关键词： 布瓦西坦中间体   不对称合成   MgI2·(OEt2)n   (R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮   (R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮  

摘要： 本论文以新型手性抗癫痫药物布瓦西坦的两个关键中间体（R）-4-丙基二氢呋喃-2（3H）-酮与（R）-4-丙基吡咯烷-2-酮为研究对象,开展了（R）-4-丙基二氢呋喃-2（3H）-酮的不对称合成,α,β-不饱和羰基化合物氰化反应的研究及其在（R）-4-丙基吡咯烷-2-酮合成中的应用,主要包括以下内容:首先,绪论概述了癫痫的最新定义、发病机制与特点、相关症状等方面的基本信息,接着阐述抗癫痫药物简要的发展历史,各类抗癫痫药物的优势及相关毒副作用,再进一步描述新型抗癫痫药物布瓦西坦及其国内外相关研究情况,包括作用机制、药理活性以及合成方法。根据文献的调研,布瓦西坦的合成主要采用手性拆分法与不对称合成法。本论文首先开展了布瓦西坦关键中间体（R）-4-丙基二氢呋喃-2（3H）-酮的新不对称合成路线的研究,以价廉易得的丁二酸酐为起始原料合成丁二酸单甲酯或丁二酸单甲酯酰氯,与手性螯合剂（R）-4-苄基-2-噁唑烷酮反应,然后与丙醛经Evans aldol反应,立体选择性引入（R）-1-羟基丙基,再经Barton-McCombie去氧反应脱除羟基。或者在引入手性辅助基之后与烯丙基溴反应,经Evans不对称烷基化反应引入（R）-烯丙基,再将烯丙基还原,得到R-丙基化产物。得到的R-丙基化产物经脱除手性辅助基,羧基还原,内酯化得到布瓦西坦中间体（R）-4-丙基二氢呋喃-2（3H）-酮,产物光学纯度高,总收率25%。论文同时研究了MgI2·（OEt2）_n催化的α,β-不饱和羰基化合物与三甲基氰硅烷的氰化反应。实验表明,MgI2·（OEt2）_n具有良好的催化活性,在温和的条件下获得良好的反应收率,为布瓦西坦关键中间体（R）-4-丙基二氢呋喃-2-酮的合成奠定基础。

关键词： 3,3’-吡咯氧化吲哚   3-异硫氰氧化吲哚   硝基异噁唑   抗肿瘤活性  

摘要： 3,3’-吡咯氧化吲哚结构在很多活性天然产物中普遍存在,是构成化合物具有生物活性的核心骨架。此类化合物抗肿瘤活性显著,主要体现在抑制细胞的有丝分裂、诱导DNA断裂、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制微管聚合等方面,一直受到科学家们的关注。在硕士期间主要做了含有不同取代的3,3’-吡咯氧化吲哚结构的双螺环氧化吲哚化合物的不对称合成及其活性评价。分为以下三个部分:(1)含有硝基异噁唑的双螺环氧化吲哚的不对称合成。以硝基异噁唑缩合的3-烯氧化吲哚和3-异硫氰酸酯在quinine的催化下进行Michael/Cyclization反应。对反应条件进行优化,合成了含有硝基异噁唑的双螺环氧化吲哚化合物30个。所有化合物均测过熔点,ee值由HPLC确定,化合物结构经H NMR、C NMR、MS-ESI确证。(2)含有乙酸酯的双螺环氧化吲哚的不对称合成。以乙酸酯缩合的3-烯氧化吲哚和3-异硫氰酸酯在quinine的催化下进行Michael/Cyclization反应。对反应条件进行优化,合成了含有乙酸酯的双螺环氧化吲哚化合物13个。所有化合物均测过熔点,ee值由HPLC确定,化合物结构经H NMR、C NMR、MS-ESI确证。(3)采用MTT法,以临床常用的抗癌药物顺铂作为阳性对照,对合成的43个目标化合物中抽取了18个化合物(3aa、3ab、3ad、3af、3ah、3aj、3ak、3al、3an、3aq、3at、3’’a、3’’b、3’’d、3’’i、3’’l、3’’m、3’’n)进行初步的体外抗肿瘤活性评价,考察其对人非小细胞肺癌细胞系A549、人慢性髓性白血病细胞系K562和人前列腺癌细胞系PC-3的细胞抑制作用。实验结果显示,化合物3ah、3aq和3at对K562体外增殖具有较好的抑制活性。根据结果显示,有待进一步结构修饰及活性研究。

