关键词： 酞嗪衍生物   膦酸酯   氨基膦酸酯   亲核加成   不对称合成  

摘要： 酞嗪是一种重要的氮杂环化合物。许多酞嗪衍生物都具有独特的生物活性,包括抗惊厥、抗炎症、抗肿瘤效果等,发展其高效的合成方法具有重要的应用价值。膦酸及其酯类在有机合成、药物研发、材料合成与改性等领域有广泛的应用,其中氨基膦酸酯还作为氨基酸的类似物而具有多种生物活性,其合成方法也广受关注。本文设计将酞嗪与卤代烃反应成盐,对其2-位进行修饰的同时使其1-位的亲电性大大加强。使酞嗪盐于碱性条件下与亚磷酸二烷基酯发生加成反应,得到酞嗪基的α-氨基膦酸酯。通过条件筛选得到最佳条件为在室温下用碳酸锂作碱在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中反应12小时。在最优条件下用不同结构的酞嗪盐和亚磷酸酯反应,合成了18种酞嗪基α-氨基膦酸酯,证明了反应具有良好的普适性,开发出一种制备酞嗪衍生物及α-氨基膦酸酯类似物的新方法。该方法无需金属催化剂,具有条件温和、操作简便、普适性强的优点。经同位素标记实验确认了反应为亲核加成机理。本文尝试用手性碱对反应进行了不对称方面的探索。经过条件筛选和手性碱的结构调控,共筛选了11种不同的手性碱,发现使用1当量的奎宁作碱用甲苯作溶剂时在-40℃下反应16小时可获得最高31%的ee值,为合成手性酞嗪衍生物及手性氨基膦酸酯类化合物提供了新的思路。

关键词： 钯催化   Catellani反应   不对称合成   降冰片烯   铜催化   轴手性   环状碘鎓盐   不对称开环  

摘要： 联芳基轴手性化合物作为一类重要的手性分子广为人知,其在天然产物、手性配体以及药物分子当中广泛存在。然而合成具有光学活性的联芳基轴手性化合物却一直面临着巨大的挑战,如何兼具高效简便、原子经济地合成平台式联芳基轴手性化合物一直是我们课题组努力的方向。本文主要分为两章,包括:基于不对称Catellani合成Rhazinilam家族天然产物和铜催化环状二芳基并碘鎓盐不对称开环反应。第一章是不对称 Catellani 反应合成（+）-rhazinal,（+）-rhazinilam,和（+）-kopsiyunnanine Cl-3的研究。《本章通过手性α-芳基四氢喹啉衍生的亚磷酰胺类配体、钯和降冰片烯为催化剂实现了首例不对称Catellani反应,以65%的产率和88%的ee值得到天然产物ihazinal的核心骨架,继而经过后续合成即可得到（+）-ihazinal.（+）-rhazinilam，和（+）-kopsiyunnanine C3。同时我们开发了酸催化醚化的方法完成了（+）-kopsiyunnanineCl和C2的不对称合成。第二章是铜催化环状二芳基并碘鎓盐不对称开环反应的研究。以环状二芳基并碘鎓盐为底物,通过预置阻旋基团同时引入扭转张力的设计,使其在温和条件下通过手性噁唑啉吡啶衍生物配体与铜的络合物为催化剂,进行不对称开环反应,以最高99%的产率,＞99%的ee值构建了联芳基轴手性目标产物,同时碘原子得到保留,提高了反应的原子经济性与实用性。通过控制实验提出了合理的反应机理,进一步通过动力学实验和DFT计算对其进行了验证。

