关键词： 亚磺酰胺   不对称催化反应   手性磷酸   氢键作用  

摘要： 手性合成一直是有机化学的重点研究内容之一。通过反应获得单一手性化合物的方法主要有三种:手性源直接合成;手性诱导;不对称催化合成。而不对称催化合成分为酶催化和化学催化。酶催化相较于化学催化而言，催化剂价格昂贵，难以人工合成，因此，化学催化意义重大。化学催化根据用到的催化剂种类的不同又分为金属催化和有机小分子催化。由于金属催化中很多用到重金属，不仅成本高而且可能会造成金属污染，所以有机小分子催化作为新兴领域在全世界范围内得到了广泛的关注。手性磷酸类化合物是21世纪以来发展迅猛的有机小分子催化剂。手性磷酸分子中同时含有路易斯碱性位点和布朗斯特酸性位点，可同时活化亲电与亲核底物。作为一类新型的双功能有机催化剂，手性磷酸具有较高的催化活性和对映体选择性，广泛应用于多类有机小分子不对称催化反应中。因此利用手性磷酸这类合成方法日趋成熟的有机催化剂解决手性化合物的不对称催化合成为合成化学、药物化学以及化学生物学等下游研究提供更多的机会。　　本论文主要分为六个部分:第一部分概述了手性亚磺酰胺类化合物的作用以及目前的合成方法;第二部分主要介绍了次磺酰胺这一类可作为手性亚磺酰胺合成前体的化合物目前的合成方法以及用途，探讨了发展次磺酰胺类化合物新方法的价值并阐述了以亚磺酰胺为硫化试剂合成次磺酰胺的新方法;第三部分阐述了2-氨基苯基硫类化合物的用途，获取方法，以及以苯亚磺酰胺类化合物为硫化试剂合成2-氨基硫醚的方法;第四部分阐述了以手性联二萘酚骨架的磷酸为催化剂，双氧水为氧化剂通过不对称催化氧化次磺酰胺的策略合成手性N-芳基亚磺酰胺的方法，并以得到的手性亚磺酰胺为亚磺酰基转移试剂制备新的手性亚磺酰基类化合物;第五部分阐述了以手性联二萘酚骨架的磷酸为催化剂，双氧水为氧化剂通过不对称催化氧化N-酰基次磺酰胺的策略合成手性N-酰基亚磺酰胺的方法。　　论文的第一部分分别介绍了手性亚磺酰胺作为手性胺合成助剂、金属手性配体、机小分子催化剂的重要应用以及目前合成手性亚磺酰胺的几种手性诱导方法。阐述了发展不对称催化的方法合成手性亚磺酰胺的重要性。　　论文第二部分介绍了次磺酰胺的重要作用以及截止目前获取次磺酰胺的方法。阐述了以稳定、无异味的高价态亚磺酰胺为硫化试剂，在DMAP催化下与儿茶酚硼烷以及芳胺胺反应制备次磺酰胺，并通过对反应过程分析和核磁等手段阐明了反应机理。该反应首次实现了以亚磺酰胺为硫化试剂合成次磺酰胺，拓展了亚磺酰胺的应用的同时为不对称催化氧化次磺酰胺制备手性亚磺酰胺提供了物质基础。　　论文第三部分介绍了2-氨基苯基硫醚的重要作用以及合成方法。实现了苯亚磺酰胺，儿茶酚硼烷以及苯胺等试剂在DMAP催化下一锅法制备2-氨基苯基硫醚的方法，并通过实验验证了N-苯基-S-苯基次磺酰胺通过重排生成2-氨基苯基硫醚的反应机理，为2-氨基苯基硫醚的合成提供了新方法。　　论文第四部分实现了以手性联二萘酚骨架的磷酸为催化剂，双氧水为氧化剂通过不对称催化氧化次磺酰胺的策略合成手性N-芳基亚磺酰胺的方法。在该反应中手性磷酸与过氧化氢形成氢键增强过氧化氢亲电性，同时，次磺酰胺N-H质子与手性磷酸P=O键氧原子通过氢键作用结合。这种氢键作用使催化剂扮演双重作用，既能活化双氧水，又能固定次磺酰胺，使氧原子选择性的在一面转移，从而以高收率、高对映选择性得到手性亚磺酰胺。手性N-芳基亚磺酰胺通过官能团修饰制成手性亚磺酰基转移试剂可以与格氏试剂反应制备手性亚砜，也可以和胺发生亲核取代反应生成新的手性亚磺酰胺。这也是首次以不对称催化的策略合成手性亚磺酰胺的方法。　　论文第五部分利用N-酰基次磺酰胺中酰基氮上的质子酸性较强，更容易与手性磷酸中P=O键氧原子形成氢键的特性，以手性磷酸为催化剂，过氧化氢为氧化剂，实现了N-酰基次磺酰胺的不对称催化氧化，以高收率高对映体选择性的结果得到了手性N-酰基亚磺酰胺这类传统方法难以合成的化合物。同时，直接以手性N-酰基亚磺酰胺为手性亚磺酰基转移试剂与格氏试剂反应，一步生成手性亚砜。　　论文的最后，我们对以上研究进行了总结。

