关键词： 天然产物全合成   长春质碱   不对称合成   手性叔丁基亚磺酰胺  

摘要： 长春质碱是从马达加斯加长春花叶中分离得到的伊波加类生物碱,其含量仅占干叶重量的0.0003%。长春质碱可作为天然抗癌药物长春碱和长春新碱的化学合成前体,同时又是工业生产抗癌药物长春瑞滨和长春氟宁的原料。长春质碱具有一个典型的氮杂双环-[2.2.2]-辛烷结构,包含了三个手心中心,其中一个为全碳季碳中心。由于其巨大的工业生产前景和复杂的化学结构,长春质碱一直被合成化学家视为天然产物全合成领域的热点和焦点。目前,已有多个课题组报道了长春质碱的合成,本文主要报道基于手性叔丁基亚磺酰胺手性拆分的不对称合成长春质碱的策略。本论文分为三章。第一章主要综述了天然产物长春质碱的合成研究进展。第二章为课题的研究内容,我们采用了汇聚式的合成策略,将长春质碱拆分为两个关键的合成片段,再将二者进行必要的合成组装,从而实现长春质碱的不对称合成。我们利用手性叔丁基亚磺酰胺对去对称化后的二醇片段进行手性拆分,成功完成了关键手性片段的合成。我们还通过Suzuki偶联反应、Vilsmeier反应、Wittig反应等反应完成了另一片段的合成,为实现长春质碱的不对称合成奠定了基础。第三章记录了具体的实验操作以及化合物的波谱数据。

关键词： (+)-氟代巴拉苏酰胺   不对称合成   先导化合物   抗神经炎症作用  

摘要： (+)-氟代巴拉苏酰胺(3c)是黄皮属植物中吲哚类化学成分(+)-巴拉苏酰胺的衍生物。本课题组前期的药理试验显示,该先导物具有较好的抗神经炎症作用;且其作用机制是通过调控小胶质细胞M表型极化来抑制神经炎症作用;从而具有改善缺血性脑卒中疾病症状的有益作用。由于先导物的脂溶性太差,不利于透过血脑屏障,为了改善(+)-3c的脂水分布系数lgP。本文利用不对称合成的路线,设计合成了其5位羟基的酯类和醚类衍生物。首先,以4-三氟甲基反式肉桂醛为起始原料,通过不对称环氧化酯化,酯交换和分子内环合合成了先导物(+)-3c,优化了反应时间和温度的工艺条件,三步反应的总收率从原来的38%提高了42%,ee值从96%提高到98%以上。然后将(+)-3c八元内酰胺环上5位羟基分别进行酯化和醚化,在酯化和醚化取代基的选择上,主要依据药物设计中结构多样化的原理来确定取代基的结构;包括饱和及不饱和的直链烃基、支链烃基、芳香烃基和杂环等基团。酯化方法是以二环己基碳二亚胺为缩合剂和4-二甲基氨基吡啶作为催化剂,将(+)-3c的5位羟基与各种取代羧酸或其酸酐反应得到酯化衍生物(3c-01-3c-20),酯化产物的收率为72-85%,ee值为96%;以氢氧化钠作为催化剂,(+)-3c的5位羟基与卤代烷反应得到醚化衍生物(3c-21-3c-24),醚化产物的收率为60-68%,ee值为96%。为了更好地研究(+)-3c的立体构效关系,研究其对映体(-)-3c的生物活性。以4-三氟甲基苯甲醛为原料,通过Darzens缩合得到外消旋体反式-3-(4-三氟甲基)苯基-α,β-环氧羧酸甲酯,然后进行酯胺交换和分子内环合三步反应合成了(±)-3c,总收率41.5%,然后再通过化学拆分方法对(±)-3c进行拆分,即利用其八元内酰胺环上5位仲羟基与S-(+)-O-乙酰基扁桃酸缩合成酯,得到两个非对映异构体;根据二者的理化性质差异,将其分开,再通过碱水解,分别得到光学活性的(+)-3c和(-)-3c,产率分别为27%和28.7%(以(±)-3c计算)(理论产率为50%),ee值分别为94.7%和93.5%。该拆分方法操作简单,且收率高,这为日后进一步研究黄皮属植物中八元内酰胺类化学成分立体化学构效关系提供了方法学依据和基础。参考(+)-巴拉苏酰胺的药理活性类型,对(+)-3c衍生物进行抗神经炎症研究。通过ELISA法测试衍生物对LPS诱导BV-2小胶质细胞炎症因子TNFα释放的抑制作用,结果显示,除了5位羟基被乙酸取代的酯化衍生物(3c-01)、丙酸取代的酯化衍生物(3c-02)以及丁酸取代的酯化衍生物(3c-03)外,其余衍生物均能较好地抑制脂多糖诱导的BV-2小胶质细胞中炎症因子TNFα的释放,当5位羟基被电负性较强的4-三氟甲基苯甲酸取代的酯化衍生物(3c-17),其抗神经炎症作用较好,这说明5位羟基上醚化或酯化仍有不同程度的抗神经炎症作用。本文共合成了包括中间体及目标化合物共36个,其中酯类及醚类目标化合物24个,未见文献报道化合物24个,抗炎活性较好的化合物21个。