关键词： 过渡金属催化   钯   烯丙基胺   密度泛函理论   机理  

摘要： 四取代手性烯丙基胺是有机合成中的重要原料,该类化合物的合成具有很高的科研、工业价值。2016年,Kleij小组首次报道了Pd催化的碳酸亚乙酯衍生物烯丙位胺化合成手性α,α-双取代烯丙基胺类化合物,相较于之前的报道,该反应具有产物对映选择性高,原子经济性好,底物适用范围广,反应条件温和,操作简便等优点。截止目前,该反应的反应机理尚不明确,本论文采用密度泛函理论(DFT)计算对其机理进行了研究。计算结果表明反应经历了C-O键氧化加成、脱去CO、质子迁移和亲核进攻四个主要反应步骤。首先Pd催化剂从背面进攻C-O键,五元杂环开环,随后经历六元环过渡态脱去CO,生成含有Pd-O键的六元环。苯胺氮氢质子迁移至氧原子,同时Pd-O键断开六元环开环,最后氮原子亲核进攻烯丙位叔碳原子,得到单一构型(S)的产物,计算结果与实验结果相符。本文解释了三个关键问题:(1)外消旋底物得到单一构型产物是因为脱去CO得到的中间体极易相互转化;(2)产物的单一构型取决于质子迁移过程(选择性决定步);(3)未观测到直链产物生成是因为氮原子亲核进攻端基碳原子不利。本论文揭示了该反应确切的反应历程,有助于理解相关反应机理,为新型催化体系的构建和新反应的开发提供了理论基础。

关键词： 仲胺催化   不对称催化   螺吡咯烷   环加成反应   含氮杂环  

摘要： 有机小分子仲胺催化作为当下不对称催化的热门手段,在近十几年被广泛用于具有潜在生理活性的手性含氮杂环化合物及药物的不对称合成中。本论文主要致力于新型螺吡咯烷仲胺催化剂的设计合成与应用初探以及仲胺催化新型不对称环加成反应研究,为构建结构多样的手性含氮杂环化合物提供高效快捷的合成途径。包括以下四个方面:1)新型手性螺吡咯烷仲胺催化剂的设计合成及应用探索;2)仲胺催化不对称[3+3]环加成反应构建吡唑啉酮并哒嗪化合物;3)仲胺催化不对称反电子需求Diels-Alder反应构建手性多取代四氢咔唑化合物;4)仲胺催化不对称[4+2]环加成反应构建二氢咔唑化合物。在第一部分工作中,基于本课题组在铜催化亚甲胺叶立德与衣康醜亚胺的不对称[3+2]环加成反应的研究基础,通过简单地三步转化,设计并合成了一系列新型手性螺吡咯烷仲胺催化剂。通过模型反应对其进行初步地探索,虽未达到预期的催化效果,但为后续的改造衍生指引了方向。在第二部分工作中,首次实现了手性仲胺催化的靛红衍生的亚甲胺亚胺与肉桂醛衍生物的不对称[3+3]环加成反应,以较高的收率（53-91%）、优秀的对映选择性（86-99%ee）及中等的非对映选择性（1.1:1-3:1 dr）得到了一系列手性吡唑啉酮并哒嗪化合物。该方法为多取代手性吡唑啉酮并哒嗪化合物的对映选择性合成提供了新的思路。在第三部分工作中,设计并合成了一类新型缺电子吲哚双烯化合物,并将其运用于仲胺催化的不对称反电子需求的Diels-Alder反应。首次通过反电子需求的Diels-Alder反应构建了一系列手性多取代四氢咔唑化合物,并取得了优秀的收率（50-83%）及立体选择性（10:1-＞20:1dr,91-98%ee）。此外还设计合成了一类新型缺电子吡咯双烯化合物,并对其与烯醛的不对称反电子需求的Diels-Alder反应进行了初步探索,开发了合成手性异吲哚化合物的新方法。在第四部分工作中,实现了丙二腈修饰的吲哚甲醛与α,β-不饱和醛的不对称[4+2]环加成反应,方便快捷地构建了一类结构新颖的手性二氢咔唑及其类似物。通过使用手性仲胺催化体系,实现了该反应优秀的对映选择性控制（94-＞99%ee）。该反应为后续手性二氢咔唑化合物在药物化学中的应用及衍生提供了切实可行的途径。