关键词： 依非韦伦   不对称合成   手性配体   (1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇   晶型  

摘要： 依非韦伦是一种高效的和其他抗病毒药物联合使用用于HIV-1型病毒感染后的治疗药物,属非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。临床表现为半衰期长、耐受性好、治疗效果好、毒副作用小的特点。化学合成依非韦伦主要分两种方法:一种是化学拆分法;另一种是不对称合成法。本文采用不对称合成法,以2-三氟乙酰基-4-氯苯胺为起始原料,经格氏试剂的制备、不对称加成、酰胺化缩合、环合、精制等反应步骤,确立了一条适合依非韦伦产业化生产的路线(总收率81.5%,纯度99.96%,ee值99.9%),在收率和质量方面都较现有工艺水平(总收率69.6%,纯度99.5%,ee值99.5%)有所提高,主要的研究内容及结果如下:(1)采用不对称合成法制备关键中间体(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇3。以(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇为手性配体,在氢化钠、三氟乙醇、氯化锌、环丙乙炔基氯化镁等试剂的共同作用下,制得目标化合物,收率91.8%,产品纯度99.7%,ee值99.98%。(2)以氯甲酸甲酯为环合试剂,与依非韦伦关键中间体化合物3反应,在第一步酰胺化缩合反应时,取消了缚酸剂的使用,并用甲苯回流脱水的方法,除去物料体系中的水分后,在叔丁醇钾的催化下,一锅法合成目标产物依非韦伦,收率92.5%,产品纯度99.96%,ee值99.9%。(3)本文最后研究了在不同结晶条件下的产品晶型情况,给出了以乙醇-水为结晶溶剂并获得稳定I型结晶的工艺条件,精制收率在96%以上。本文通过查阅大量的文献资料及充分的实验验证,建立了一条合理、高效、易操作的工艺方案,为该产品的产业化生产提供了良好的工艺技术基础。

关键词： BINOL   硫脲   不对称合成   Michael/Aldol反应  

摘要： 不对称有机小分子催化是不对称合成中的重要组成部分,在有机化学中具有举足轻重的地位。其由于高立体选择性,对空气和水稳定性好且没有金属离子的参与等优点而被广泛用于合成和开发手性药物、化工生产和生物化学等领域。轴手性配体和催化剂的合成近年来一直是不对称催化领域研究的热点之一。该类化合物对药物合成化学、不对称催化等相关领域的研究人员具有重要的参考价值。C轴手性联二萘酚(BINOL)骨架是轴手性配体和催化剂的重要结构单元,对其结构进行适当的修饰后可得到不同类型的配体和催化剂。手性硫脲是常用的多氢键供体型催化剂,可以通过和底物形成氢键来活化反应试剂进而起到催化反应的目的,在不对称合成中具有重要地位。1、鉴于文献和本课题组的研究基础上,合成了十余中BINOL多氢键硫脲催化剂,并用于催化不对称Sulfa-Michael/Aldol串联反应合成四氢噻吩衍生物,并对反应的条件进行了优化。研究表明,反应的最佳条件为20mmol%催化剂,THF作溶剂(2mL),反应温度为25℃,KF作添加剂(6mmol%),反应可以有效的进行。2、在最优条件下,对反应底物进行了扩展,结果表明本文合成的轴手性BINOL多氢键硫脲小分子催化剂可以有效的催化Sulfa-Michael/Aldol反应,以较高收率(95%),优异的对映选择性(97%)和非对映选择性(>94:6 dr)得到螺四氢噻吩衍生物。所有产物均通过NMR、IR、MS等进行表征。

