关键词： 吲哚啉-2-羧酸甲酯   Williams手性辅基   Buchwald-Hartwig偶联   不对称合成  

摘要： 手性吲哚啉衍生物作为众多具有生物活性的天然产物和新型药物的特征结构片段,越来越引起化学家的关注.尽管目前已经存在很多合成方法,发展一种新的、简捷高效的吲哚啉衍生物的不对称合成方法仍然非常必要.以Williams中间体为手性控制试剂,经过亲核取代、分子内Buchwald-Hartwig偶联等关键步骤以非常高的收率和对映体选择性成功地合成得到了(R)-N-叔丁氧羰基吲哚啉-2-羧酸甲酯.

关键词： 环氧化合物   手性   不对称合成   聚合  

摘要： 以1,10-邻菲罗啉(1)为原料制备4,5-二氮芴-9-酮(2),并合成4,5-二氮杂芴(3)和9-亚甲基-4,5-二氮杂芴(5),再利用正丁基锂(或甲基锂)与上述两种二氮杂芴反应得到相应的锂盐,在-50℃下与旋光的环氧氯丙烷(ee>98%)反应得到光学纯的含二氮杂芴基取代末端环氧化合物,它们的ee值均大于98%.将4,5-二氮芴-9-酮与乙基溴化镁(或苯基溴化镁)反应,得到相应的叔醇.叔醇在氢氧化钾和四丁基溴化铵存在下,与旋光的环氧氯丙烷反应,也得到光学纯的含二氮杂芴基取代末端环氧化合物,ee值均大于97%.将末端环氧化合物在不同条件下聚合,得到分子量分布很窄的含二氮杂芴基的聚醚.通过核磁共振、元素分析、凝胶渗透色谱等手段对产物进行了表征,对影响聚合的相关因素做了探讨.

关键词： 手性杂环化合物   非天然手性氨基酸   不对称合成   催化反应  

摘要： 本文主要研究一些结构重要的手性杂环化合物和非天然手性氨基酸的不对称合成方法，主要分为两大部分:1.基于Rh(Ⅰ)-手性硫烯配体催化体系的优化，实现了芳基硼试剂对酯基取代六元环状磺酰酮亚胺、吲哚甲醛和硝基烯烃的不对称加成反应，成功构建了手性α，α-二取代α-氨基酸衍生物、手性吲哚仲醇类化合物和手性2，2-二取代硝基化合物;2.基于Rh(Ⅰ)-手性[2.2.2]双烯配体催化体系的优化，实现了芳基硼酸对β-氨烷基丙烯酸酯的不对称1，4-加成反应，成功构建了手性β/γ/δ-氨基酸酯。\n ***(Ⅰ)-手性硫烯配体催化的酯基取代六元环状磺酰酮亚胺的不对称加成研究\n 手性α，α-二取代α-氨基酸一类重要的生物分子骨架，是许多药物和天然产物的重要结构单元。利用小组发展的简单手性硫烯配体，成功实现了铑催化的芳基硼酸对六元环状N-磺酰酯基取代酮亚胺的不对称1，2-加成反应。该方法具有良好的底物适用性，能够以良好的收率和优秀的对映选择性得到手性α，α-二取代α-氨基酸衍生物(up t099％yield，99％ee)，加成产物经过简单的衍生化即可得到手性螺环化合物、手性并环骨架化合物和手性苯并二氢呋喃类化合物。与已报道的文献相比，我们的配体合成更加方便，催化体系更加简单。值得一提的是，这是目前芳基硼试剂对酯基取代六元环状N-磺酰酮亚胺的不对称1，2-加成反应的最好结果，这一策略为合成手性α，α-二取代α-氨基酸提供了一条有效的途径。\n ***(Ⅰ)-手性硫烯配体催化的吲哚甲醛的不对称加成反应研究\n 手性仲醇是很多药物和天然产物的重要结构单元，吲哚是一类重要的活性分子骨架。因而，包含吲哚骨架的手性仲醇类化合物的构建具有潜在的新药发现研究价值。利用小组发展的一类新型烯键反式三取代的手性硫烯配体，通过对催化体系的优化，成功实现了芳基硼酸对吲哚甲醛的不对称1，2-加成反应，高效地构建了一系列高光学活性的吲哚仲醇类化合物。通过对产物的衍生化研究，成功得到两类具有吲哚并五元内酯环特殊结构的手性化合物，有望用于进一步的生物活性测试。\n ***(Ⅰ)-手性硫烯配体催化的硝基烯烃的不对称1，4-加成反应研究\n 手性2，2-二取代乙胺广泛存在于很多生物活性分子、药物和天然产物中，具有重要的生理、药理活性。通过对催化体系的优化，将小组发展的一种简单手性支链硫烯烃配体，应用于一价铑催化下的芳基三氟硼酸钾对硝基烯烃的不对称1，4-加成反应中，成功构建了手性2，2-二取代硝基化合物这一手性2，2-二取代乙胺制备中的重要前体。\n 4.共轭加成策略用于手性β/γ/δ-氨基酸酯的高效构建\n 手性β/γ/δ-氨基酸是很多药物和肽类化合物的重要结构单元，具有重要的生理、药理活性。利用小组发展的手性[2.2.2]双烯配体，通过对反应体系的优化，成功实现了芳基硼酸对β-氨烷基丙烯酸酯的不对称芳基化反应，能够以良好的收率和优秀的对映选择性得到手性β/γ/δ-氨基酸酯。还将此不对称催化策略应用到上市药物盐酸巴氯芬的不对称合成中，仅需一步反应即可得到所需的目标产物，为这样一个重要上市药物的合成提供了一种新方法。