关键词： 不对称合成   轴手性   烯基芳烃   碳钯化   C-H键烯基化   Suzuki–Miyaura交叉偶联  

摘要： 苯乙烯是自然界中合成各种有机物的最主要原料之一,因此是化学合成中良好的潜在基石。手性化合物在生物活性化合物和不对称催化中有着广泛的应用,其手性来源于高度位阻的手性轴向旋转而不是具有四种不同取代基的立体中心的手性化合物,这种特性得到了化学家的广泛关注。在已知的轴手性结构中,大部分手性轴位于两个芳香基之间,称为二芳基阻旋异构体。轴手性苯乙烯类化合物可作为潜在的手性催化剂、配体或底物,在化学转化过程中诱导选择性。因此,发展这些轴手性苯乙烯的对映选择性合成方法是有机化学中的一个重要课题。与已经成熟的双芳基阻旋异构体的合成方法不同,轴手性苯乙烯的对映选择性结构在现代有机合成中仍然是一个艰巨的挑战。由于较低的旋转能垒,轴手性烯基芳烃衍生物的催化不对称合成领域存在很大挑战。氧化吲哚是天然产物的重要骨架,也是生物活性分子及药物的重要合成子。作者初步研究了利用钯催化碳钯化/C-H键的烯基化串联法或者Suzuki–Miyaura交叉偶联法合成含氧化吲哚酮结构单元的轴手性烯基芳烃衍生物。模板反应建立成功后,就通过实验法,对配体,反应温度,催化剂钯源,添加剂,反应溶剂等因素进行了深入研究,确定了反应体系的最优条件。在最优条件下,对底物的适应性进行研究,得到95%的高产率和61%中等偏上的ee值。C-H活化法得到的环化产物在110 C加热10小时后ee值没有降低,表明其手性轴具有很好的热稳定性。

