关键词： 手性催化剂   二茂铁骨架   双膦配体   不对称合成  

摘要： 手性药物的研究与开发已成为当今新药发展的方向和热点领域之一，发展新的手性技术，进而获得光学纯的手性药物中间体成为许多医药研发机构追求的目标。不对称催化技术仅使用极少量的手性催化剂即可将大量非手性原料转变为手性产物，是目前获得手性化合物最先进、最经济的方法。其中，手性催化剂是不对称催化技术实现手性增值的源泉。因此，发展廉价、高效的手性催化剂是不对称催化技术的核心。本论文主要涉及构建基于二茂铁骨架的新型手性催化剂、优化催化体系，并用于不对称合成手性药物中间体，主要工作包括以下两部分：　　1、新型手性二茂铁双膦配体的构建及其在亚胺不对称氢化反应中的应用研究　　手性胺是一类非常重要的生物活性物质和药物合成中间体，在医药、农业及香料化工等行业具有广泛的应用，潜手性亚胺的不对称催化加氢是获得手性胺类化合物最直接有效的方法。与潜手性C=C、C=O双键的不对称催化氢化相比，对不同结构类型的亚胺底物中C=N双键进行对映选择性加氢相对困难，高效、高立体选择性的催化剂十分有限，特别是对一些挑战性亚胺底物的不对称氢化反应尚无有效的催化体系。　　本课题基于二茂铁骨架设计合成了5种新型手性双膦配体39a-39e。该类配体具有以下特点：①分子结构具有高度的刚性及富电子性，两个膦基可通过不同反应分别引入，便于通过对P原子上不同取代基的电子及立体效应的多方调控，影响过渡金属催化剂的催化性能;②分子兼具面手性、碳手性、轴手性，以便根据不同的底物选择性地启用部分或全部的立体基因进行手性匹配，发挥最佳的立体控制作用;③5种手性配体均以(R)-Uig’s胺为原料，经2步反应即可方便制备，总产率为34%-46%。合成路线具有原料易得、操作简便、高度模块化的特点。配体结构经1HNMR、31PNMR、13CNMR和HRMS谱进行了表征。　　将5种配体用于两类亚胺底物的不对称氢化反应中，系统评价了其催化性能。　　(1)在非环状N-芳基亚胺的不对称氢化反应中，通过对配体、溶剂、添加剂、催化剂用量、氢气压力等催化条件的筛选优化，成功实现了20种N-芳基亚胺的高效不对称氢化，获得最高94%的分离产率及99%ee的对映选择性。将催化剂的用量降低至万分之一时，仍可获得83%的化学产率及95%ee的对映选择性，根据转化率计算出TON值高达8700。　　(2)将上述手性配体用于挑战性亚胺底物1-芳基-3,4-二氢异喹啉的不对称氢化反应，用于构建具有多种生物活性的(S)-1-芳基四氢异喹啉骨架。通过配体筛选及条件优化确定最优催化体系，在17种1-芳基-3,4-二氢异喹啉的不对称氢化反应中获得最高95%的化学产率以及＞99.9%ee的对映选择性。尤其是对于具有大位阻的1-位芳环上邻位连有取代基的1-芳基-3,4-二氢异喹啉底物，也能获得高于92%ee的对映选择性，这是目前文献报道的该类底物最好的催化结果。当催化剂用量降低至0.02mol%时，仍可获得70%的化学产率及98%ee的对映选择性，根据转化率计算出TON值为4000。我们将该催化体系应用于膀胱过动症索利那新关键中间体(S)-1-苯基四氢异喹啉的合成，获得了95%的分离产率和＞99.9%ee的对映选择性。　　2、新型二茂铁类有机催化剂的合成及其在不对称分子内Rauhut–Currier(简称RC)反应中的应用研究　　与过渡金属催化剂中的手性配体相比，以二茂铁骨架构建手性有机小分子催化剂的报道相对较少。本论文在课题组前期研究基础上，针对不对称RC反应底物活性较差、反应条件苛刻、反应时间长(3-4天)、化学选择性及立体选择性不高、底物范围窄等问题发展新型高效的二茂铁类有机小分子催化剂。进行催化剂设计时，一方面增加催化剂的亲核性，另一方面在其结构中引入多种氢键供体，期望通过对结构的综合调控活化底物及稳定过渡态。此外，通过多种手性基元的相互匹配以期提供最佳的手性环境。基于上述考虑，本课题设计合成了二茂铁类双功能有机小分子催化剂3类14种80–93，催化剂均以(R)-Ugi’s胺为原料，经3步反应即可方便制备，总产率为27%-42%，并通过1HNMR、31PNMR、13CNMR和HRMS谱对其结构进行了表征。　　将14种催化剂用于两类底物的不对称分子内RC反应中，考察其催化性能。　　(1)在对称性双烯酮的不对称分子内RC反应中，通过催化剂筛选及条件优化确定了最佳催化体系，成功实现了14种双烯酮的不对称分子内RC反应，获得较好的化学产率(最高达91%)及对映选择性(最高达98%ee)，并依据实验结果对催化反应的过渡态进行了讨论。　　(2)将上述催化剂用于更具挑战性的查儿酮衍生物的不对称分子内RC反应，用于构建具有多种生物活性的(R)-苯并-α-亚甲基-δ-戊内酯母核。通过催化剂筛选及条件优化，成功实现了17种(R)-3-亚甲基-4-(2-氧-2-苯