关键词： α-氟代吲哚酮   亚胺   金鸡纳生物碱   不对称合成   对映选择性  

摘要： α-氟代吲哚酮结构广泛存在于具有生理活性的小分子及药物中,并且是重要的合成砌块,可以方便的转化为其他的含氟化合物。得益于氟原子对邻位胺基的调控作用,在药物发现和有机合成领域,构建邻位氟代氨基结构是一项重要的研究工作。然而,与不含氟的类似物相比,不对称构建α-氟-β-氨基结构α-氟代吲哚酮的方法非常有限。本文发展了α-氟代吲哚酮与N-(甲苯磺酰基)醛亚胺发生对映选择性的Mannich反应,实现了α-氟-β-氨基吲哚酮及其衍生物的简洁合成。通过系统的催化剂筛选(包括叔胺硫脲催化剂、双官能团金鸡纳碱催化剂及其衍生物),发现辛可尼丁是适宜的催化剂。在它的催化作用下,在-5℃/甲苯溶剂的条件下,亲核试剂α-氟代吲哚酮能够与N-Ts亚胺发生高效的对映选择性反应。本文考察了底物的适用范围:对于α-氟代吲哚酮,取代在1-,以及4-7位位置以及具有吸/供电子效应的取代基都能够顺利发生反应。对于亚胺,取代在2-6位的底物同样能够高效发生反应。该反应使用容易获得的反应物和廉价的有机催化剂,最高可以获得96%的产率和94%的ee值。本论文的研究工作为α-氟代吲哚酮作为含氟砌块的深入研究提供了一定的基础,能够为相关氟代活性分子的合成与研究提供一定的帮助。