关键词： 异吲哚酮   不对称环化反应   铑催化   环戊二烯配体  

摘要： 本论文主要研究金属铑催化的不对称C-H键官能团化反应。我们设计合成了一系列电性、立体位阻以及手性环境可调的联二萘骨架手性环戊二烯配体，并将其转化为相应的三价铑络合物。这类铑络合物可以催化芳基羟肟酸衍生物的C-H键活化并与苯乙烯底物发生不对称[4+1]环化反应，以良好到优秀的化学选择性和对映选择性生成3位取代的手性异吲哚酮化合物。

关键词： 金催化剂   吲哚-联烯化合物   双吲哚-1,3-双炔烃   串联环化反应   不对称合成  

摘要： 金催化的串联环化反应为从简单底物出发高效地构建复杂分子提供了一种重要方法，近年来日益成为合成化学的研究热点。由于联烯和炔烃的高化学活性且具有多个反应位点，将其作为合成子与吲哚组合来构建有价值的吲哚多环骨架，引起了化学家们广泛的研究兴趣。本文主要从金催化的吲哚-联烯的分子内环加成反应以及双吲哚-1，3-双炔烃的反应性能研究出发，从反应的机理和不对称合成方面进行展开。　　第一部分工作中，我们以双吲哚-联烯化合物为底物，成功地实现了金和铂催化的分子内环加成反应，可以选择性地构建两种不同类型的吲哚啉多环化合物。在两种催化体系下，反应都具有良好的底物普适性，能够以良好到优秀的产率得到相应的产物。我们通过氘代实验和DFT计算对反应中涉及的氢迁移的选择性进行了细致的研究。在工作最后还对该反应立体化学的选择性控制进行了研究，以优秀的对映选择性同时构建四个手性中心。　　第二部分工作，主要内容是在不对称金催化条件下首次实现了吲哚-联烯底物的动力学拆分。该反应具有优秀的底物普适性和官能团兼容性，能以优秀的动力学拆分效率得到含有四个手性中心并包括一个季碳中心的各种取代的吲哚啉多环化合物以及起始原料。我们也对产物以及拆分出的原料进行了一系列转化。　　第三部分工作，主要内容是我们基于理论计算设计并合成了双吲哚-1，3-双炔烃类化合物，研究其在金催化下的串联环化反应。合理的底物设计使得该反应以一条新颖的路径进行，通过调节金催化剂上的配体，反应能够选择性地合成吲哚并七元环产物和双吲哚连五元杂环产物。我们通过DFT计算，证明了金催化剂上配体的立体位阻对反应途径有决定性的作用。