关键词： 手性磷酸   异吲哚啉酮亚胺   醇   亲核加成反应   N,O-杂缩酮  

摘要： 手性N,O-杂缩酮骨架因其特殊的生物活性和合成应用价值,备受有机合成化学家的关注。其不对称合成方法,主要是手性诱导、手性拆分,而其不对称催化合成的相关报道相对较少。而在这些为数不多的不对称催化合成方法中,还常常面临底物范围窄、对映选择性差等问题。这主要是由于在酸、碱性或其它较苛刻的反应条件下,手性N,O-杂缩酮易消除生成亚胺,导致自身消旋化。近年来,随着亚胺的不对称催化亲核加成反应的迅速发展,3-羟基异吲哚啉酮作为一类极其重要的酮亚胺前体,已被成功用于碳、氮、膦、硫-亲核试剂的不对称催化加成反应。这些方法已为多类极其重要的异吲哚啉杂缩酮化合物提供了高效的合成途径。然而,对于手性异吲哚啉N,O-杂缩酮的不对称催化合成,目前尚无报道。醇作为一类相对较弱的氧-亲核试剂,它与3-羟基异吲哚啉酮的不对称催化加成反应将是一项重要而极具挑战的研究课题。本论文将从以下章节进行详细介绍:第一章:首先,阐述N,O-杂缩酮结构单元在天然产物及药物活性分子中的广泛应用及其通用合成方法。其次,阐述手性磷酸催化的3-羟基异吲哚啉酮的各类亲核加成反应。第二章:介绍了利用手性磷酸催化3-羟基异吲哚啉酮与醇类化合物的不对称加成反应以合成手性异吲哚啉N,O-杂缩酮的研究。首先,以3-羟基-3-苯基异吲哚啉酮与乙醇为模板底物,详细考察了催化剂、溶剂、添加剂等反应条件对该反应的影响,并确定了最佳反应条件。其次,对各类醇及3-羟基异吲哚啉酮进行了底物适应性考察,并合成了一系列具有光学活性的异吲哚啉N,O-杂缩酮化合物。然后,通过对照实验,探索了该反应的机理。最后,将异吲哚啉N,O-杂缩酮经简单转化,合成了具有潜在生物活性的化合物。总之,本论文主要探索了在手性磷酸催化下,醇类亲核试剂与3-羟基异吲哚啉酮原位生成的酮亚胺之间的不对称氧-亲核加成反应。该反应为手性异吲哚啉N,O-杂缩酮的构筑提供一种便捷有效、条件温和、底物范围广的合成新方法。