关键词： 双功能催化剂   不对称串联反应   杂环芳香醛   非共价键催化   苯并噻吩衍生物   不对称合成  

摘要： 不对称串联反应是合成复杂多手性中心化合物的有利手段，在有机小分子催化中占据重要的地位。有机双功能催化剂在发展不对称串联反应中具有独特作用，本论文分三个部分阐述了双功能催化剂在不对称串联反应中的研究。第一章主要从两个方面介绍了不对称串联反应的发展历程。第一部分介绍手性胺催化剂通过烯胺亚胺活化模式催化的不对称串联反应。第二部分主要介绍双功能催化剂在不对称串联反应中的应用。　　第二章介绍杂环芳香醛的苄位 C-H 不对称官能团化。我们采用非共价键催化的模式，通过双功能Br?nsted碱催化剂活化芳香醛的苄位，产生二烯醇中间体，与硝基烯烃发生不对称串联反应，实现醛的不对称γ-官能化，实现了苯并噻吩衍生物的高效不对称合成。　　第三章描述有机小分子催化的不饱和醛的不对称官能团化是构筑碳碳键的有力手段，其在有机合成中具有广泛的应用。基于氢键催化的不对称串联反应，通过氢键作用活化醛羰基，酮羰基和硝基等官能团，促进反应的进行，可以有效地合成高活性的生物分子、药物分子等。在对不饱和醛的不对称官能团化进行文献调研的基础上，我们利用双功能奎宁方酸催化剂，设计发展了α，β-不饱和醛与吡喃酮发生不对称串联反应，发展了一种合成苯并吡喃酮类似物的方法。

关键词： 氨基酸脱氢酶   醇脱氢酶   产酶优化   L-草铵膦   不对称合成  

摘要： 本文探索了谷氨酸脱氢酶PGluDH及用于辅酶再生的醇脱氢酶TTADH的高效制备工艺及其在双菌双酶制备高效氨基酸类农药L-草铵膦中的应用,进一步构建了包含不同类型氨基酸脱氢酶的酶库,并初步探究了该酶库在合成L-氨基酸方面的应用。首先对重组菌生产谷氨酸脱氢酶PGluDH及醇脱氢酶TbADH的产酶工艺进行优化,为其工业化应用提供参考。采用单因素法与响应面结合的方法对重组菌***21(DE3)/pET-28a(+)-PpGluDH的发酵培养基成分进行优化,将单位体积发酵液的酶活从LB培养基的49.8U/mL提高至129.1 U/mL,接着对PGluDH重组菌的诱导条件进行优化,进一步将酶活提高至159.2U/mL,是LB培养基的3.2倍。同样考察了不同诱导条件对TbADH酶活的影响,最终使其酶活达到12.5 U/mL,是LB培养基的10.4倍。随后对谷氨酸脱氢酶PGluDH与醇脱氢酶TbADH双酶偶联催化转化2-羰基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸(PPO)制备L-草铵膦的工艺进行研究。结合PGluDH的酶学性质研究,考察了温度、pH、酶量、双酶比例、NH4浓度、NADP浓度等对双菌双酶体系催化效率的影响。结果表明:该体系反应最适温度为45℃,最适pH为7.5。在底物浓度为0.2mol/L时,最适双酶投入比例为1:1(PGluDH 10U/mL,TbADH 10U/mL),NH4浓度为0.2mol/L,辅助底物异丙醇与底物PPO的摩尔比为1.25:1,辅酶NADP+浓度为0.3mmol/L。在上述条件下,0.2mol/L的底物能够在3h达到100%转化,产物的对映体过量值(e.e.)大于99%,光学纯度高,时空产率可达289.6g·L1·d1。最后,基于基因组挖掘技术构建了一个氨基酸脱氢酶的酶库,并初步探索了该氨基酸脱氢酶酶库的在L-氨基酸类化合物制备中的应用。该酶库共包含23个氨基酸脱氢酶,其中包含11个亮氨酸脱氢酶,10个丙氨酸脱氢酶,1个谷氨酸脱氢酶及1个苯丙氨酸脱氢酶。测定了这些氨基酸脱氢酶对2-羰基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸(PPO)、2-酮基丁酸和2-酮基-3-丁烯酸这三个有价值酮酸底物的催化活力,发现来源于.Exiguobacterium acertylicum 亮氨酸脱氢酶EacLeuDH1,其催化合成的活力高于文献报道的BceLeuDH,是其活力的1.24倍。在L-2-氨基丁酸制备方面具有一定的应用潜力。