关键词： 反式β-内酰胺   席夫碱   不对称Kinugasa反应   乳腺癌   增殖   侵袭  

摘要： β-内酰胺是许多天然和合成β-内酰胺类抗生素的核心结构,比如青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类,以及在有机合成中作为一类非常有用的合成中间体。不对称Kinugasa反应用于合成不同结构光学纯的β-内酰胺具有许多吸引人的优点,比如原材料方便易得、很高的官能团耐受性和符合原子经济性。因此,不对称Kinugasa反应吸引了许多的科学家进行研究并早已取得了不错的成果。然而,这些研究很多偏向于生成顺式β-内酰胺,最近,对于反式β-内酰胺的需求逐渐增加,因为它们具有被用来作为丝氨酸蛋白酶抑制剂和β-内酰胺酶抑制剂的潜能。因此,利用不对称Kinugasa反应来合成高反应活性、优秀的非对映选择性和对映选择性的反式β-内酰胺产物具有很大的研究价值。为了解决这一问题,我们开发了一种新颖的手性席夫碱单金属络合物来催化不对称Kinugasa反应。经过一系列的反应条件优化,我们在最优的反应条件下合成了一系列反式β-内酰胺产物。结果证明该催化体系对芳香炔、芳香硝基化合物和芳香醛有很好的手性诱导性能,反式β-内酰胺产物最高可达96%的收率,大于99:1的非对映选择性和95%的对映选择性。大量研究报道,β-内酰胺衍生物具有除抗菌活性以外的多种生物活性。然而,对于抗肿瘤的作用特别是抗乳腺癌的研究较少。本文以具有高度侵袭转移能力的乳腺癌细胞作为研究对象。首先,采用结晶紫和Annexin V/PI方法检测反式β-内酰胺产物对乳腺癌细胞增殖和凋亡的影响。其次,采用划痕和Transwell实验检测反式β-内酰胺产物对乳腺癌细胞迁移侵袭的影响。

关键词： Leonuketal   单线态氧   Securidanes A&B   三芳基甲烷   傅-克烷基化反应   不对称合成  

摘要： 本论文以天然产物Leonuketal的全合成以及天然产物Securidanes A&B的不对称合成为目标,主要分为以下两部分:第一章概述了天然产物Leonuketal及相关天然产物的分离、结构和活性鉴定,以及益母草属二萜类天然产物的合成;在文献调研的基础上,我们设计了新的合成策略,用来构筑天然产物Leonuketal的桥式螺环缩酮并内酯核心骨架,并尝试将其应用于天然产物Leonuketal的全合成中。我们利用顺-4-羟基环己烷甲酸甲酯与3-溴呋喃为起始原料,分别得到碘代试剂1-95与醛化合物1-102,经过加成和氧化反应得到化合物1-104,然后使其与单线态氧反应得到化合物1-105,之后再进行乙酰化和酯化反应,成功地合成了核心骨架前体化合物1-107。本研究为此类化合物提供了一条可以参考的路线。我们还设计研究了[2+2]环加成反应的合成策略,并得到了其前体化合物1-120。目前后续合成工作还在进行中。第二章概述了天然产物Securidanes A和B的分离、活性和结构的确定,及三芳基甲烷骨架的不对称合成研究进展;在调研文献的基础上,我们在尝试了铑催化和镍催化的不对称反应失败后,设计了一条新的三芳基甲烷骨架的合成方法,以化合物2-64与化合物2-65为底物,在手性磷酸催化剂的催化下,通过傅-克烷基化反应合成了天然产物类似物2-66和2-67。与此类路线常用Br?nsted酸催化的傅-克反应来合成吲哚类三芳基甲烷不同之处在于,我们合成的天然产物类似物中的芳基全部为苯环。

关键词： Pictet-Spengler反应   金鸡钠碱   DFT   螺环   生物碱   MTT  

摘要： 生物碱作为一类重要的天然产物,数量众多,结构类型复杂,具有N、O等杂环结构,大多数生物碱具有显著的生理活性,符合现代药物化学“优势结构”的设计要求,逐渐成为近几年的研究热点。四氢-β-咔啉类化合物是生物碱中的重要组成部分,该类化合物具有多种显著的药理活性,本论文正是基于咔啉类生物碱的生理活性和“优势结构”开展了四氢-β-咔啉类生物碱的不对称合成及其抗肿瘤活性的研究,共分为四个章节:(1)论文第一章综述了不对称的Pictet-Spengler反应在近三十年的研究进展,对不同的不对称催化体系进行了详细的归类、总结,提出了未来可能的研究方向。第二章首先研究了金鸡钠碱催化剂在不对称Pictet-Spengler反应中的应用,制备具有不同结构的四氢-β-咔啉类衍生物;其次探究了金鸡钠碱催化反应的可能的机理,并进行DFT理论计算;第三对实验结果和现象进行了讨论和总结。合成的化合物均通过核磁共振氢谱和碳谱、质谱等进行结构表征。(2)螺环结构的生物碱因其刚性结构,在药物化学中表现出特殊的生理活性,成为药物化学研究的新方向。论文第三章综述了具有代表性的不同结构螺环类化合物的合成方法,同时,以金鸡钠碱催化的不对称Pictet-Spengler反应为基础,一步合成具有螺环结构的四氢-β-螺羟吲哚类化合物,对实验结果进行了讨论和总结。合成的化合物均通过核磁共振氢谱和碳谱、质谱等进行结构表征。(3)论文第四章采用MTT法对获得的化合物进行了活性测试,通过对人肺癌细胞株A549,人肝癌细胞株Hep G2,人结肠癌细胞株HCT116以及正常仓鼠肺细胞CHL进行活性测试后筛选出具有研究价值的先导化合物,根据结构特点和已有的文献报道,推测了可能的作用靶点,并进行了初步的分子对接研究,拟进行详细的作用机制和化合物结构优化等其他方面的研究。