摘要： The present thesis, entitled as "Organocatalytic Asymmetric Synthesis of Imidazolidines, Pyrrolidines, Oxazolidines and Dihydroquinolones" have been divided into six chapters based on the results achieved from the experimental works performed during the entire course of the PhD research programme. Chapter 1 narrates a brief introduction and the literature review about asymmetric organocatalysis and reactive nature of different H-bonding catalysts including bifunctional thiourea and squaramide catalysts has been discussed. Also a detailed discussion about the hetero Michael cascade reactions, organocatalytic asymmetric Michael and Mannich reactions has been elaborated here. Chapter 2 demonstrates first highly diastereo- and enantioselective synthesis of 2,4-disubstituted imidazolidinines via a domino addition-aza-Michael reaction. Bifunctional squarmide catalysts were successfully employed in this reactions. Chapter 3 describes bifunctional squaramide mediated organocatalytic asymmetric cascade reaction for the construction of highly substituted pyrrolidines having stereogenic quaternary centre at 3-position. Chapter 4 reveals an unprecedented organocatalytic asymmetric synthesis of 2,5-disubstituted oxazolidines. Bifunctional squaramide catalyst derived from quinine amine furnished the oxazolidine derivatives with excellent enantio- and diastereoselectivities. Chapter 5 illustrates first organocatalytic asymmetric Michael reaction for the synthesis of biologically important 3,3-disubstituted-3,4-dihydro-2-quinolones. Cinchona alkaloid derived bifunctional amino-thiourea catalysts were found to be the best catalysts and the products were isolated in high enantio- and good diastereoselectivities. Chapter 6 delineates the first organocatalytic asymmetric Mannich reaction for the synthesis of optically active 3,3-disubstituted-3,4-dihydro-2-quinolones. This method is potent for the synthesis of biologically important 3,3-disubstituted-dihydro-2-quinolones. Cyclohexyldia

关键词： 四取代烯烃   吲哚骨架生物碱   三氟甲基官能团化   有机催化   不对称合成  

摘要： 吲哚类生物碱是一类十分重要的天然产物，具有抗肿瘤、抗菌、抗氧化、抗HIV、抗炎镇痛等生理活性，然而其潜在的毒副作用限制了这类天然产物在创新药物研发领域的应用。因此，通过化学合成手段构建新型吲哚类生物碱或者将特定官能团引入吲哚类生物碱中，达到增效减毒的目的具有很大的研究价值。另一方面，三氟甲基作为一个重要的含氟官能团，其在改变分子酸碱性、极性以及化学和代谢稳定性方面具有十分强大的潜力，以其为核心的新化合物的开发与活性研究也是药物化学家们的一个研究热点。由此我们认为，开发出新的方法，实现生物活性分子吲哚生物碱骨架与生物活性基团三氟甲基的有效结合，将为吲哚类生物碱创新药物开发和发现提供新的思路与方法。围绕这一点，本文完成了以下三部分工作：　　1.第一部分：含三氟甲基四取代烯烃的构建。开发出新型、具有多个反应位点的含三氟甲基的三取代烯烃1a作为三氟甲基源，并选择硝基烯烃2作为底物，在温和的条件下实现了含三氟甲基四取代烯烃3的构建，获得具有不同取代基的产物26个，具有中等到优秀的收率和Z/E构型选择性，为下一步吲哚生物碱的三氟甲基官能团化奠定了基础。　　2.第二部分：吲哚骨架生物碱的三氟甲基官能团化。在第一部分工作的基础上，选择吲哚三位烯烃化衍生物5代替硝基烯烃2，顺利的在温和的条件下实现了吲哚骨架生物碱的三氟甲基官能团化，获得7个新型含三氟甲基具有吲哚骨架的化合物，产物收率良好。　　3.第三部分：不对称实验初步研究。在前两部分的基础上，使用双功能有机催化剂实现了含三氟甲基四取代烯烃3的不对称构建;但是当将条件扩展到吲哚骨架后，产物对映选择性最高仅36%，未获得满意效果，进一步的条件优化目前正在实验室进行之中。

