关键词： 铜催化   不对称催化   手性膦化合物   P-手性  

摘要： 手性含磷有机化合物在医药、农药、功能材料等领域具有广泛的应用,还可用作不对称催化中的手性配体和有机小分子催化剂.因此,手性膦化合物的不对称合成受到合成化学家们的重视.利用P—H化合物立体选择性地构建P—C键和P—N键等是合成手性膦化合物最直接且最有效的方法之一.着重介绍了铜在手性配体或手性有机小分子催化剂参与下高效构建手性膦化合物方面的研究进展.根据铜催化剂在反应过程中价态是否发生改变,将反应分为变价催化反应和非变价催化反应,反应生成了P-手性、碳骨架手性或兼具P-手性和碳骨架手性的膦化合物.同时,对一些代表性的反应机理和产物应用也做了介绍.

关键词： 铜氢催化   铜硼催化   氮唑内酯   手性化合物   不对称合成  

摘要： 手性化合物广泛存在于自然界中,具有重要的研究价值,在药物化学、有机合成化学、生命科学等领域具有重要的应用价值和潜能。因此,手性化合物的合成方法学一直是有机合成中的研究热点,合成手性化合物的方法有很多,目前最有效的不对称合成方法是以金属催化为代表的手性催化法。本文介绍了 CuH、CuB两种铜络合物催化的不对称合成,以及催化剂控制的2H-氮杂丙烯啶与恶唑酮的非对映发散反应。具体内容如下: 第一部分:采用CuH催化芳基烯烃与2H-氮杂丙烯啶的偶联反应,合成了具有光学活性的β，β-二取代酮。这一过程是通过手性烷基铜络合物区域选择性地攻击2H-氮杂丙烯啶的N-C2键生成手性β-芳基亚胺,然后亚胺水解产生β，β-二取代酮。该方法为手性β,β-二取代酮在温和条件下以高收率和高对映选择性合成提供了一种新的补充方法。 第二部分:开发了一种铜与双磷配体催化的具有高度对映选择性和非对映选择性的氮杂二烯的烷基硼化反应。该反应使用苯乙烯插入到铜硼络合物之间得到的手性烷基铜硼试剂作为亲核试剂,与氮杂二烯发生1,4加成,扩展了铜硼催化在不对称合成上的应用。所得到的反应产物化学活性高,可转化为多种用途广泛的化合物。 第三部分:在温和的反应条件下,利用两种不同的催化剂,恶唑酮类化合物与2H-氮杂丙烯啶可以分别生成具有相邻的四取代立体碳中心的氮嘧啶的非对映异构体。该方案具有优异的非对映选择性、广泛的底物范围和良好的官能团相容性。