关键词： MBH碳酸酯   [3+2]环加成反应   不对称合成   螺环氧化吲哚  

摘要： 第一章:靛红MBH-碳酸酯与3-烯基氧化吲哚的不对称[3+2]环加成反应研究目的:发展区域选择性和立体选择性的不对称合成方法,实现含毗邻螺环季碳中心手性双螺环氧化吲哚类化合物的合成,为结构复杂的手性双螺环氧化吲哚类化合物的构建提供高效的策略。方法:以靛红衍生的MBH-碳酸酯和3-烯基氧化吲哚作为起始原料,通过筛选手性Lewis碱、溶剂等关键影响因素,建立α-区域选择性和高立体选择性的不对称[3+2]环加成反应体系。通过考察取代丰富的MBH-碳酸酯与3-烯基氧化吲哚底物的适配性,构建系列含毗邻螺环季碳中心手性双螺环氧化吲哚类化合物。在此基础上,综合产物的核磁、高分辨质谱以及单晶衍射数据,通过设计控制实验,验证其反应过程。结果:(1)合成获得了29个含毗邻螺环季碳中心的手性双螺环氧化吲哚类化合物,产物的分离收率高达91%,对映选择性和非对映选择性分别高达>99%和>99:1;(2)将模板反应放大到克级规模,以70%的分离收率、97%的ee值和>99:1的dr值得到了目标产物,结果与小量反应无明显差异;(3)通过氢化还原实验,衍生获得了结构更加多样的多手性中心双螺环氧化吲哚分子;(4)通过设计氘代控制实验,验证了反应过程中对产物结构起重要影响的关键1,3-氢迁移步骤。结论:本课题研究发展了一种高区域选择性和立体选择性的不对称[3+2]环加成反应,通过手性胺催化靛红MBH碳酸酯与3-烯基氧化吲哚的α-区域选择性环加成过程,首次实现了含毗邻螺环季碳中心手性双螺环氧化吲哚类化合物的构建,为空间相对拥挤的手性双螺环氧化吲哚的合成提供了高效的策略。第二章:靛红MBH-碳酸酯与β,γ-不饱和α-酮酸酯的不对称[3+2]环加成反应研究目的:拓展靛红MBH-碳酸酯作为C3合成子参与的不对称的[3+2]环加成反应,对手性螺环戊烯-氧化吲哚类化合物的不对称构建进行拓展和延伸。方法:以靛红衍生的MBH-碳酸酯与β,γ-不饱和α-酮酸酯作为起始原料,通过筛选手性Lewis碱、底物取代基等影响因素,建立区域选择性和高立体选择性的不对称[3+2]环加成反应体系。通过考察靛红MBH-碳酸酯与3-烯基氧化吲哚底物的适配性,构建系列手性螺环戊烯-氧化吲哚类化合物。结果:(1)建立了最优的α-区域选择性的不对称[3+2]环加成反应体系:β-ICD(10 mol%),MBH-碳酸酯(1.5 equiv),β,γ-不饱和α-酮酯(1.0 equiv),二氯甲烷/1,2-二氯乙烷(2 mL),反应温度0°C/25°C;(2)合成了28个结构多样的螺环戊烯-氧化吲哚类化合物,产物的分离收率高达94%,dr值和ee值分别高达>99:1和>99%;(3)将小量实验放大到克级规模,以89%的产率、91%的ee值和>99:1的dr值获得了目标产物,经简单的一步重结晶,ee值提高到>99%;(4)产物3k经Suzuki偶联反应,以62%的产率和97%的ee值衍生得到了氧化脱氢的螺环戊二烯-氧化吲哚分子。结论::本课题研究发展了一种α-区域选择性和立体选择性的不对称[3+2]环加成反应,进一步拓展了靛红MBH碳酸酯作为合成子参与的不对称合成方法学,为手性螺环戊烯-氧化吲哚类化合物的构建提供了一种高效的方法。

关键词： 不对称合成   Michael addition-acetalation/oxa-Michael反应   插烯 Aldol反应   双氧代吡咯烷   串联反应  

摘要： 杂环化合物是有机化合物的重要组成部分,带有杂环结构的化合物不仅广泛存在于具有抗菌、抗癌等活性的各种天然产物和药物的核心骨架中,而且还是一些重要的染料等有机功能材料的重要结构单元。合成杂环化合物的传统方法主要是缩合反应或环加成反应等,而这些反应往往需要使用有毒试剂、高温等苛刻的反应条件,发展环境友好、高效的合成方法来构建手性多元杂环化合物一直是有机合成研究中的热点领域之一。自2000年以来,有机小分子催化的不对称反应得到了蓬勃的发展,并广泛用于多种手性分子的合成。其中,串联反应以一种短时、经济、可行、生态兼容的方式实现复杂目标分子的快速合成。具有高反应活性酮基的二氧吡咯烷类化合物作为活性底物可用于构建双环吡喃化合物,且双环吡喃化合物可用于新药物的研发以及天然产物的合成。因此,本论文主要研究了有机催化的二氧吡咯烷类化合物参与的串联反应。本论文分为四章。第一章简要概述了有机小分子催化的发展历史以及有机小分子催化的经典模式。第二章,我们首先介绍了模块化设计的有机催化剂并对双氧代吡咯烷参与的反应进行了简要文献综述。其次,我们报道了模块化设计的有机催化剂（MDOs）催化的双氧代吡咯烷与醛的 Michael addition-acetalation/oxa-Michael 反应,为构建三环吡喃并吡喃并吡咯类骨架提供了新颖的方法,反应在10 mol%金鸡纳碱类催化剂QDT与10 mol%L-脯氨酸自组装形成的催化剂条件下进行双氧代吡咯烷与醛的不对称串联反应,反应以较高的产率与优秀的对映选择性得到三环吡喃并吡喃并吡咯类化合物,并且可进行克级规模的制备。第三章,我们首先对插烯反应进行了分类介绍,并就吡唑酰胺最新研究进展进行了简要概述,然后,我们研究了金鸡纳碱类衍生物催化的双氧代吡咯烷与吡唑酰胺的不对称插烯Aldol/环化反应,为构建吡喃螺吡咯骨架提供了简洁有效的方法。反应以10mol%金鸡纳碱类催化剂催化双氧代吡咯烷与吡唑酰胺的不对称插烯Aldol/环化反应,以良好的产率与优秀的对映选择性得到手性吡喃螺吡咯衍生物。最后一章对本论文工作进行了总结。综上,我们发展了两类有机催化的不对称Michael addition-acetalation/oxa-Michael反应和插烯Aldol/环化反应,并合成了一系列三环吡喃并吡喃[2,3-c]吡咯与吡喃螺吡咯衍生物,为后续研究与应用提供了基础。