关键词： 1,4-共轭加成   镍催化   分子内偶联   木脂素   不对称合成  

摘要： 第一章介绍了近些年来1,4-共轭加成反应的研究进展。具体展示了一些新型配体及新型金属催化体系,同时也举例介绍了1,4-共轭加成在合成中的应用。第二章开始先简要论述了其他小组对木脂素Ovafolinin B的全合成研究。之后介绍了我们课题组对于该分子的合成探索,其中试图用到我们发展的镍催化还原环化方法来作为关键反应。但是,为了合成环化前体而增长碳链的过程中遇到了困难,正在尝试着解决该问题。之后又介绍了我们对Ovafolinin B的不对称合成研究工作,具体拟采用手性辅助基诱导的策略来构建该分子含有的二芳基次甲基立体中心。遗憾的是,芳基亲核试剂发生1,4-共轭加成反应时又遇到了问题,深入的解决办法正在尝试之中。第三章主要是介绍了基于我们课题组发展的镍催化还原环化方法,试图实现分子内的偶联进而合成茚类化合物。具体内容为镍催化过程的一系列条件优化。

关键词： 不对称合成   手性磷酸   手性磷酸盐   多组分反应   串联反应  

摘要： 天然产物和药物等具有生物活性的手性化合物在自然界中的资源相当丰富,手性药物在药物市场上所占的比例也越来越大。据我们所知,几乎所有构成生命体系的生物大分子都具有手性,比如蛋白质、多糖、核酸和酶等等。它们对药物具有精准的手性识别能力,只有完全匹配时才能发挥药效。当手性药物或其他手性化合物作用于这个不对称的生物界时,两个异构体所表现出来的生物活性和药效往往是不同的,甚至截然相反。这意味着一个异构体对疾病起作用,而另一个异构体却疗效甚微或不起作用,甚至可能有毒副作用。由此可见,纯对映体的手性药物在人类健康和自然界中是多么的重要。所以如何通过高效率、高选择性、绿色经济的方式或工具来获得光学纯度的手性分子是人类一直以来亟待解决的科学问题。在手性药物未被人们认识以前,20世纪50年代中期的反应停事件,即沙利度胺事件,是人类医药发展史上的一大悲剧和一记警钟。德国Chemie公司以沙利度胺外消旋体作为镇静剂来缓解妊娠反应,由于其有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛运用到市场上。结果导致了令全世界震惊和痛心的万例胎儿致畸。从市场上撤销后沙利度胺才被发现是一个手性药物,它的R型具有镇静作用,而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步表明沙利度胺的任一构型在体内都能转变为其相应的对映体。所以无论是S型还是R型,作为药物它们都有致畸作用。另一案例是以消旋体供药的抗凝血药华法林,经研究发现其S构型的抗凝血作用比R型强26倍。作为最常用的抗过敏药之一的氯苯那敏,它的右旋体的抗组胺作用比左旋体强100倍。也还有一个例子,抗菌药氧氟沙星的S构型具有抗菌活性,而R构型则无活性。由此可见,如果能以纯的异构体上市并应用到患者身上,这样不仅能保证疗效准确、毒副作用小,并且临床用量也会减少很多。由于两个异构体表现出来的生物活性如此的不同,所以如何得到纯的手性化合物显得尤为重要。至今为止,获得手性化合物的方法主要有以下三种:手性源合成、手性催化和手性拆分。从化学方法的角度包括手性拆分和手性合成两种方法。经典的化学反应只能得到消旋体,手性拆分是利用手性试剂将消旋体拆分成左旋体和右旋体,这就意味着其中有一半是目标产物,而另一半则是副产物。这样的话就会消耗大量昂贵的手性拆分试剂,产生不必要的浪费和污染。另外,手性合成是利用催化量的手性试剂,使其作用在某种底物上进行反应,从而使其只形成某一对映体的手性产品,这样可以显著地提高反应速率并减少成本。虽然有许多方法可以获得纯的手性化合物,但使用手性试剂来控制反应的立体化学结构是最常用的策略之一。不对称合成催化的明显优势,也使其成为了工业界和化学学术界一直以来不断探索和研究的重要领域之一,并且随着其快速的发展,提高拆分的效率,也已成为了手性拆分方法发展的重要趋势。在过去的几十年里,科学家们发现了不少方法都能用于不对称合成。从过渡金属催化剂发展到有机催化剂,它们都是通过配体或支架的手性来实现立体化学控制的。手性金属配合物这类路易斯酸的不易获得性与昂贵性,对空气和水分的敏感性和对环境易造成污染性抑制了金属催化剂在工业过程中的应用。并且它们大多不容易制备,反应所需条件通常也比较苛刻,成本也普遍较高,它们的这些缺点迫使有机化学家们寻找更有应用前景的催化剂。有机小分子催化剂由此应运而生,并且广泛被大众接受和应用在了手性方法研究中。它利用小的手性有机分子作为催化剂,与传统的金属络合物相比,有机小分子催化剂的优点在于其在水相和有机相中更加稳定、产生的副产物毒副作用低、容易制备、相对便宜、工作条件不苛刻、容易后处理等等,催化的反应大多也具有较高的产率和对映选择性。其中非常值得一提的是,手性磷酸催化是手性合成有机催化研究中的一个重要突破和分支。具有高催化活性和对映选择性的联萘酚BINOL磷酸衍生物和联拱形芳基VAPOL磷酸衍生物也已被证实是众多反应的优良催化剂。此外,手性金属磷酸盐是通过磷酸与碱金属盐发生中和反应,简单地用金属代替磷酸中的质子,这一形式作为路易斯酸和反应底物进行配位,引入了新的催化活性,并拓宽了磷酸的应用范围和底物适应性,已经证实了其可用于多种无法用磷酸催化剂实现的对映选择性反应中。近年来,多组分反应,尤其是不对称多组分催化反应,是高效构建含有多个官能团的结构复杂多样的手性化合物的有效策略。它们被定义为将三个或三个以上的反应原料通过一锅法的反应方式直接形成一个包含所有组分的主要结构片段的新化合物的过程。反应过程绝大多数发生的是加成反应而不是取代反应,可以看作是多个分子反应的组合体。另外,串联反应与多组分反应很相似,它们的区别在于串联反应过程中每一步后续的转化都是建立在前一步形成的化学键或者官能团的基础之上,有一个先后的顺序。其中包含两个或多个化学键以及多个立体中心形成的转化。这类多组分反应由于其反应操作简单、原料简单易得、不经中间体的分离、高效环