关键词： 立体选择性醇脱氢酶   手性杂环醇   分子改造   立体选择性分子调控   辅酶循环系统  

摘要： 醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase,ADH）又称羰基还原酶（carbonyl reductase,CR）,其能够催化醇与酮（或醛）之间可逆的氧化还原反应,具有高立体选择性、高区域选择性和高化学选择性等催化特性,其作为一种高效生物催化剂应用于制备功能多样性的手性醇砌块化合物和重磅手性医药中间体。醇脱氢酶分为短链醇脱氢酶（short-chain alcohol dehydrogenase,SDR）、中链醇脱氢酶（medium-chain alcohol dehydrogenase,MDR）和长链醇脱氢酶（long-chain alcohol dehydrogenase,LDR）。SDR和MDR因功能多样性主要应用于手性醇的生物合成。然而,目前醇脱氢酶主要集中于羰基两侧差异大的酮类化合物的不对称还原反应研究,而对于羰基两侧相似或差异小的环酮类化合物（难还原酮）的不对称还原反应中表现出立体选择性差且反应活性低。同时,能够催化“难还原酮”类化合物的醇脱氢酶较少,且其催化“难还原酮”类化合物的选择性识别规律和调控功能机制不清晰。本研究以已知功能的醇脱氢酶为模板,从NCBI数据库中挖掘和构建醇脱氢酶酶库,以合成手性杂环醇为目标,对酶库中的醇脱氢酶进行催化活性的表征;基于醇脱氢酶的“序列-结构-功能”分析,挖掘其催化杂环酮不对称还原反应的立体选择性分子识别机制和功能调控策略;将获得醇脱氢酶不对称催化杂环酮的立体选择性调控机制应用于其他同系醇脱氢酶的立体选择性改造;构建含辅酶循环系统的醇脱氢酶不对称催化体系应用于含手性杂环醇的重磅药物中间体的合成。主要研究结果如下:（1）通过模板基因从NCBI数据库中筛选获得76株醇脱氢酶,并将其分类为短链醇脱氢酶-1、短链醇脱氢酶-2和中链醇脱氢酶。以短链醇脱氢酶Cg KR1（Gen Bank:CAG58832.1）和中链醇脱氢酶CpaCR-2（Gen Bank:ABB97513.1）为目的基因从NCBI中挖掘同源性在25-90%的醇脱氢酶,总共表达获得76株醇脱氢酶,通过构建醇脱氢酶的进化树和分析对比目标酶结构,将其分类为短链醇脱氢酶-1（short-chain dehydrogenases-1,SDR-1）、短链醇脱氢酶-2（short-chain dehydrogenases-2,SDR-2）和中链醇脱氢酶（medium-chain dehydrogenases,MDR）。分别以四氢呋喃酮（1a）、四氢噻吩酮（2a）、N-Boc-吡咯烷酮（3a）和N-Boc-哌啶酮（4a）为模板底物进行醇脱氢酶催化性能的表征,其中SDR家族酶主要对模板底物4a表现出较优的催化性能,而MDR对模板底物3a表现出较优的催化性能。（2）通过计算模拟分析获得SDR-1和SDR-2不对称合成手性杂环醇的立体选择性调控机制。通过SWISS-MODEL和Alphafold2对具有催化潜力的醇脱氢酶的结构进行预测。利用薛定谔软件将酶分子与模板底物进行分子对接,获得模板底物5（?）范围内的氨基酸残基。然后对其残基进行多序列分析和保守性分析,结合3类醇脱氢酶的催化性能表征,预测调控醇脱氢酶立体选择性的关键残基,最终获得调控SDR催化N-Boc哌啶酮的立体选择性的残基。其中,调控SDR-1催化N-Boc-哌啶酮立体选择性的关键位点是位于盖子结构（Lid结构）的201位点和205位点,91位点和191位点对其催化活性具有重要的影响。将这种策略应用到SDR-1同系酶RsdCR、CpsCR和CkoCR的立体选择性改造,最后翻转其立体选择性且不对称还原N-Boc-哌啶酮的ee值达到90%以上（R/S）。另外,调控SDR-2催化N-Boc-哌啶酮立体选择性的关键位点是位于loop环的92位点和93位点,且176位点是“大小”活性口袋的开关,145位点具有重要的辅助功能。将该策略应用到SDR-2同系酶CglCR-3、CglCR-2和VpoCR的立体选择性改造,获得立体选择性翻转的突变体且其不对称还原N-Boc-哌啶酮的ee值达到90%以上（R/S）。最后考察了SDR-1和SDR-2及其突变体对11种杂环酮的催化性能,并发现SDR-2的催化性能较优于SDR-1,对于不同取代基的哌啶酮表现出较高的催化活性和立体选择性,其转化率和ee值均达到90%以上。而对于不同取代基的吡咯烷酮和氮杂酮及呋喃酮和噻吩酮类化合物,SDR-1和SDR-2均表现出较差的催化活性和立体选择性。（3）通过计算模拟分析获得MDR不对称合成手性杂环醇的立体选择性调控机制。通过MDR的2个分支进化关系和结构比对发现其蛋白结构极其相似。以SpaCR为主要目标酶,重塑loop-2区域以扩大活性口袋空腔,获得立体选择性翻转的突变体m125（F284A/W285A）且其催化N-B

ISBN: (数字)9780443190582 ISBN: (纸本)9780443190575

摘要： Biocatalysis in Asymmetric Synthesis, a new volume in the Foundations and Frontiers of Enzymology series, offers an applied discussion on synthesizing biological catalysts using asymmetric synthesis for varying applications. Here, global experts in the field analyze a wide variety of biocatalysts and their physical states, process conditions for their asymmetric synthesis, solvents required during synthesis, and even downstream procedures for the recovery of final products. The book adopts an interdisciplinary approach, merging fundamental biology and its synthetic applications across industries with a wide range of practical examples, from directed evolution to biotransformation and production of novel enzymes and non-conventional catalysts. Throughout the book, the impact and application of biocatalysis in sustainable processing is considered in-depth. This book will also help non-experts in biocatalysis to apply this knowledge in their own research, providing a thorough overview of the ways asymmetric biocatalytic approaches may be adapted for different disciplines and downstream products.