关键词： 双功能酶   固定化   不对称合成   (R)-3-奎宁醇   可循环  

摘要： (R)-3-奎宁醇是合成瑞伐托酯、阿地溴铵和索利那新等手性药物的重要中间体。生物催化法因具有反应条件温和、环境友好、选择性高等优点而被用于(R)-3-奎宁醇的合成。常规酶偶联方法催化不对称合成(R)-3-奎宁醇时,羰基还原和辅酶再生过程分别在不同的菌体中进行,底物、产物和辅酶须在细胞间、细胞内外进行交换/扩散,导致生物转化时间延长,效率低,不利于工业化。针对酶偶联方法的缺陷,本课题拟用基因重组和蛋白质工程技术构建一种具有双活性中心、双功能的融合体酶,实现羰基不对称还原和辅酶原位再生同时进行,继而循环使用,以提高生物转化效率。利用亲和固定化技术,构建一种高效、可循环再利用的磁性双功能生物催化剂,建立高效生物催化不对称合成(R)-3-奎宁醇的绿色新工艺。具体内容如下:1.构建双功能融合酶表达载体及诱导目标酶表达。通过基因重组技术将编码羰基还原酶(Ml QR)和辅酶再生酶(GDH)的两个全长基因序列通过柔性连接子连接,全合成编码具有羰基还原和辅酶再生的双功能融合酶(MLG)的全长基因片段。再将mlg基因片段连接到载体pET28a,形成重组表达质粒pET28a-mlg。质粒转化感受态细胞,优化的酶表达条件:16℃、0.2 mM IPTG、诱导表达36 h,能可溶性高表达高活性的双功能融合酶(MLG)。MS确证MLG的氨基酸序列与蛋白质数据库中氨基酸序列匹配良好。MLG中羰基还原活性为3678U/g,辅酶再生活性为5070 U/g。MLG动力学分析显示:对底物3-奎宁酮的K值为12.06 mM,K/K为0.39;对底物葡萄糖的K值为1.62 mM,K/K为6.08。2.重组全细胞催化不对称合成(R)-3-奎宁醇。优化的生物转化条件为:30℃、pH 7-8、0.2 mM辅酶、葡萄糖(1.5倍底物当量)、底物/重组细胞质量比为24:1。当底物3-奎宁酮载量为486 g L时,生物转化时间为5.5 h,GC测定转化率为100%,收率90%,ee值100%,时空产率1505.5 g L11 d。3.可循环磁性双功能生物催化剂的构建。利用共沉淀法合成磁性FeO纳米粒,通过硅烷将螯合剂NTA偶联到磁性纳米粒表面,经Ni功能化形成亲和纳米磁珠。基于Ni亲和作用固定组氨酸标记的双功能融合酶,形成可循环再利用的磁性双功能生物催化剂。借助马尔文粒度仪、SEM、红外光谱仪、热重分析仪、X-衍射仪、磁性能分析仪等手段表征磁性双功能生物催化剂。粒径约20-40 nm;饱和磁化强度为38.96 emu/g,为超顺磁性。磁性双功能生物催化剂中羰基还原(MlQR)活性为2866 U/g,辅酶再生(GDH)活力为6195 U/g。磁性双功能生物催化剂的酶载量为70.6 mg/g,其中羰基还原和辅酶再生酶活性回收率分别为77.99%、122.18%。4.磁性双功能生物催化剂在合成(R)-3-奎宁醇中的应用。优化的生物转化条件为:30℃,pH 8.0左右,辅酶0.2 mM,葡萄糖(底物的1.5倍摩尔当量)、生物催化剂与底物质量比为1:70,生物转化时间为5.5 h,GC测定转化率为100%,产率90%,ee值100%。按生物催化剂与底物质量比1:40启动生物转化反应,磁性双功能生物催化剂可循环使用11次,每克磁性催化剂可获得产物的相对产量达到312.37g。