关键词： Strictamine   Arborisidine   Koumine   光催化自由基串联环合反应   单萜吲哚生物碱  

摘要： 本论文主要以实现多个结构相关的单萜吲哚生物碱的发散性合成为目标,对蕊木属生物碱arborisidine、钩吻碱koumine以及灯台碱strictamine进行不对称合成研究。工作内容主要由以下两部分组成:1)从本实验室已报道的生物碱strictamine形式合成路线中得到的共同四环中间体2-31出发,对生物碱arborisidine以及koumine进行不对称合成研究;2)从共同四环中间体2-31出发,完成生物碱strictamine的第一代全合成,并在此基础上利用本实验室发展的光催化自由基串联环合反应对生物碱strictamine开展第二代不对称合成研究。第一部分:单萜吲哚生物碱arborisidine和koumine的不对称合成研究我们以天然易得的L-色氨酸为起始原料,通过钯催化的烷基化反应,NBS/PPTS介导的高非对映选择性亲电环合反应以及铜催化的Friedel-Crafts环合反应高效合成了光学纯四环中间体2-31。中间体2-31具有吲哚啉并四氢吡咯结构单元,而TiCl4/NaBH3CN还原开环方法的发现,使得能够将其应用于部分单萜吲哚生物碱的不对称合成中。在生物碱arborisidine的不对称合成研究中,从共同四环中间体2-31出发,经Krapcho脱羧,TiCl4/NaBH3CN还原开环,Saegusa氧化以及aza-Michael加成反应等关键策略,成功构建D环和C16含氮季碳手性中心,完成核心骨架的搭建。当合成最后的E环时,虽然经过大量关环反应的尝试,由于底物易发生逆Michael反应,所有的尝试均未成功,使得合成研究中断。在对单萜吲哚生物碱koumine的不对称合成研究中,从共同四环中间体2-31出发,经Claisen重排反应构建C20季碳中心,TiCl4/NaBH3CN还原开环,以及内酰胺化反应构建哌啶F环。但是在尝试翻转C5手性中心前,氧化伯醇容易生成烯醛。而对烯醛的选择性1,4还原以及对烯醛烯烃化等反应尝试均无法实现,从而使得后续的合成研究不能继续进行。第二部:单萜吲哚生物碱strictamine的不对称合成研究为了解决大多数课题组在strictamine的合成中构建哌啶E环的C15-C20键时所遭遇的合成挑战,我们设计的第一代全合成策略中,通过重排反应预先构筑C15-C20键,然后经N4烷基化关环来实现E环的合成能够很好的解决这一问题。但是,也存在Johnson-Claisen重排反应的非对映选择性差以及合成效率低等问题。为了较好的解决上述的科学问题并拓展本实验室新发展的高效光催化自由基串联环合方法学的应用范围,我们从自由基串联反应得到的含氮杂环中间体出发,对单萜吲哚生物碱strictamine开展了第二代不对称合成研究。主要合成策略包括利用Tsuji-Trost反应对吲哚3位烯丙基化构建D环和C7季碳中心,以及Pd2（dba）3催化的还原性Heck反应构建E环。我们实现了核心骨架的合成,并以2.5:1的d.r.值得到了高级中间体。但是该高级中间体中主要异构体的C16构型与所期望的构型相反。目前,对构建E环合成策略的调整还在进行中。