关键词： 布瓦西坦   不对称合成   底物诱导   烯丙基磷酸酯   烯丙基砜   插烯aldol-type反应  

摘要： 本文从以下几部分进行论述：　　第一部分:烯丙基磷酸酯和烯丙基砜参与的不对称插烯aldol-type反应　　插烯反应是一类重要的构建碳碳键和碳杂键的方法，其中，不对称插烯Aldol(VAR)反应是插烯反应重要的组成部分并被广泛应用于聚酮等复杂天然产物的合成。然而，目前插烯aldol反应的亲核试剂仅局限于不饱和羰基化合物及其衍生物，不饱和磷酸酯和不饱和砜作为亲核试剂参与的插烯aldol-type反应尚未有报道。而本论文的研究重点就在于烯丙基磷酸酯和烯丙基砜参与的不对称插烯aldol-type反应。　　本论文首次实现了烯丙基磷酸酯和烯丙基砜参与的不对称插烯aldol-type反应。这两种反应具有100％原子经济性、反应条件温和、易操作、高收率、高区域选择性、高对映选择性和底物范围广等优点。机理研究表明，显著可逆的α加成和轻微可逆的γ加成导致了这类反应具有极好的区域选择性。插烯产物进行的HWE烯基化和Julia烯基化等转化说明了这类反应的和合成应用性。此外，为了进一步说明了这类反应的实用性，烯丙基磷酸酯参与的不对称插烯aldol-type反应被用于天然产物yashabushidiol B的合成和(+)-cryptocaryalactone的形式合成。　　第二部分:底物诱导的布瓦西坦的不对称合成　　作为一种十分重要的抗癫痫药物，布瓦西坦的合成被广泛研究，然而目前已被报道的合成路线效率不高，本论文希望开发一种底物诱导的布瓦西坦的不对称合成的高效路线。首先通过简单的三步反应，目标产物的前体（2S)-（2-氧代-4-丙基-2，5-二氢-吡咯-1-基）丁酰胺被高效合成，紧接着通过条件筛选确定了底物诱导的布瓦西坦不对称合成的最优条件。然而，最优条件下，反应的非对映选择性为5/1，尚未达到工业生产的要求。进一步的优化工作仍在进行中。

关键词： 不对称合成   酞嗪盐   端炔   炔丙胺  

摘要： 碳碳单键的简单、高效构建一直是有机合成化学中的热点和难点问题,亚胺化合物与端炔的加成就是一类重要的偶联反应。酞嗪由于含有两个共轭的C=N键,故可视为特殊的环状亚胺化合物。酞嗪盐和端炔的加成产物炔丙基胺不仅其本身就具有良好的生理活性,而且也是合成许多天然产物和药物的重要前体物质。本论文主要研究了在过渡金属催化的条件下酞嗪盐和端炔的偶联反应,包括以下内容:首先,通过对时间,温度,溶剂,过渡金属催化剂种类等反应条件的筛选,使模板底物的产率达到87%;然后在最优的条件下以中等至优秀的产率合成了共28种含不同取代基的炔丙胺产物,该反应不仅对芳香族的炔和脂肪族的炔有良好的反应性,而且对于含各种取代基的酞嗪盐,也能高效的得到目标产物。这表明该法对不同的官能团都有良好的兼容性,并且通过X射线-衍射进一步确定了产物的晶体结构;最后,通过对含氮手性配体的筛选,包括双噁唑啉化合物,吡啶-双噁唑啉化合物,氨基酸和奎宁类天然产物等化合物,优化了炔丙胺的不对称合成条件,将产物的ee值提升至64%,产率为75%。该法为炔丙胺的不对称合成提供了新的思路和方向。另外,这种结构新颖的产物分子融合了酞嗪环和炔丙胺这两种具有药效的结构骨架,有望发挥它们的双重结构特点,大大提高分子的生物活性,为新药的研发拓宽了思路。