关键词： 2,3-二取代-3-硝基-4-色满酮   非对映选择性   不对称合成   抗前列腺癌活性   构效关系  

摘要： 4-色满酮类化合物具有广泛的生物活性,其中3-位引入硝基的4-色满酮对多种癌细胞具有良好的抑制增殖作用,并能显著抑制DNA甲基转移酶、氨基肽酶N和端粒酶等的活性,显示出其对治疗癌症包括晚期癌症的潜在意义和前景。本论文围绕新型2,3-二取代-3-硝基-4-色满酮的合成和抗肿瘤活性开展如下研究工作:第一部分:2-烷氧羰基甲基-3-烷基-3-硝基-4-色满酮的非对映选择性合成1、从邻羟基苯甲醛、硝基烷烃和丙炔酸酯出发,发展了一种方便地构建2-烷氧羰基甲基-3-烷基-3-硝基-4-色满酮的合成方法。在关键步骤分子内Michael环化反应中,成功实现了叔丁醇钾催化的高效、高非对映选择性合成,反应具有良好的底物普适性;经X-射线单晶衍射分析,确定了该反应优势产物的相对构型并初步探讨了反应机理;反应可以实施克级规模放大。2、应用新发展的合成方法,以最高达20:1以上的d.r.值,非对映选择性地构建了系列新型外消旋2-烷氧羰基甲基-3-烷基-3-硝基-4-色满酮;并通过2-位取代基上酯基的官能团转化,得到了2-位取代基链端含羧基、羟基、酰胺等不同官能团的3-硝基-4-色满酮。从新方法的主产物获得21对新结构外消旋多取代4-色满酮,为后续的生物活性筛选提供了基础。第二部分:2-(烷氧/胺)甲酰甲基-3-烷基-3-硝基-4-色满酮的设计、合成及其抗前列腺癌活性研究1、系列肿瘤细胞增殖抑制活性结果显示,部分新结构对人前列腺癌细胞具有抑制活性,且对人成纤维细胞HAF未见明显毒性。基于该结果设计了68对新的外消旋2-(烷氧/胺)甲酰甲基-3-烷基3-硝基-4-色满酮,并应用第一部分发展的新合成方法获得反式主产物,再经衍生化和结构修饰成功得到所有目标产物。2、测试了新结构对AR(雄激素受体)阴性前列腺癌细胞DU145、PC3/PC3M的体外抗增殖活性,总结了初步的构效关系:A区酰胺衍生物比相应的酯具有更显著的活性,酰胺N上烷基取代较芳基或不饱和烃基取代有利,长链优于短链,支链烷基和环烷基活性优于直链烷基。B区引入吸电子基取代基时比引入给电子基时对活性更有利。C区3-位硝基对保持活性可能是重要的;3-位烷基取代基碳链增长时活性降低。3、新合成方法获得的主要产物(反式)的活性比次要产物(顺式)好。AR阴性前列腺癌细胞株比AR阳性细胞株对70更敏感。除6-溴取代的74外,所有新结构对HAF细胞未见明显毒性。4、70对DU145细胞的克隆形成和迁移有一定的抑制效果,能阻滞细胞周期于S期,且能诱导细胞凋亡。70对动物源荷瘤小鼠肿瘤抑制有效。人源荷瘤小鼠肿瘤动物试验目前正在进行中。第三部分:2,3-二取代-3-硝基-4-色满酮的不对称合成初探外消旋体70的对映体之间存在显著生物活性差异,表明对该类化合物进行不对称合成具有潜在价值。以邻位为烷氧羰基乙烯基醚结构的α-硝基芳基酮为底物,发展了一种通过手性硫脲小分子催化的高效、高对映选择性合成含2,3-双手性中心(其中一个为季碳中心)的2,3-二取代-3-硝基-4-色满酮的方法,对映选择性最高可达94%ee。X-射线单晶衍射确定了化合物ent-86A的绝对构型。以上三部分的研究结果丰富了2,3-二取代-3-硝基-4-色满酮的合成方法,实现了非对映选择性和对映选择性控制;获得的新类型2,3-二取代-3-硝基-4-色满酮及其衍生物具有抑制前列腺癌细胞增殖的活性,且绝大多数对人正常细胞HAF未见明显毒性;初步构效关系研究揭示了该类结构的活性敏感位点,显示出进一步结构优化的潜力。这些研究结果为基于3-硝基-4-色满酮骨架结构的创新药物先导物发现积累了一定基础。

关键词： Chemistry   Organic chemistry  

摘要： Asymmetric methodologies are very important as they allow chemists to produce significant quantities of complex chiral molecules as enantiopure or enantioenriched compounds. The Petersen group has previously developed chiral Brønsted acid catalyzed desymmetrization reactions for the asymmetric synthesis of lactones. The work described in this thesis provides an application for this methodology to the synthesis of enantioenriched spirocycles, motifs present in many biologically active molecules. This synthesis is performed in the presence of TRIP, a chiral BINOL-derived phosphoric acid catalyst, which guides the cyclization of symmetric prochiral intermediates. The research in this thesis describes the synthesis of two enantioenriched spirocycles, one of which posed many synthetic challenges. Even though the results were non-conclusive, more synthetic work towards the understanding of the mechanistic pathway is also introduced. Therefore, the work described herein not only contributes to the substrate scope of the reaction that was developed, but also provides discussion to the challenges faced during the synthesis of these compounds.