关键词： 1,4-共轭加成   镍催化   分子内偶联   木脂素   不对称合成  

摘要： 第一章介绍了近些年来1,4-共轭加成反应的研究进展。具体展示了一些新型配体及新型金属催化体系,同时也举例介绍了1,4-共轭加成在合成中的应用。第二章开始先简要论述了其他小组对木脂素Ovafolinin B的全合成研究。之后介绍了我们课题组对于该分子的合成探索,其中试图用到我们发展的镍催化还原环化方法来作为关键反应。但是,为了合成环化前体而增长碳链的过程中遇到了困难,正在尝试着解决该问题。之后又介绍了我们对Ovafolinin B的不对称合成研究工作,具体拟采用手性辅助基诱导的策略来构建该分子含有的二芳基次甲基立体中心。遗憾的是,芳基亲核试剂发生1,4-共轭加成反应时又遇到了问题,深入的解决办法正在尝试之中。第三章主要是介绍了基于我们课题组发展的镍催化还原环化方法,试图实现分子内的偶联进而合成茚类化合物。具体内容为镍催化过程的一系列条件优化。

关键词： 手性α-氨基硼酸酯   过渡金属催化   不对称合成  

摘要： 手性α-氨基硼酸酯不仅是一类重要的合成砌块，同时也是一些具有生物活性分子的基本结构单元。抗癌药物Bortezomib、Delanzomib和Ixazomib等的基本药效结构均为手性α-氨基硼酸酯。因此，发展简单高效的策略合成该类化合物显得尤为重要。基于此，本论文围绕手性α-氨基硼酸酯类化合物的不对称合成展开，发展新型的过渡金属催化体系。具体来说主要分为三部分:　　(1)铜催化β-胺基丙烯腈或β-胺基丙烯酸酯的不对称硼化:以(Z)-β-胺基丙烯腈和（E)-β-胺基丙烯酸酯为反应底物，联硼酸频哪醇酯为硼源，氯化亚铜为催化剂，手性膦化物为配体，无水甲醇为质子源，在温和条件下通过胺基烯烃不对称硼氢化反应实现手性α-氨基硼酸酯酯的催化不对称构建。反应表现出良好的官能团容忍性，苯环上带有吸电子基和供电子基的底物均能顺利参与反应，以优良的产率和对映选择性得到相应的手性α-氨基硼酸酯酯。带有其他芳香环如1-萘、2-萘、呋喃的底物也可以顺利参与反应。另外，该反应可以放大到克级规模且对映选择性不受影响。　　(2)铜催化的吲哚的不对称去芳构化硼化:开发了一种Cu(Ⅰ)催化的N-烷氧羰基吲哚-3-羧酸酯的不对称去芳构化硼化反应。通过调整吲哚1，3位取代基的电性和尺寸，成功实现了吲哚2位的去芳构化硼化反应。反应中，硼先加成到取代吲哚2位，随后3位进行非对映选择性质子化，以优秀的产率和立体选择性得到一系列稳定的环状手性α-氨基硼酸酯酯（2-硼代吲哚啉）。该反应底物广谱性较好，4、5、6或7位被吸电子基、供电子基取代的吲哚均可以顺利参与反应。另外，产品6c可以作为一个功能性前体进行立体选择性转化，用于合成高度官能团化的2，3，3-三取代吲哚啉。　　(3)铱催化的C(sp3)-H键的不对称硼化:利用本课题组发展的手性双齿硼基配体，实现了过渡金属铱催化的环状胺类化合物α位C(sp3)-H键硼化。