关键词： 有机催化   β-羰基酮   [3+2]环加成反应   不对称合成   色满衍生物  

摘要： 有机催化是近几年来合成化学领域研究中较为活跃的领域之一,与传统的金属催化、酶催化等相比,其不仅合成原料简单易得,易从产物中分离,而且反应体系无金属残留、对机体无毒无害,非常符合当前大力倡导的环境友好的绿色化学要求。因此本文主要涉及三类杂环化合物的有机合成:第一部分:设计了?-酮酰胺与叠氮化合物的[3+2]环加成反应,以此合成1,4,5-三取代的1,2,3-三氮唑衍生物。本章节利用一些既简单又便宜的有机催化剂,使其与β-酮酰胺作用形成烯醇式中间体从而催化该反应进行,通过对反应条件的优化以及底物的适应性研究,最终高效、高区域选择性的获得各种各样的1,4,5-三取代的1,2,3-三氮唑衍生物。第二部分:设计了?-羰基酮与腈氧化物的[3+2]环加成反应,合成3,4,5-三取代异噁唑衍生物。本章节首次实现了有机催化一步合成3,4,5-三取代异噁唑衍生物,在该方法中,不仅催化剂与底物简单易得,而且合成的产物产率与区域选择性均较好。第三部分:设计了?-羰基酮与邻羟基对亚甲基醌的串联反应不对称合成各种色满类衍生物。本章节中,邻羟基对亚甲基醌在与方酰胺催化剂形成的氢键作用下,原位生成邻醌亚甲基化合物中间体,在该中间体的作用下,最终高产率、高对映选择性的合成各种取代的色满衍生物。

关键词： 蛋白激酶C   Benzolactams-V8   不对称合成   工艺优化  

摘要： 蛋白激酶C是GPCR系统中的效应物质,是多功能的络氨酸、丝氨酸激酶,广泛分布于人体各器官中,在机体内的信号传导过程中发挥着举足轻重的作用。迄今为止,已经发现的PKC按照激活方式的不同被分为三大类,包括11种亚型,其结构均由一条单肽链构成,基本结构单元分为高度同源的四个保守区和低度同源的五个可变区。经大量的研究表明,蛋白激酶C与肿瘤的生长、糖尿病肾病、胃肠道疾病、阿尔兹海默病、心脏疾病等密切相关,通过对PKC活性的调节实现相关疾病的治疗。它是目前最热门的研究课题之一。化合物Benzolactams-V8对PKC具有较强的调节作用,且对PKC亚型的选择性较好。本论文在详细查阅文献获得多条Benzolactams-V8合成路线的基础上,设计了一条更经济实用的Benzolactams-V8的不对称合成路线,并对工艺优化,实现了以邻硝基甲苯为起始原料,经过十二步反应,以37%的总收率合成了目标分子Benzolactams-V8。本文的合成方法原料易得、价格低廉,避免了柱层析分离,不对称合成的关键步骤立体选择性较好,提高了原子经济性,从而使之具有可大量合成的潜力。

关键词： 布瓦西坦   不对称合成   工业化   合成路线图解  

摘要： 布瓦西坦作为第3代抗癫痫药,拥有广阔的市场前景。本文对布瓦西坦的不对称合成路线进行调研、分析,最终确定路线4为优势路线,原料易得、收率高,适合工业化生产。