关键词： 不对称合成   手性磷酸   手性磷酸盐   多组分反应   串联反应  

摘要： 天然产物和药物等具有生物活性的手性化合物在自然界中的资源相当丰富,手性药物在药物市场上所占的比例也越来越大。据我们所知,几乎所有构成生命体系的生物大分子都具有手性,比如蛋白质、多糖、核酸和酶等等。它们对药物具有精准的手性识别能力,只有完全匹配时才能发挥药效。当手性药物或其他手性化合物作用于这个不对称的生物界时,两个异构体所表现出来的生物活性和药效往往是不同的,甚至截然相反。这意味着一个异构体对疾病起作用,而另一个异构体却疗效甚微或不起作用,甚至可能有毒副作用。由此可见,纯对映体的手性药物在人类健康和自然界中是多么的重要。所以如何通过高效率、高选择性、绿色经济的方式或工具来获得光学纯度的手性分子是人类一直以来亟待解决的科学问题。在手性药物未被人们认识以前,20世纪50年代中期的反应停事件,即沙利度胺事件,是人类医药发展史上的一大悲剧和一记警钟。德国Chemie公司以沙利度胺外消旋体作为镇静剂来缓解妊娠反应,由于其有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛运用到市场上。结果导致了令全世界震惊和痛心的万例胎儿致畸。从市场上撤销后沙利度胺才被发现是一个手性药物,它的R型具有镇静作用,而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步表明沙利度胺的任一构型在体内都能转变为其相应的对映体。所以无论是S型还是R型,作为药物它们都有致畸作用。另一案例是以消旋体供药的抗凝血药华法林,经研究发现其S构型的抗凝血作用比R型强26倍。作为最常用的抗过敏药之一的氯苯那敏,它的右旋体的抗组胺作用比左旋体强100倍。也还有一个例子,抗菌药氧氟沙星的S构型具有抗菌活性,而R构型则无活性。由此可见,如果能以纯的异构体上市并应用到患者身上,这样不仅能保证疗效准确、毒副作用小,并且临床用量也会减少很多。由于两个异构体表现出来的生物活性如此的不同,所以如何得到纯的手性化合物显得尤为重要。至今为止,获得手性化合物的方法主要有以下三种:手性源合成、手性催化和手性拆分。从化学方法的角度包括手性拆分和手性合成两种方法。经典的化学反应只能得到消旋体,手性拆分是利用手性试剂将消旋体拆分成左旋体和右旋体,这就意味着其中有一半是目标产物,而另一半则是副产物。这样的话就会消耗大量昂贵的手性拆分试剂,产生不必要的浪费和污染。另外,手性合成是利用催化量的手性试剂,使其作用在某种底物上进行反应,从而使其只形成某一对映体的手性产品,这样可以显著地提高反应速率并减少成本。虽然有许多方法可以获得纯的手性化合物,但使用手性试剂来控制反应的立体化学结构是最常用的策略之一。不对称合成催化的明显优势,也使其成为了工业界和化学学术界一直以来不断探索和研究的重要领域之一,并且随着其快速的发展,提高拆分的效率,也已成为了手性拆分方法发展的重要趋势。在过去的几十年里,科学家们发现了不少方法都能用于不对称合成。从过渡金属催化剂发展到有机催化剂,它们都是通过配体或支架的手性来实现立体化学控制的。手性金属配合物这类路易斯酸的不易获得性与昂贵性,对空气和水分的敏感性和对环境易造成污染性抑制了金属催化剂在工业过程中的应用。并且它们大多不容易制备,反应所需条件通常也比较苛刻,成本也普遍较高,它们的这些缺点迫使有机化学家们寻找更有应用前景的催化剂。有机小分子催化剂由此应运而生,并且广泛被大众接受和应用在了手性方法研究中。它利用小的手性有机分子作为催化剂,与传统的金属络合物相比,有机小分子催化剂的优点在于其在水相和有机相中更加稳定、产生的副产物毒副作用低、容易制备、相对便宜、工作条件不苛刻、容易后处理等等,催化的反应大多也具有较高的产率和对映选择性。其中非常值得一提的是,手性磷酸催化是手性合成有机催化研究中的一个重要突破和分支。具有高催化活性和对映选择性的联萘酚BINOL磷酸衍生物和联拱形芳基VAPOL磷酸衍生物也已被证实是众多反应的优良催化剂。此外,手性金属磷酸盐是通过磷酸与碱金属盐发生中和反应,简单地用金属代替磷酸中的质子,这一形式作为路易斯酸和反应底物进行配位,引入了新的催化活性,并拓宽了磷酸的应用范围和底物适应性,已经证实了其可用于多种无法用磷酸催化剂实现的对映选择性反应中。近年来,多组分反应,尤其是不对称多组分催化反应,是高效构建含有多个官能团的结构复杂多样的手性化合物的有效策略。它们被定义为将三个或三个以上的反应原料通过一锅法的反应方式直接形成一个包含所有组分的主要结构片段的新化合物的过程。反应过程绝大多数发生的是加成反应而不是取代反应,可以看作是多个分子反应的组合体。另外,串联反应与多组分反应很相似,它们的区别在于串联反应过程中每一步后续的转化都是建立在前一步形成的化学键或者官能团的基础之上,有一个先后的顺序。其中包含两个或多个化学键以及多个立体中心形成的转化。这类多组分反应由于其反应操作简单、原料简单易得、不经中间体的分离、高效环