关键词： 氮杂环卡宾   不对称合成   苯并呋喃稠二氢吡喃酮  

摘要： 氮杂环卡宾是一类新型的有机小分子催化剂,其结构的独特性决定了其催化的高效性,且对反应条件要求不高,大多数反应得以在温和的环境中进行,因此在有机合成尤其是不对称有机合成中有着越来越广泛的应用,为高效便捷地构建有潜在生物活性价值的环状结构尤其是杂环结构提供了一个新的思路。本文主要通过氮杂环卡宾催化橙酮和α-氯代醛,构建了一系列含有苯并呋喃稠二氢吡喃酮结构的手性化合物。苯并呋喃稠二氢吡喃酮结构广泛存在于各类生物活性分子中,其潜在活性价值不容小觑,而关于该结构的合成却鲜有报道。在本文中,我们用氮杂环卡宾作为催化剂,用橙酮和α-氯代醛作为初始底物进行不对称[4+2]环加成反应,如下图所示,对反应体系中的催化剂类型,催化剂载量,有机碱和无机碱,反应的溶剂及反应的温度等条件进行了大量的筛选,通过反应的收率,产物的ee和dr等最终确定了该反应的最优条件,并在该条件下对两种初始底物进行了扩展,发现该反应有很好的底物适用性,并以中等到优秀的收率和不错的ee和dr得到了一系列苯并呋喃稠二氢吡喃酮类化合物,为研究该类化合物的生物活性和药物价值打下基础,并扩宽了氯代醛在氮杂环卡宾方面的应用。在文章的最后,我们提出了该反应可能的机理,并用NOE谱确定了化合物的相对构型。

关键词： (S)-6-氯-3-羰基-5-羟基己酸叔丁酯   分子模拟   分子改造   高通量筛选   饱和突变  

摘要： (S)-6-氯-3-羰基-5-羟基己酸叔丁酯((S)-CHOH)是他汀类药物合成的关键手性中间体。以6-氯-3,5-二羰基己酸叔丁酯(CDOH)为出发底物,经酶法不对称还原的合成路径是很有潜力的制备路线。目前存在的主要问题是具备催化活力的酶种类少且催化活性较低。本实验室前期改造来自Lactobacillus kefr DSM 20587的醇脱氢酶LkADH获得的两点突变体MF147L-A202L具有较高的催化活性。本研究在此基础上继续对LkADH进行分子改造,以提高其催化活性,主要结果如下:1)利用全质粒PCR方法对关键位点147和202进行定点饱和突变,获得多个酶活高于MF147L-A202L的突变体,其中MF1471-A202L酶活提高最为显著,比酶活为23U/mg,较MF147L-A202L提高了 27.8%。将酶活提高的突变体组合,但没有得到酶活高于突变体MF147I-A202L的组合突变体。2)为了进一步提高MF147I-A202L的催化活性,利用同源建模和分子对接技术,根据LkADH的结构及催化机理,选择底物结合口袋附近的氨基酸残基(G145、L153、Y190、1144和G189)进行定点饱和突变,其中MF147I-A202L-Y190F酶活提高最明显,比酶活为33U/mg,较MF147I-A202L提高了 43%。随后又利用丙氨酸扫描对底物结合口袋及底物通道处其他氨基酸进行虚拟突变,根据突变能高低选择5个位点突变为丙氨酸(M141A、S96A、L195A、V196A以及M206A),其中MF147I-A202L-S96A酶活提高最明显,比酶活为 28 U/mg,较 MF147I-A202L提高了 21.7%。最后将 MF147I-A202L"Y190F和 MFI47I-A202I-S96A组合得到了 突变体 MF147I-A202L-Y190F-S96A,其比酶活为 44U/mg,较 MF147I-A202L 提高了 91%,较 MF147L-A202L 提高了 144%。3)建立了基于辅酶荧光强度变化的高通量筛选方法,通过易错PCR手段对MF147I-A202L定向进化,筛选获得一个酶活提高的突变体,经过测序发现突变子的190位点由酪氨酸突变为了苯丙氨酸,而该突变点也是半理性设计中找到的点,该结果证明定向进化方法具有较好的效果,但是还需要进行大量的突变和筛选才可能获得酶活更高的突变体。