关键词： 不对称合成   Wolff重排酰胺化   手性仲胺催化   哌啶骨架   2,3-二氢苯并呋喃骨架   硫醚催化  

摘要： 目的:手性哌啶骨架广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物中,我们拟通过有机催化串联一锅法的方式,实现手性螺环哌啶生物碱类药骨架的高效构建;二氢苯并呋喃类天然产物不仅在自然界中分布广泛,生理活性良好,且以其为结构母核进行结构修饰和改造后,部分化合物生物活性会有明显改善,本课题还通过硫醚催化的方式完成了苯并呋喃类先导化合物的制备。方法:(1)手性哌啶类生物碱类药骨架的构建:利用重氮环己二酮化合物发生Wolff重排与伯胺形成β-羰基酰胺,环状β-羰基酰胺作为电子供体与手性仲胺活化的α,β不饱和醛发生Michael加成,然后半缩醛胺化水解得到手性螺环哌啶类化合物,经H-NMR、C-NMR、HPLC、HRMS、X-ray单晶衍射分析方法确认目标化合物的dr值、ee值和绝对构型,并测定其熔点和比旋光度。(2)2,3-二氢苯并呋喃类先导化合物的制备:溴化物与硫醚形成的溴化硫盐,在碱的作用下,通过原位消除释放出氢溴酸的同时形成硫叶立德,然后与高活性的Michael受体烯基醌类底物发生形式上的[4+1]的环化反应,生成相应的2,3-苯并呋喃类化合物,经H-NMR、C-NMR、HRMS、X-ray单晶衍射分析方法确认目标化合物的dr值和相对构型,并测定其熔点。结果:(1)手性哌啶类生物碱类药骨架的构建:一共合成了21个手性螺环哌啶衍生物,每个化合物的都由H-NMR、C-NMR和HRMS进行了结构确认,并对化合物1.5m进行了X-ray单晶衍射分析,利用HPLC测定了目标产物的ee值。(2)2,3-二氢苯并呋喃类先导化合物的制备:利用硫醚催化由烯基醌类底物出发完成了30个2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备。用AgO氧化酚类化合物原位生成烯基醌类底物再经硫醚催化途径参与环化反应,也能以中等的收率得到苯并呋喃类化合物,且目标化合物的非对映选择性控制良好。在此基础上还尝试使用手性硫醚实现该类化合物的不对称合成。每个化合物都由H-NMR、C-NMR和HRMS进行了结构确认,并对化合物2.4a进行了X-ray单晶衍射分析。结论:(1)实验利用一锅法发生Wolff重排酰胺化串联仲胺介导的Michael加成环化反应,实现了手性哌啶类生物碱类药骨架的高效构建,补充了此类类药骨架的构建合成方法。(2)分别由烯基醌类底物和酚类化合物出发,基于硫醚催化体系完成了2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备,丰富了该类化合物的制备途径。

关键词： 生物催化   不对称合成   级联反应   非蛋白质氨基酸   转氨酶   氨基酸脱氢酶   醇脱氢酶  

摘要： 非蛋白质氨基酸由于其结构与功能的多样性,在化工、医药、农药、食品以及化妆品等领域均有广泛的用途。但制备非蛋白质氨基酸、特别是制备手性纯的非蛋白质氨基酸一直以来是工业界的难题。相比于化学合成和手性拆分,酶催化不对称合成具有立体选择性严格、反应条件温和以及过程绿色等优点,是制备手性非蛋白质氨基酸的优势方法。在酶催化不对称合成氨基酸的应用中,转氨酶(transaminase,EC 2.6.1.X)和氨基酸脱氢酶(amino acid dehydrogenase,EC 1.4.1X)是使用最为广泛的两类生物催化剂。转氨酶具有种类繁多、底物谱广、催化活力高、立体选择性好等优点;但转氨酶最大的缺点是其催化的反应可逆、需要使用过量的氨基供体。与之相反,氨基酸脱氢酶催化的反应是不可逆的,但其种类少、底物通常仅限于蛋白质氨基酸,在合成非蛋白质氨基酸时,其催化活力和选择性通常达不到要求。针对上述问题,我们开发了一种级联反应体系,该体系包含三种自然存在的酶:(1)转氨酶以常见的氨基酸为氨基供体,催化底物生成非蛋白质氨基酸产品;(2)氨基酸脱氢酶在消耗氨和辅酶NAD(P)H的同时,催化转氨反应的副产物酮酸循环再生为转氨酶的氨基供体,从而推动转氨反应趋向完全;(3)醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,EC 1.1.1.X)以廉价的异丙醇为原料、循环再生辅酶NAD(P)H。此方法旨在结合转氨酶和氨基酸脱氢酶的优点,并克服二者的缺点。为此,我们首先对转氨酶、氨基酸脱氢酶和醇脱氢酶这三类酶分别进行了克隆表达与筛选。其中,对14种不同来源、不同类型的转氨酶进行筛选,获得了一个包含5种L-转氨酶和3种D-转氨酶的酶库,用于多样化的非蛋白质氨基酸的制备;由于不同的转氨酶需要不同的氨基酸作为氨基供体,因此,我们从15种氨基酸脱氢酶中筛选出5种天然底物不同的、高酶活的氨基酸脱氢酶,用于转氨酶氨基供体的原位再生。此外,我们从8种醇脱氢酶中筛选出2种,分别用于辅酶NADH和NADPH的循环再生。对这三类酶的典型代表,γ-氨基丁酸转氨酶、谷氨酸脱氢酶、嗜芽孢杆菌来源的醇脱氢酶进行了酶学性质研究,为三酶级联反应参数的优选提供参考。在筛选得到转氨酶、氨基酸脱氢酶和醇脱氢酶的基础上,构建了用于制备手性非蛋白质氨基酸的三酶级联反应。根据各种酶的底物特异性,将酶进行组合,通过不同的酶组合催化制备了五种L-构型的非蛋白质氨基酸:L-正缬氨酸、L-叔亮氨酸、L-草铵膦、L-噻吩丙氨酸、L-高苯丙氨酸,以及四种D-构型的非蛋白质氨基酸:D-缬氨酸、D-亮氨酸、D-苯丙氨酸、D-酪氨酸。反应过程中转氨酶氨基供体的使用浓度为0.1 mM,仅为原料氨基受体(10 mM)的1%,原料转化率和产品的对映体过量值(ee值)都超过99%。综上所述,本课题构建的三酶级联反应体系,为制备手性非蛋白质氨基酸提供了一种适用范围广、催化效率高、过程绿色的方法。