关键词： 炔丙位季碳中心   亲核催化   不对称合成   1,4-烯炔   MBH碳酸酯  

摘要： 炔丙位季碳结构存在于许多药物、生物活性分子和天然产物分子中,同时也可以作为重要的合成中间体,用于复杂有机化合物的合成。亲核试剂与Morita-Baylis-Hillman（MBH）碳酸酯通过SN2'-SN2'途径的反应被认为是亲核有机催化领域最重要的碳-碳键构筑策略之一。本论文主要利用炔丙叔醇衍生的MBH碳酸酯和亲核试剂如硝基烷烃和丙二腈等,在亲核路易斯碱的催化下,亲核试剂进攻MBH碳酸酯发生炔基烯丙基取代反应,合成含有炔丙位季碳中心的1,4-烯炔化合物。 本论文的主要内容如下: 1.首先综述了有机催化不对称合成含炔丙位季碳中心化合物的方法,包括:（1）炔负离子对酮和酮亚胺类化合物的1,2-加成反应;（2）亲核试剂和亲电炔类化合物的反应;（3）亲核试剂对炔酮和炔亚胺等类型化合物的1,2-加成反应;（4）炔丙基负离子和亲电试剂的反应;（5）其他类型的反应。然后介绍了近年来1,4-烯炔类化合物的催化不对称合成研究。最后在介绍MBH碳酸酯与亲核试剂反应的基础上,介绍了本文的研究思路与研究内容。 2.使用亲核叔胺DABCO作为催化剂,经亲核试剂硝基烷烃与MBH碳酸酯的反应,通过SN2′-SN2′反应顺利合成了一系列具有炔丙位季碳中心的1,4-烯炔化合物。首先,用模型底物与硝基甲烷筛选了反应的最优条件,然后在最优条件下,对该反应的普适性进行探究,以中等到良好的收率得到了一系列具有炔丙位季碳中心的1,4-烯炔化合物。此后,用手性催化剂尝试了该反应的不对称催化过程,发现当选用β-ICD为催化剂,THF为溶剂时以良好的收率和对映选择性获得产物。得到了一系列含炔丙位季碳中心的1,4-烯炔化合物,并利用X射线单晶衍射确定了产物的结构。最后,对所得的1,4-烯炔化合物进行了合成衍生化,合成了一系列含1,4-烯炔结构的α-亚甲基-γ-丁内酰胺化合物。 3.使用金鸡纳生物碱衍生物β-ICD作为催化剂,由丙二腈作为亲核试剂,与MBH碳酸酯发生反应,以中等至良好产率,高效制备了一系列含炔丙位季碳中心的1,4-烯炔类化合物。首先,用模型底物筛选了催化剂和溶剂等反应参数,获得了最优的反应条件。随后,对反应的普适性进行考察,拓展了不同的底物。研究结果表明,该反应具有较好的普适性,该方法为含氮或含羧酸的药物分子、药物分子前体和天然产物分子的合成提供了研究基础。

关键词： 砜亚胺   砜二亚胺   不对称催化   氯代   氟代  

摘要： 砜亚胺和砜二亚胺是一类重要的硫(SVI)化合物,在硫原子上具有特征的亚胺结构,是砜的含氮生物电子等排体。砜亚胺独特的生物活性,使其在医药等领域得到了广泛应用,引起了化学界的强烈关注。此外,砜亚胺结构中的硫具有立体中心,因此开展砜亚胺的不对称合成研究具有重要意义。 然而,目前关于不对称合成砜亚胺的策略具有很多局限性,比如反应条件复杂苛刻,应用成本昂贵,底物适用范围窄,易导致污染和浪费等。因此,开发出一种操作简便,成本廉价,绿色高效的砜亚胺不对称合成方式十分必要。本课题发展了一种手性磷酸铵盐催化次磺酰胺底物与氯源在室温条件下不对称合成氯代砜亚胺的策略,反应通过3（?）分子筛控制反应体系中的水,进而控制反应速率,能够使手性催化剂充分发挥诱导效应。该策略具有底物易得,操作简便,条件温和,对映选择性高,底物适用范围广,产物易衍生化的优点。而且,这种方法还可以应用到多种已知药物分子的官能团化衍生,对新药的研发具有重要意义。 砜二亚胺作为一种相关报道少、应用相对缺乏的化合物,其与砜亚胺在分子结构与理化性质上具有相似性,而且同样具有生物活性。本课题还发展了一种简便高效的氟代砜二亚胺的合成策略,对比现有的报道,这是首次能实现从硫(SII)化合物一锅法制备的方法,同时具备底物易得,操作安全简便,适用范围广的优点。此外,这一方法也能成功应用到已知药物分子的结构修饰,为新药的发现计划提供了可行的思路。

关键词： 不对称催化   不对称合成   有机催化   手性分子   分子识别   螺烯   芳香环   螺旋手性  

摘要： 手性螺烯是一类由多个芳香环稠合而成的非平面螺旋形手性分子.由于其具有共轭多环芳烃结构以及独特的螺旋手性,手性螺烯在不对称催化、分子识别及分子机器等研究领域已得到了广泛应用[1].因此,发展手性螺烯不对称合成的简洁、高选择性的新方法和新策略一直受到重视.就不对称催化合成方法而言。

关键词： 手性农药   杀菌剂   抗病毒剂   氮杂环卡宾   不对称合成  

摘要： 手性农药单一高效构型的研发已成为新农药研发重要方向之一。介绍了氮杂环卡宾催化合成农药活性手性分子的方法及其抗细菌、真菌及病毒活性与潜在应用价值。