关键词： 手性磷酸   对映选择性   杂环   吲哚   有机催化  

摘要： 三芳基甲烷骨架化合物普遍存在于各类天然产物,生物活性分子和合成材料。这类化合物的合成与应用一直是化学工业和科研院所的研究热点。近年来,这类消旋的三芳基甲烷化合物的构建已经得到了良好的发展,同时不同的合成策略和方法都被相继报道出来。然而,三芳基甲烷骨架化合物的不对称合成与构建一直是合成化学研究中的难题,对有机化学家们也提出了新的挑战。2000年以来,小分子不对称催化研究得到了快速发展,各种有效的催化体系都相应的被报道出来,并且被成功应用到不对称转化中。因此,如何应用手性催化体系,合理的设计合成天然产物及活性药物分子逐渐成为了当代化学家的研究热点。本论文正是基于以上研究热点和难点,对三芳基甲烷化合物的不对称合成与构建较为深入的探索和研究。本论文由四个部分组成:第一部分是文献综述,概括总结了近年来通过不同催化体系构建手性三芳基类似物的研究进展。作者对于不同的催化反应类型、不同的反应物种类进行了分类和总结。论文的第二部分描述了消旋的二芳基甲醇类化合物在手性磷酸催化作用下原位形成高反应活性的7-甲基化物-7H-吲哚中间体或者碳正离子中间体,与富电子的杂环芳烃反应实现不对称的1,4-加成反应及形式上的S1反应,该方法高效构建了一系列手性的三芳基化合物(up to>96%yield,>94%ee)。高效的构建了一系列的高光学纯度的三芳基甲烷衍生物骨架。这种具有光学活性的骨架在药物研究领域及有机合成中存在一定潜在的应用价值。机理性研究实验为该反应机理推测提供了一定理论依据。论文的第三部分,作者通过简单的实验条件优化,可以进一步实现更具挑战性的不对称1,8-加成反应(up to 97%yield,93%ee),通过机理性实验研究,推测可能存在一种更具有新颖性的单功能活化模式,尽管作者没有直接的实验证据。该反应通过远端双键活化策略,将电子效应通过共轭体系进行远端传递,降低末端双键的LUMO能量,进而与富电子的芳烃发生反应,进一步扩展了磷酸活化的应用范围。这种远端活化的合成方法在现代有机合成中有着重要的合成价值。论文的第四部分,通过合理的设计,作者首次实现了吲哚醇的直接的硫代反应,通过底物扩展,构建了一系列的手性硫醚化合物(up to 96%yield,93%ee)。作者并成功将此方法学扩展到了硫代乙酸的取代反应,同样取得了不错的收率和手性控制。作者对反应的机理进行了推测,与之前的离子对活化的机理不同,该反应可能是一种直接加成反应。第五部分是本论文的结尾部分,作者对上述研究工作的核心内容进行了简要的归纳和总结。