关键词： 有机催化   对亚甲基苯醌   色满化合物   二氢香豆素   杂环化合物  

摘要： 对亚甲基苯醌(p-QMs)是一类重要的醌类衍生物,该结构单元在天然产物以及具有生物活性的有机分子中广泛存在,同时也是许多化学反应、生物合成、药物代谢过程中的关键中间体。p-QMs具有独特的分子结构,即连续共轭的环己二烯酮和环外双键,羰基的极化和恢复芳香性的趋势赋予其良好的亲电性,尽管在过去几年中,p-QMs的不对称催化反应在有机化学中被广泛研究,但其底物范围仍然有限。我们课题组继续对对亚甲基苯醌进行研究,选择丙二腈、吖内酯和噻唑酮三种亲核试剂,在有机催化剂的作用下,成功实现了一些具有潜在应用价值的色满骨架化合物、二氢香豆素衍生物以及含硫杂环化合物的高效、高立体选择性的合成。第一部分:该研究设计实现了双功能方酰胺催化的对亚甲基苯醌与丙二腈的不对称串联反应。首先我们选用模板底物确定了该方案的可行性后,又对反应条件进行了优化,依次筛选了催化剂种类、溶剂种类、溶剂用量、温度以及催化剂用量,最终我们得到了能使该反应的对映选择性和收率达到最高的反应条件,而且该方法对不同取代的对亚甲基苯醌都有很好的适用性,获得的产物收率为71-99%,ee值为86-96%。通过该方法我们成功地合成了一系列具有高对映选择性的色满骨架化合物。同时,该报道为合成具有潜在特殊生物活性的邻氨基取代的色满骨架化合物提供了一种新的高效、简便的方法。第二部分:该研究设计实现了手性磷酸催化的对亚甲基苯醌与吖内脂的不对称Diels-Alder反应。首先我们选用模板底物确定了该方案的可行性后,我们对反应条件进行了优化,依次筛选了催化剂种类、溶剂种类、溶剂用量、反应物比例以及催化剂用量,最终我们得到了能使该反应的对映选择性和收率达到最高的反应条件,该方法同样适用于不同取代的对亚甲基苯醌与吖内酯,能以高收率(72-98%)和立体选择性(64-98%的ee值,dr值均>20:1)合成一系列手性二氢香豆素化合物。同时,该报道为合成带有季氨基酸部分的各种手性二氢香豆素衍生物提供了一种新的高效、简便的方法。第三部分:该研究设计了催化剂控制的非对映选择性调控,用于对亚甲基苯醌与噻唑酮的不对称共轭加成。我们使用相同的反应物,通过建立方酰胺和手性磷酸两种催化体系实现该反应,并分别通过催化剂、溶剂、催化剂用量等条件的筛选确定了最佳反应条件,在此条件下对底物通用性进行了探究,最终能以高收率(76-97%)和优异的不对称诱导性(ee值为78->99%,dr值高达>20:1)合成两组非对映异构体。同时,该报道为合成具有相邻手性中心的含硫杂环化合物提供了一种新的高效、简便的方法。