关键词： 有机催化   对亚甲基苯醌   色满化合物   二氢香豆素   杂环化合物  

摘要： 对亚甲基苯醌(p-QMs)是一类重要的醌类衍生物,该结构单元在天然产物以及具有生物活性的有机分子中广泛存在,同时也是许多化学反应、生物合成、药物代谢过程中的关键中间体。p-QMs具有独特的分子结构,即连续共轭的环己二烯酮和环外双键,羰基的极化和恢复芳香性的趋势赋予其良好的亲电性,尽管在过去几年中,p-QMs的不对称催化反应在有机化学中被广泛研究,但其底物范围仍然有限。我们课题组继续对对亚甲基苯醌进行研究,选择丙二腈、吖内酯和噻唑酮三种亲核试剂,在有机催化剂的作用下,成功实现了一些具有潜在应用价值的色满骨架化合物、二氢香豆素衍生物以及含硫杂环化合物的高效、高立体选择性的合成。第一部分:该研究设计实现了双功能方酰胺催化的对亚甲基苯醌与丙二腈的不对称串联反应。首先我们选用模板底物确定了该方案的可行性后,又对反应条件进行了优化,依次筛选了催化剂种类、溶剂种类、溶剂用量、温度以及催化剂用量,最终我们得到了能使该反应的对映选择性和收率达到最高的反应条件,而且该方法对不同取代的对亚甲基苯醌都有很好的适用性,获得的产物收率为71-99%,ee值为86-96%。通过该方法我们成功地合成了一系列具有高对映选择性的色满骨架化合物。同时,该报道为合成具有潜在特殊生物活性的邻氨基取代的色满骨架化合物提供了一种新的高效、简便的方法。第二部分:该研究设计实现了手性磷酸催化的对亚甲基苯醌与吖内脂的不对称Diels-Alder反应。首先我们选用模板底物确定了该方案的可行性后,我们对反应条件进行了优化,依次筛选了催化剂种类、溶剂种类、溶剂用量、反应物比例以及催化剂用量,最终我们得到了能使该反应的对映选择性和收率达到最高的反应条件,该方法同样适用于不同取代的对亚甲基苯醌与吖内酯,能以高收率(72-98%)和立体选择性(64-98%的ee值,dr值均>20:1)合成一系列手性二氢香豆素化合物。同时,该报道为合成带有季氨基酸部分的各种手性二氢香豆素衍生物提供了一种新的高效、简便的方法。第三部分:该研究设计了催化剂控制的非对映选择性调控,用于对亚甲基苯醌与噻唑酮的不对称共轭加成。我们使用相同的反应物,通过建立方酰胺和手性磷酸两种催化体系实现该反应,并分别通过催化剂、溶剂、催化剂用量等条件的筛选确定了最佳反应条件,在此条件下对底物通用性进行了探究,最终能以高收率(76-97%)和优异的不对称诱导性(ee值为78->99%,dr值高达>20:1)合成两组非对映异构体。同时,该报道为合成具有相邻手性中心的含硫杂环化合物提供了一种新的高效、简便的方法。