关键词： 卤醇脱卤酶   手性环氧氯丙烷   分子改造   不对称催化  

摘要： 手性环氧氯丙烷（Epichlorohydrin,ECH）是一种手性三碳合成子,广泛应用于手性医药、化工制造和高端材料等领域。卤醇脱卤酶（Halohydrin dehalogenases,HHDHs,EC 4.5.1.X）可催化前手性1,3-二氯-2-丙醇（1,3-dicholro-2-propanol,1,3-DCP）不对称脱卤制备手性ECH,具有较大的应用潜力。但是,该工艺中逆反应的存在导致产物稳定性差、光学纯度低等问题,严重限制了其工业化应用。本论文开展卤醇脱卤酶的分子改造与光学纯（S）-ECH的生物合成工作,主要包括以下内容:以实验室前期构建的卤醇脱卤酶HheC（P175S/W249P）(HheCPS)为模板,对其内部卤素离子通道和底物构象作用关键位点进行探究,应用定点饱和突变、迭代饱和突变等手段进行分子改造,获得高立体选择性卤醇脱卤酶突变体HheCPS I81W、HheCPS E85P、HheCPS F86N和HheCPS V94R,用于高光学纯度（S）-ECH的生物合成,催化活性分别为HheCPS的34.65%、69.15%、39.78%以及25.43%。对HheCPS及突变体进行重组表达、分离纯化与动力学参数研究。HheCPSS I81W、HheCPS E85P、HheCPS F86N和HheCPS V94R的正反应米氏常数(Km（1,3-DCP）)分别由20.83 mM降至19.35 mM、20.72 mM、16.87 mM以及15.84 mM。HheCPSS I81W、HheCPS E85P、HheCPS F86N和HheCPS V94R的催化效率(kcat（1,3-DCP）/Km（1,3-DCP）)分别为0.73 mM-1s-1、0.71 mM-1s-1、0.64 mM-1s-1和0.32mM-1s-1,分别为HheCPS的0.88倍、0.85倍、0.77倍以及0.36倍。HheCPS I81W、HheCPS E85P、HheCPS F86N和HheCPS V94R的逆反应米氏常数(K_(m(（S）-ECH)))由1.38 mM分别提高至4.01 mM、6.14 mM、7.31 mM以及6.75 mM,为HheCPS的2.91倍、4.45倍、5.30倍和4.89倍,催化效率(k_(cat(（S）-ECH))/K_(m(（S）-ECH)))由0.13mM-1s-1分别降至0.05 mM-1s-1、0.03 mM-1s-1、0.03 mM-1s-1和0.03 mM-1s-1,分别为HheCPS的0.38倍、0.23倍、0.23倍以及0.23倍。各突变体不对称合成（S）-ECH反应的逆反应动力学过程抑制程度明显大于正反应,产物（S）-ECH的光学纯度大幅提升。应用HheCPS I81W、HheCPS E85P、HheCPS F86N和HheCPS V94R催化1,3-DCP不对称合成高光学纯度（S）-ECH。在37~oC,20 mM的1,3-DCP反应条件下,四株突变体首次制备得到对映体过量值（e.e.）>99.99%的（S）-ECH,产率分别为63.45%、69.15%、67.58%和57.50%。通过同源建模与分子对接揭示卤醇脱卤酶的立体选择性催化机制。第81位、第86位和第94位氨基酸残基通过影响卤素离子通道的形成,第85位氨基酸残基通过影响底物口袋中（S）-ECH的构象,调节酶的正、逆反应动力学过程,进而提高酶的立体选择性,实现了光学纯（S）-ECH的生物合成。