关键词： 有机催化   MBH衍生物   不对称合成   环化反应  

摘要： 含有氮、氧、硫等元素的手性化合物在医药、染料、香料、农药、电子材料等精细化工领域均有重要应用。开发新型高效的合成方法,获取这些化合物依然是近年来的研究热点。发展一系列环境友好、经济、高效的手性杂环化合物合成方法,无疑对我国精细化工行业的发展具有重要意义。近年来,有机催化作为一种环境友好的催化方法发展迅速,在催化不对称串联反应中得到了广泛应用。其中膦、胺等有机催化剂在催化Morita–Baylis–Hillman(MBH)酯化物形成环状化合物方面取得了重要进展。MBH酯化物能够在膦、胺作用下生成烯丙基叶立德中间体,作为C1、C2、C3合成子发生串联环化反应,构造形式多样的杂环结构。基于此,本文设计了几种在手性膦、胺催化剂作用下MBH酯化物参与的3+3、3+2环化反应,手性合成巴比妥酸稠合的四氢吡喃化合物、香豆素骈吡喃化合物、双螺环氧化吲哚化合物。主要研究工作如下:1)设计合成了5种仲胺硫脲类催化剂,用于催化?-硝基苯乙烯衍生的MBH醋酸酯与1,3-二甲基巴比妥酸的3+3环化反应。在温和反应条件下,以高产率、高对映选择性和非对映选择性获得了巴比妥酸稠合的四氢吡喃化合物。建立了一种绿色、高效合成手性巴比妥酸衍生物的方法。2)在上述工作基础上,将建立的催化方法用于合成手性香豆素骈吡喃化合物。在温和反应条件下,以高产率、高对映选择性及非对映选择性获得了香豆素骈吡喃化合物。反应机理研究表明:催化剂结构中的氮氢参与形成氢键网络,对反应的立体选择性控制有十分重要的作用。3)发展了螺环膦(S)-SITCP催化MBH碳酸酯与吡唑酮基、吲哚基乙烯的3+2串联环化反应。实现了在温和反应条件下,以高产率、高对映选择性及非对映选择性合成含有两个连续季碳中心的双螺环氧化吲哚化合物。发展了一种绿色、高效合成双螺环氧化吲哚的方法。

关键词： α-羟基酸衍生物   不对称合成   重排反应  

摘要： 手性α-羟基酸结构广泛存在于具有生物活性的药物或天然产物中，具有该类结构的化合物也是有机合成中的重要中间体之一。因此，高效地合成手性α-羟基酸衍生物是有机合成的研究方向之一。本文对N-手性亚磺酰基-O-硅基烯酮-N,O-缩酮的[2，3]-σ重排反应进行了研究，通过氮杂Mislow-Evans(Aza-Mislow-Evans)重排反应构建手性α-羟基酰胺。　　首先，以手性N-酰基叔丁基亚磺酰胺作为起始原料，在碱性条件下酰基烯醇化，随后对烯醇负离子的O-硅基化构建O-硅基-N-亚磺酰基烯酮-N,O-缩酮中间体，该重排前体发生[2，3]-σ重排反应得到手性α-次磺酸酯酰胺。通过分子内重排，N-酰基-叔丁基亚磺酰胺上的硫手性转移到了新生成的α-次磺酰氧基酰胺的α-碳原子上，手性迁移过程中手性信息（光学纯度）得到了很好的保持。反应具有较好的底物适用性，具有苯乙酮结构的原料都可以很好的参与反应，得到高对映选择性的α-羟基羧酸衍生物。在亲硫试剂P(OMe)3的作用下，次磺酸酯的S-O键很容易被切断，得到相应的手性醇化合物。　　其次，研究了烯酮和N-叔丁基亚磺酰胺基锂反应构建Aza-Mislow-Evans重排前体的可能性。N-芳基叔丁基亚磺酰胺或N-烷基叔丁基亚磺酰胺在正丁基锂的作用下锂化，继而与烯酮发生加成反应，然后O-硅基化，得到O-硅基-N-亚磺酰基烯酮-N,O-缩酮中间体，该中间体发生[2,3]-σ重排反应得到手性α-次磺酰氧基酰胺，其中手性醇片段为叔醇，该反应具有良好的产率和优秀的对映选择性。同时，该反应可以直接使用酰氯与三乙胺反应原位制备的烯酮溶液代替纯化后的烯酮，从而避免烯酮纯化过程中的复杂实验操作，大大增加了反应的实用性。　　本论文发展了一种通过氮杂Mislow-Evans重排反应构建手性α-羟基酸衍生物的合成方法学，分别以两种合成手段构建具有α-单取代以及α，α二取代的烯酮-N,O-缩酮结构的重排前体，成功实现了α-单取代以及α，α-二取代的手性α-次磺酰氧基酰胺化合物的不对称合成。