关键词： 三芳基甲烷骨架化合物   不对称合成   手性催化体系   磷酸活化  

摘要： 三芳基甲烷骨架化合物普遍存在于各类天然产物，生物活性分子和合成材料。这类化合物的合成与应用一直是化学工业和科研院所的研究热点。近年来，这类消旋的三芳基甲烷化合物的构建已经得到了良好的发展，同时不同的合成策略和方法都被相继报道出来。然而，三芳基甲烷骨架化合物的不对称合成与构建一直是合成化学研究中的难题，对有机化学家们也提出了新的挑战。2000年以来，小分子不对称催化研究得到了快速发展，各种有效的催化体系都相应的被报道出来，并且被成功应用到不对称转化中。因此，如何应用手性催化体系，合理的设计合成天然产物及活性药物分子逐渐成为了当代化学家的研究热点。本论文正是基于以上研究热点和难点，对三芳基甲烷化合物的不对称合成与构建较为深入的探索和研究。　　本论文由四个部分组成：第一部分是文献综述，概括总结了近年来通过不同催化体系构建手性三芳基类似物的研究进展。作者对于不同的催化反应类型、不同的反应物种类进行了分类和总结。　　论文的第二部分描述了消旋的二芳基甲醇类化合物在手性磷酸催化作用下原位形成高反应活性的7-甲基化物-7H-吲哚中间体或者碳正离子中间体，与富电子的杂环芳烃反应实现不对称的1,4-加成反应及形式上的SN1反应，该方法高效构建了一系列手性的三芳基化合物(up to>96%yield,>94%ee)。高效的构建了一系列的高光学纯度的三芳基甲烷衍生物骨架。这种具有光学活性的骨架在药物研究领域及有机合成中存在一定潜在的应用价值。机理性研究实验为该反应机理推测提供了一定理论依据。　　论文的第三部分,作者通过简单的实验条件优化，可以进一步实现更具挑战性的不对称1,8-加成反应(up to97%yield,93%ee)，通过机理性实验研究，推测可能存在一种更具有新颖性的单功能活化模式，尽管作者没有直接的实验证据。该反应通过远端双键活化策略，将电子效应通过共轭体系进行远端传递，降低末端双键的LUMO能量，进而与富电子的芳烃发生反应，进一步扩展了磷酸活化的应用范围。这种远端活化的合成方法在现代有机合成中有着重要的合成价值。　　论文的第四部分，通过合理的设计，作者首次实现了吲哚醇的直接的硫代反应，通过底物扩展，构建了一系列的手性硫醚化合物(up to96%yield,93%ee)。作者并成功将此方法学扩展到了硫代乙酸的取代反应，同样取得了不错的收率和手性控制。作者对反应的机理进行了推测，与之前的离子对活化的机理不同，该反应可能是一种直接加成反应。　　第五部分是本论文的结尾部分，作者对上述研究工作的核心内容进行了简要的归纳和总结。