关键词： 冠醚离子对催化剂   傅-克反应   3-吲哚甲胺衍生物  

摘要： 3-吲哚甲胺是一种独特的结构骨架,在药物分子和天然产物中广泛存在,由于其具有重要的生物活性和药理活性,因此,近年来,3-吲哚甲胺衍生物的合成引起了化学家们的广泛关注,在众多的合成方法中,吲哚与亚胺的不对称傅-克反应是合成手性3-吲哚甲胺衍生物的主要方法。本文中,我们利用手性开环冠醚和氟化钾络合形成离子对催化剂,催化吲哚、4,7-二氢吲哚,以及吡咯与原位生成亚胺的α-氨基砜发生不对称傅-克反应,通过催化剂、溶剂、反应当量和浓度的优化,以高收率和高ee值获得了手性的3-吲哚甲胺衍生物。通过吲哚与α-氨基砜的底物扩展,我们发现这个反应方法适用于各种芳香环、芳香杂环、脂肪烃取代的氨基砜以及α-乙醛酸酯氨基砜,最终都能得到高产率、高ee值的目标产物。最后,我们还对该反应的机理进行了研究,我们利用高分辨质谱检测了反应过程中出现的过渡态分子,并据此推测出了可能的反应机理。首先,冠醚催化剂与氟化钾的钾离子络合,游离出氟离子。氟离子进攻α-氨基砜,原位生成亚胺中间体。然后,亚胺与吲哚发生傅-克反应,生成手性3-吲哚甲胺衍生物。

关键词： 螺羟吲哚   [3+2]环加成   立体选择性   双重骨架结构  

摘要： 螺羟吲哚是一类重要的骨架化合物,其广泛存在于天然产物和具有生物活性的分子中。此外,螺羟吲哚化合物也是合成天然生物碱和药物分子的重要中间体。由于其具有显著的生物活性,该类化合物在抗菌、抗病毒及抗癌等药物制剂中得到广泛应用。与此同时,自然界中也存在许多其他具有生物活性的骨架化合物,如吲哚、色满等。然而,尽管已经开发出许多制备螺羟吲哚化合物的方法,但合成具有双重骨架结构的螺羟吲哚化合物的方法目前报道较少。因此,高效地合成具有双重骨架结构的螺羟吲哚化合物的研究具有重要意义。本文采用不对称[3+2]环加成的策略,以“一锅法”的方式合成了具有双重骨架结构、潜在药物活性及良好光学纯度的多官能化螺羟吲哚化合物。该方法具有实验操作简单、反应条件温和、底物范围广、反应收率高及立体选择性好等优点。本文主要完成了以下两部分工作:(1)以手性磷酸为催化剂,通过3-氨基羟吲哚盐酸盐、苯甲醛和3-硝基-2H-色烯的不对称[3+2]环加成反应,以良好的收率及立体选择性(高达99%收率,96%ee值及大于20:1 dr值)构筑出一系列含有4个相邻手性中心,其中包括2个季碳中心的高度官能化稠环螺羟吲哚-色满加成化合物。(2)以手性磷酸为催化剂,通过3-氨基羟吲哚盐酸盐、苯甲醛和吲哚-2-亚甲基丙二酸酯的不对称[3+2]环加成反应,以良好的收率及立体选择性(高达98%收率,96%ee值及大于20:1 dr值)构筑出一系列含有3个手性中心,其中包括2个季碳中心的双吲哚骨架螺羟吲哚化合物。