羧基端之间,完成了关键的关环。上述研究工作,不仅对两种环状缩酚酸肽类海洋天然产物进行了不对称合成,构建出可供药理活性筛选和构效关系研究的多个衍生物,还可通过对此类多手性中心复杂结构的合成和表征,为同类天然产物全合成及结构改造提供方法借鉴。