关键词： 轴手性   吲哚骨架   C-N键   磺酰胺化   Suzuki-Miyaura反应  

摘要： 轴手性是由于化学单键的旋转受阻而引起的立体异构现象,也称为阻旋异构。轴手性不同于中心手性,轴手性化合物没有立体中心,却存在一对互为镜像关系的对映体。轴手性化合物作为重要骨架广泛存在于天然产物,生物活性药物等中。也是一类非常重要的手性配体和手性小分子催化剂。正因为如此,各种类型的轴手性化合物的不对称合成研究受到了广泛关注。本文的研究主要集中在新颖吲哚骨架C-N键轴手性化合物的不对称合成研究上。通过不同策略高非对映选择性和对映选择性实现吲哚骨架C-N键轴手性化合物的构建。本论文主要研究内容包括:1、通过3-取代吲哚C2胺化反应构建吲哚骨架C-N键轴手性化合物。我们使用磺酰胺基保护的氨基酸衍生物作为胺源,在NaClO水溶液作用下,实现3-取代吲哚类化合物C2磺酰胺化,通过手性氨基酸的手性诱导,以及C-N键邻位位阻作用,实现了新颖的杂环芳烃磺酰胺类C-N键轴手性化合物的非对映选择性构建。该反应具有反应条件温和,官能团容忍性好等优点,各类手性天然氨基酸衍生物都具有较好的手性诱导作用。2、通过吲哚卤胺化反应高非对映选择性构建吲哚骨架C-N键轴手性化合物。我们使用磺酰胺基保护的大位阻氨基酸衍生物作为胺源,NaClO水溶液和NaBrO水溶液作为卤源,在温和和简洁的反应条件下,实现了系列具有C-N手性轴的3-卤代-2-磺酰胺化吲哚类化合物的构建。C3引入的卤素利于后期衍生化,我们合成了新颖的吲哚骨架C-N键轴手性膦类和醛类化合物,并将轴手性膦类化合物作为配体应用于钯催化的偶联反应中。3、通过钯催化不对称Suzuki-Miyaura偶联反应构建吲哚骨架双C-N键轴手性化合物。在钯和手性膦配体的催化体系下,通过不对称Suzuki-Miyaura偶联反应,首次实现了吲哚骨架双C-N键轴手性化合物的不对称构建。各种取代的吲哚类化合物以及芳基硼酸都能较好的进行反应。另外,我们对该类新颖的双C-N键轴手性化合物的消旋化现象进行较为细致的研究。

关键词： 联芳基轴手性化合物   环状二芳基并碘鎓盐   铜催化   不对称合成  

摘要： 联芳基轴手性化合物是一类十分重要的阻旋异构体,普遍存在于药物分子、天然产物以及手性催化剂中,如何方便、廉价地合成这些轴手性化合物一直是人们致力的方向。二芳基碘鎓盐一直作为一类重要的芳基化试剂被有机化学家们广泛应用,其中环状二芳基并碘鎓盐由于其独特的结构,可以同多种亲核试剂反应得到各种官能团化的联芳基化合物。本文选择五元环状二芳基并碘鎓盐作为底物,硫代羧酸钾盐类化合物作为亲核试剂,方便高效地合成了一系列的联芳基轴手性硫酯类化合物。本文主要分为以下两章内容:第一章介绍了联芳基轴手性化合物的构建方法以及二芳基碘鎓盐的相关研究进展。当前构建联芳基轴手性化合物的方法可以分为四大类:即芳基化合物间的交叉偶联、从头构建芳环、(动态)动力学拆分和手性转移,分别从这四个方面介绍了近年来的研究进展。二芳基碘鎓盐是一类重要的有机高价碘化合物,根据碘原子上的两个芳基是否形成桥联,可将其分为非环状二芳基碘鎓盐和环状二芳基并碘鎓盐。分别介绍了这两种不同的碘鎓盐的合成策略、非环状二芳基碘鎓盐涉及的芳基化反应以及环状二芳基并碘鎓盐的开环反应等。第二章介绍了铜催化的环状二芳基并碘鎓盐的不对称硫酯化开环反应的相关工作。采用环状二芳基并碘鎓盐作为反应底物,硫代羧酸钾盐类化合物作为亲核试剂,在六氟磷酸四乙腈铜和手性苯基噁唑啉配体的催化下,以最高99%的产率,最高大于99%的对映选择性得到轴手性2'-碘-[1,1,-联苯基]-2-硫醇酯类化合物,并对产物进行了衍生化研究,在不降低光学活性的情况下合成了 P,S-配体。