关键词： 亚磺酰胺   不对称催化反应   手性磷酸   氢键作用  

摘要： 手性合成一直是有机化学的重点研究内容之一。通过反应获得单一手性化合物的方法主要有三种:手性源直接合成;手性诱导;不对称催化合成。而不对称催化合成分为酶催化和化学催化。酶催化相较于化学催化而言，催化剂价格昂贵，难以人工合成，因此，化学催化意义重大。化学催化根据用到的催化剂种类的不同又分为金属催化和有机小分子催化。由于金属催化中很多用到重金属，不仅成本高而且可能会造成金属污染，所以有机小分子催化作为新兴领域在全世界范围内得到了广泛的关注。手性磷酸类化合物是21世纪以来发展迅猛的有机小分子催化剂。手性磷酸分子中同时含有路易斯碱性位点和布朗斯特酸性位点，可同时活化亲电与亲核底物。作为一类新型的双功能有机催化剂，手性磷酸具有较高的催化活性和对映体选择性，广泛应用于多类有机小分子不对称催化反应中。因此利用手性磷酸这类合成方法日趋成熟的有机催化剂解决手性化合物的不对称催化合成为合成化学、药物化学以及化学生物学等下游研究提供更多的机会。　　本论文主要分为六个部分:第一部分概述了手性亚磺酰胺类化合物的作用以及目前的合成方法;第二部分主要介绍了次磺酰胺这一类可作为手性亚磺酰胺合成前体的化合物目前的合成方法以及用途，探讨了发展次磺酰胺类化合物新方法的价值并阐述了以亚磺酰胺为硫化试剂合成次磺酰胺的新方法;第三部分阐述了2-氨基苯基硫类化合物的用途，获取方法，以及以苯亚磺酰胺类化合物为硫化试剂合成2-氨基硫醚的方法;第四部分阐述了以手性联二萘酚骨架的磷酸为催化剂，双氧水为氧化剂通过不对称催化氧化次磺酰胺的策略合成手性N-芳基亚磺酰胺的方法，并以得到的手性亚磺酰胺为亚磺酰基转移试剂制备新的手性亚磺酰基类化合物;第五部分阐述了以手性联二萘酚骨架的磷酸为催化剂，双氧水为氧化剂通过不对称催化氧化N-酰基次磺酰胺的策略合成手性N-酰基亚磺酰胺的方法。　　论文的第一部分分别介绍了手性亚磺酰胺作为手性胺合成助剂、金属手性配体、机小分子催化剂的重要应用以及目前合成手性亚磺酰胺的几种手性诱导方法。阐述了发展不对称催化的方法合成手性亚磺酰胺的重要性。　　论文第二部分介绍了次磺酰胺的重要作用以及截止目前获取次磺酰胺的方法。阐述了以稳定、无异味的高价态亚磺酰胺为硫化试剂，在DMAP催化下与儿茶酚硼烷以及芳胺胺反应制备次磺酰胺，并通过对反应过程分析和核磁等手段阐明了反应机理。该反应首次实现了以亚磺酰胺为硫化试剂合成次磺酰胺，拓展了亚磺酰胺的应用的同时为不对称催化氧化次磺酰胺制备手性亚磺酰胺提供了物质基础。　　论文第三部分介绍了2-氨基苯基硫醚的重要作用以及合成方法。实现了苯亚磺酰胺，儿茶酚硼烷以及苯胺等试剂在DMAP催化下一锅法制备2-氨基苯基硫醚的方法，并通过实验验证了N-苯基-S-苯基次磺酰胺通过重排生成2-氨基苯基硫醚的反应机理，为2-氨基苯基硫醚的合成提供了新方法。　　论文第四部分实现了以手性联二萘酚骨架的磷酸为催化剂，双氧水为氧化剂通过不对称催化氧化次磺酰胺的策略合成手性N-芳基亚磺酰胺的方法。在该反应中手性磷酸与过氧化氢形成氢键增强过氧化氢亲电性，同时，次磺酰胺N-H质子与手性磷酸P=O键氧原子通过氢键作用结合。这种氢键作用使催化剂扮演双重作用，既能活化双氧水，又能固定次磺酰胺，使氧原子选择性的在一面转移，从而以高收率、高对映选择性得到手性亚磺酰胺。手性N-芳基亚磺酰胺通过官能团修饰制成手性亚磺酰基转移试剂可以与格氏试剂反应制备手性亚砜，也可以和胺发生亲核取代反应生成新的手性亚磺酰胺。这也是首次以不对称催化的策略合成手性亚磺酰胺的方法。　　论文第五部分利用N-酰基次磺酰胺中酰基氮上的质子酸性较强，更容易与手性磷酸中P=O键氧原子形成氢键的特性，以手性磷酸为催化剂，过氧化氢为氧化剂，实现了N-酰基次磺酰胺的不对称催化氧化，以高收率高对映体选择性的结果得到了手性N-酰基亚磺酰胺这类传统方法难以合成的化合物。同时，直接以手性N-酰基亚磺酰胺为手性亚磺酰基转移试剂与格氏试剂反应，一步生成手性亚砜。　　论文的最后，我们对以上研究进行了总结。